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醫(yī)療器械和材料的某些成分和降解產(chǎn)物可能會使人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫毒性，其對人體免疫系統(tǒng)的影響已引起越來越多的關(guān)注。但由于目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)化試驗，GB/T 16886中第20部分給出的是如何進行免疫毒性評價方面的框架，包括醫(yī)療器械潛在免疫毒理性方面的免疫毒理學(xué)綜述和用于檢驗不同類型醫(yī)療器械免疫毒性的方法指南。

 

醫(yī)療器械誘導(dǎo)的免疫變異臨床指征研究的關(guān)鍵領(lǐng)域

 

免疫抑制

 

免疫刺激

 

超敏反應(yīng)

 

慢性炎癥

 

自身免疫

 

風(fēng)險評定與風(fēng)險管理

 

風(fēng)險評定包括危害識別、劑量反應(yīng)評定和接觸評定，同時進行風(fēng)險的表征。應(yīng)在風(fēng)險表征的基礎(chǔ)上按照ISO14971進行實施風(fēng)險管理。

 

由于很難預(yù)測新化學(xué)物和新材料的免疫毒性，所以風(fēng)險的評定和管理的重心應(yīng)放在醫(yī)療器械含有的已知免疫毒性化學(xué)物，主要通過廣泛的文獻檢索進行識別，然后考慮綜合風(fēng)險管理/風(fēng)險降低程序，同時采取能夠進一步降低剩余風(fēng)險的各種措施，比如在標(biāo)簽上注明禁忌癥、產(chǎn)品召回、設(shè)計改變和使用或應(yīng)用限制。

 

危害的識別

 

免疫危害信息可通過許多途徑獲得，包括但不僅限于此：

 

——材料表征；

 

——殘留物表征；

 

——可瀝濾材料的表征；

 

——添加到醫(yī)療器械中的藥品和其他物質(zhì)的表征；

 

——接觸時間和接觸途徑的表征；

 

——與化學(xué)物、藥品或材料既往接觸的觀察；

 

——毒性試驗。

 

迄今為止大部分已識別的免疫學(xué)反應(yīng)與材料添加劑有關(guān)，因此這些化學(xué)物的接觸評定對于識別免疫危害是重要的。

 

不同類型醫(yī)療器械的各種材料可能發(fā)生的免疫應(yīng)答見下表：

 

 

免疫毒性可根據(jù)已知的免疫學(xué)結(jié)果進行預(yù)測，。

 

最可能具有免疫原性的物質(zhì)是蛋白質(zhì)、多糖、核酸和脂類、動物組織等生物源材料已知可激發(fā)免疫應(yīng)答。小分子量物質(zhì)一般無免疫原性，但其可與宿主蛋白質(zhì)結(jié)合而具有免疫原性。

 

免疫毒性評定方法

 

總則

 

◆可采用體內(nèi)和體外法進行免疫毒性試驗。與體內(nèi)免疫毒性試驗相比，體外法由于無法模擬整個免疫系統(tǒng)的復(fù)雜情況，試驗有一定的局限性，但可用作機制方面的研究。

 

◆在考慮進行動物試驗時，宜按照ISO10993-2的規(guī)定對已有的替代方法、減少動物數(shù)量的方法和改良的替代方法進行試驗，同時還需慎重考慮免疫毒性試驗的生物學(xué)意義和預(yù)測價值。

 

◆免疫毒性檢驗可分為非功能性和功能性檢驗兩種類型。非功能性檢驗在測定中具有描述特性：形態(tài)學(xué)方面和/或定量的術(shù)語、淋巴組織變化、淋巴細胞數(shù)目和免疫球蛋白水平或其他免疫功能標(biāo)志物。功能性檢驗則測定細胞和/或器官活性，如淋巴細胞增殖、細胞毒活性、特異性抗體形成。

 

◆免疫毒理學(xué)危害的評價的設(shè)計流程圖：

 

 

炎癥

 

◆評價植入異物后引起炎癥反應(yīng)程度的最直接最適當(dāng)?shù)姆椒?，就是對異物注射或植入部位進行組織病理學(xué)觀察。與免疫毒性相關(guān)的炎癥是以淋巴細胞為主的損害?？蓞⒖糏SO 10993-6。

 

免疫抑制

 

◆一般采用階層式評估，分為二層，見評價流程圖：

 

◆第一層中抑制指征主要為非功能性檢驗，免疫器官重量、細胞數(shù)目和/或細胞群以及免疫球蛋白的變化。

 

◆第二層中可采用更特異性的免疫功能檢驗，比如測定作用物在主動免疫期間對自然殺傷（NK）細胞活性和/或免疫功能方面的影響，例如：致敏后抗原特異性抗體產(chǎn)生的檢驗。

 

◆單一的毒性或免疫抑制試驗不能用于評價所有的免疫相關(guān)項目，因此需要鑒別最重要的指示性項目，以選擇有效的方法去評價特定因素的免疫抑制作用。

 

免疫刺激

 

◆用于免疫抑制的檢驗方法通常也適用于免疫刺激的檢測。

 

超敏反應(yīng)

 

◆醫(yī)療器械最常見的超敏反應(yīng)是遲發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅳ型）和速發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅰ型），對于Ⅰ型超敏反應(yīng)尚沒有好的預(yù)測性試驗。

 

◆遲發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅳ型）包括抗原特異性細胞炎癥應(yīng)答，參考ISO 10993-10。

 

自身免疫

 

◆目前還沒有建立能夠?qū)游飻?shù)據(jù)外推至人的用于檢驗過敏癥和自身免疫的有效動物模型。

 

臨床前試驗提供數(shù)據(jù)的外推

 

因免疫系統(tǒng)的免疫沉積和/或儲備的特性，體外試驗和動物試驗對于人類的意義非常復(fù)雜。

 

免疫毒理學(xué)作用不一定就會影響健康，且由于位置不同就需要采用特定的試驗，免疫病理也不同，這些現(xiàn)象通過傳統(tǒng)的一般毒性試驗并不能夠區(qū)分出來。