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雜質(zhì)是藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，因?yàn)榭赡苡绊懏a(chǎn)品的安全性和有效性。以下就有關(guān)物質(zhì)的控制做一下簡(jiǎn)單的介紹：

1、控制的雜質(zhì)既是降解產(chǎn)物同時(shí)也是主要的代謝物

如ICHQ3B（R2）指南所述，雜質(zhì)的控制可通過(guò)與體內(nèi)代謝的相關(guān)性來(lái)解決，尤其是對(duì)代謝物進(jìn)行安全性評(píng)估時(shí)。此處以氯吡格雷特定雜質(zhì)的控制為例。氯吡格雷是一種抗血小板藥物，在體內(nèi)有廣泛的代謝1-3。氯吡格雷的主要代謝產(chǎn)物是氯吡格雷羧酸，它是一種非活性代謝產(chǎn)物，形成率超過(guò)90%。氯吡格雷羧酸在體外條件下也很容易形成，羧酸代謝物已在API和DP藥典專(zhuān)著中進(jìn)行了表征，稱(chēng)為氯吡格雷雜質(zhì)A。

通過(guò)產(chǎn)品的最大日劑量，計(jì)算的QTh為0.27%。USP關(guān)于氯吡格雷片的專(zhuān)論建議雜質(zhì)A的可接受水平高達(dá)1.2%，高于QTh。為了證明可接受水平大于ICH閾值或藥典限值，需要進(jìn)一步證明該雜質(zhì)的安全特性。

氯吡格雷在體內(nèi)有兩條相互競(jìng)爭(zhēng)的代謝途徑，其中一條主要途徑是通過(guò)肝臟羧酸酯酶水解形成非活性氯吡格雷羧酸。Hagihara3等人研究了氯吡格雷在人肝微粒體中的代謝，得出羧酸代謝產(chǎn)物形成率為92.2%的結(jié)論。Raijada4等人研究了氯吡格雷在不同條件下的固態(tài)穩(wěn)定性，顯示氯吡格雷羧酸是是其在酸性、中性和堿性條件下的主要降解產(chǎn)物。

為了進(jìn)一步支持氯吡格雷羧酸的毒理學(xué)評(píng)估，Tang5等人使用人類(lèi)胚胎腎細(xì)胞（293T）進(jìn)行了細(xì)胞毒性試驗(yàn)。他們的研究結(jié)果表明，氯吡格雷的毒性比其代謝產(chǎn)物更大，羧酸產(chǎn)品沒(méi)有觀察到細(xì)胞毒性作用，更重要的是，氯吡格雷水解生成氯吡格雷羧酸代表減小毒性。當(dāng)推斷安全性時(shí)，通過(guò)簡(jiǎn)單的體內(nèi)代謝相關(guān)性擴(kuò)展了雜質(zhì)控制的概念。在降解物為代謝物的情況下，對(duì)高于質(zhì)控閾值的降解產(chǎn)物水平實(shí)施接收標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，該方法可能包含進(jìn)一步的毒理學(xué)、安全性支持。對(duì)于仿制藥來(lái)說(shuō)，遇到這種情況需要查閱原研品藥理學(xué)、毒理學(xué)及臨床相關(guān)的資料。

2、控制的雜質(zhì)為一般雜質(zhì)

質(zhì)控限度的概念特別適用于仿制藥中的一般雜質(zhì)（如起始物料、工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)但不是代謝物）。仿制藥的安全性和有效性的基礎(chǔ)是與已批準(zhǔn)的產(chǎn)品在質(zhì)量和療效上的等效性。通過(guò)與原研產(chǎn)品的穩(wěn)定性比較研究，評(píng)估兩種產(chǎn)品在相同條件下的CQA（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）。在EMA藥品質(zhì)量評(píng)估指南中概述了有關(guān)雜質(zhì)的具體注意事項(xiàng)6。該指南建議“一般申請(qǐng)人應(yīng)自行證明產(chǎn)品中的雜質(zhì)在預(yù)期用途下是安全的，通過(guò)與參比產(chǎn)品預(yù)期相似性或通過(guò)其他方式進(jìn)行控制。”

這種情況下的挑戰(zhàn)性主要包括藥物本身的潛在降解以及制劑處分和劑型的具體情況。EMA指南認(rèn)為，與現(xiàn)有產(chǎn)品具有類(lèi)似且較低的雜質(zhì)分布是可以接受的；“如果現(xiàn)有藥品具有類(lèi)似的雜質(zhì)分布，但其水平高于參比產(chǎn)品，則無(wú)需采取任何行動(dòng)，因?yàn)殡s質(zhì)分布被認(rèn)為是足夠的。”

應(yīng)注意不同的監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能對(duì)自制品的雜質(zhì)譜與參比（盡管存在于市場(chǎng)上）的雜質(zhì)譜相一致的理由有不同的看法，特別是對(duì)于被認(rèn)為過(guò)時(shí)或有舊注冊(cè)的產(chǎn)品。因此，相應(yīng)的EMA指南建議：“在申請(qǐng)的開(kāi)發(fā)部分，應(yīng)討論自制品是否可能與參比具有不同的雜質(zhì)譜。在這種情況下，應(yīng)努力將雜質(zhì)水平保持在盡可能低的水平。”

3、通過(guò)電子軟件毒理學(xué)評(píng)估進(jìn)行控制

如ICH M7（R1）指南所述，應(yīng)分析DS或DP中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物（實(shí)際和潛在）的致突變性。如果來(lái)自已公布數(shù)據(jù)庫(kù)或致癌性和細(xì)菌致突變性文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)不足，建議進(jìn)行電子毒理學(xué)評(píng)估，將雜質(zhì)分為3、4或5類(lèi)（ICHM7（R1））。

電子軟件毒理學(xué)評(píng)估方法為雜質(zhì)的控制提供了可靠的科學(xué)和監(jiān)管依據(jù)，通常被監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受。有幾種商業(yè)軟件工具可用于評(píng)估，如Derek Nexus（基于專(zhuān)家規(guī)則）和SarahNexus（基于統(tǒng)計(jì)），MultiCase的CaseUltra（內(nèi)置專(zhuān)家規(guī)則和統(tǒng)計(jì)方法）以及Leadscope（既有專(zhuān)家警報(bào)套件又有不同的QSAR模型）。根據(jù)具體情況和要求，可以考慮上述方法的組合。在所有情況下，任何分析的結(jié)果都應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的毒理學(xué)家審查，以支持最終結(jié)論。

如果觀察到降解產(chǎn)物的水平高于藥典專(zhuān)論中的接收標(biāo)準(zhǔn)，則需要進(jìn)一步鑒定雜質(zhì)并進(jìn)行基因毒性評(píng)估，這一點(diǎn)由EMA證明。以孢克肟的雜質(zhì)A為例，通過(guò)Toxtree和TEST軟件進(jìn)行評(píng)估。頭孢菌素類(lèi)抗生素的化學(xué)降解已經(jīng)在溶液和固體中的熱和光照條件下得到了很好的研究7-9。雜質(zhì)A除了作為已知的降解產(chǎn)物，同時(shí)也是頭孢克肟在體內(nèi)形成的代謝物之一，監(jiān)管部門(mén)允許頭孢克肟雜質(zhì)A在保質(zhì)期內(nèi)有更高的接受限值，這得到毒理學(xué)評(píng)估的支持。根據(jù)ICH M7（R1）指南的要求，如上所述，分析由兩種互補(bǔ)的電子QSAR方法支持：一種是基于專(zhuān)家規(guī)則的方法，另一種是基于統(tǒng)計(jì)的方法。

在對(duì)頭孢克肟雜質(zhì)A進(jìn)行專(zhuān)家規(guī)則評(píng)估的情況下，通過(guò)Toxtree，利用噻唑環(huán)初級(jí)芳香胺引起的細(xì)菌致突變性決策樹(shù)，檢測(cè)警示結(jié)構(gòu)。在許多第三代頭孢菌素（如頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢地尼）中，這種特殊的毒物載體在結(jié)構(gòu)上與母體化合物有關(guān)。母體化合物頭孢克肟也出現(xiàn)了同樣的警示結(jié)構(gòu)，此前已證明其非致突變性。與基于專(zhuān)家的系統(tǒng)相比，使用基于統(tǒng)計(jì)的方法（TEST軟件）進(jìn)行分析確認(rèn)雜質(zhì)A為非致突變性。因此，根據(jù)ICHM7（R1），該雜質(zhì)屬于第4類(lèi)，可被視為非致突變雜質(zhì)，且應(yīng)根據(jù)ICH Q3A（R2）和ICHQ3B（R2）被鑒定為普通雜質(zhì)。

以上內(nèi)容對(duì)有關(guān)物質(zhì)的控制進(jìn)行了簡(jiǎn)單的介紹，在藥品研發(fā)過(guò)程中，需要查閱與產(chǎn)品相關(guān)的資料（主要是藥典及專(zhuān)利）并根據(jù)產(chǎn)品的給藥途徑、適應(yīng)癥及用量對(duì)有關(guān)物質(zhì)的控制制訂合適策略。

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