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嘉峪檢測網 2021-12-04 10:37
IS0 10993《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準，旨在為醫(yī)療器械開發(fā)過程中的風險管理和整體性生物學評價提供準則和指南，從而保護使用者免受潛在的生物風險和危害。IS0 10993-1作為第一部分重要的綱領性文件，為生物安全評估提供了一般原則，也為結構化評估方案提供了一個框架。
本文試圖通過IS0 10993-1最新版本解讀，為大家更好理解和正確使用這個標準提供幫助。
一、本版的主要內容變化闡述：
修訂附錄A“生物風險評估中要解決的終點”，新增了“物理化學信息、材料熱原、慢性毒性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性和降解”的選項欄，矩陣中“物理化學信息”用“X”標識，為必做項目；其他項目用“E”標識，作為需要考慮的評價終點；
附錄B“風險管理過程指南”用 “基于風險管理過程的生物學評價指南”取代（原ISO TR 15499）；
增加ISO 10993系列標準中通用的名詞術語；
增加“非接觸醫(yī)療器械”和“短暫接觸醫(yī)療器械”評價信息；
增加納米材料和可吸收材料評價信息；
增加參考文獻ISO 18562（全系列標準）“醫(yī)療應用中呼吸氣路生物相容性評價”；
二、術語和定義變化
該部分變化很大，將原有的5個術語和定義進行了更新，并新增21個，新增術語和定義主要內容為：
?依據ISO 14971和ISO TR 15499的要求增加生物風險和生物評價術語；
?定義了器械接觸類型，其中“外部接入醫(yī)療器械”中明確：直接或間接接觸體內組織/體液，部分或整體位于體外的醫(yī)療器械或組件，均為外部接入器械，例如導尿管等。
?首次引入“非接觸”和“短暫接觸”的術語定義，并在5.3.2章節(jié)對短暫接觸醫(yī)療器械作了具體的描述，列舉了柳葉刀，皮下注射針，毛細管等接觸時間小于一分鐘的器械；
三、生物學評價基本原則變化
更新了4.1 中的生物學評價系統(tǒng)方法流程圖，將“獲得材料識別信息，要考慮化學表征”改為“獲得物理/化學信息，考慮材料表征”；刪除“化學成分是否相同”，增加物理表征“幾何和物理性質是否相同”（見圖1）。此修訂意味著，產品的物理/化學特性已成為生物學評價的基本內容。同時，新版標準強調：如果材料表征證明目標產品與已評價過確認安全的醫(yī)療器械和材料等同（具體參照ISO 10993-18和ISO 10993-19），且有足夠的信息對材料/醫(yī)療器械進行風險評估時，通常沒有必要進行測試。
Figure 1-Summary of the systematic approach to a biological evaluation of medical device as part of a risk management process
4.3章節(jié)新增加了對于包裝材料的考慮因素。直接或間接接觸醫(yī)療設備的包裝材料可以將化學物質轉移到醫(yī)療器械上，然后間接地影響病人或醫(yī)生，例如包裝上的標簽和油墨等。根據新版標準要求，需要考慮包裝材料在貨架期內，是否會影響醫(yī)療器械的安全性。對于納米材料醫(yī)療器械，例如含有納米涂層的介入類器械，由于具有潛在的獨特特性，因此需要按照ISO/TR 10993-22：2017《納米材料指南》進行研究和生物學評價。新標準明確強調：醫(yī)療器械風險評估應同時考慮局部和系統(tǒng)的影響。
4.7章節(jié)為新增條款----生產商對醫(yī)療器械的生物安全評價應覆蓋醫(yī)療器械全生命周期。此規(guī)定引入了全生命周期的生物學評價，即除了研發(fā)階段和臨床前的生物學評價，臨床試驗直至產品退市階段產生的所有數據，都將成為生物學評價報告更新的必要輸入。
4.8章節(jié)為新增條款----對于可重復使用醫(yī)療器械，應對制造商確認過的最大使用次數進行生物安全評價，這也是風險分析和管理的正確應用。
4.11章節(jié)為新增條款，對該標準中的基本原則進行了標準符合性說明：
?已經按照老版本生物評價結束的醫(yī)療器械，該標準不強制重新測試；
?按照新版標準，任何生物相容性檢驗項目的豁免都需要提供合理解釋，證明符合新標準要求；
?以往的臨床安全資料，可作為在售醫(yī)療器械額外試驗豁免的依據；
?任何醫(yī)療器械涉及4.9條款中描述的變更發(fā)生，必須按照新版標準進行生物風險再評價。
四、醫(yī)療器械分類變化
在5.1章節(jié)添加了2項舉例說明：對于一個包括植入物和僅在手術過程中使用的輸送系統(tǒng)兩部分的醫(yī)療器械，考慮人體接觸時間不同，植入物應該與輸送系統(tǒng)分開評估。另外明確了間接接觸的氣路類醫(yī)療器械，其生物學評價的類型參照ISO 18562系列標準進行。
在5.2.1章節(jié)新增了非接觸類醫(yī)療器械，明確非接觸類醫(yī)療器械不需要進行生物相容性檢驗，比如醫(yī)學診斷軟件、體外診斷設備以及采血管等。
在5.2.2章節(jié)新增了備注解釋，明確采用常規(guī)消費品原材料并與完整皮膚接觸器械，無需更多的生物學評價。例如人機接觸的電子設備（鍵盤、按鈕、觸摸屏、SD 卡、U 盤等）和與任何完整的皮膚接觸的電子監(jiān)視器或程序板（如手機、平板電腦等電子設備）或者與保護手套接觸的器械（如導管的手柄）等。
在5.2.3章節(jié)新增一類雖不與組織/骨接觸，但用于向組織或骨輸送液體的導管類器械，也劃分為外部接入器械，如灌注導管等。
在5.2.4章節(jié)將“主要與血液接觸的器械”范圍更新為“主要與心血管系統(tǒng)中循環(huán)血液接觸的器械”，使之更加科學準確。同時增加備注：雖然很多組織含有循環(huán)血液，但這個分類并不包含植入此類組織的器械，例如疝氣修補植入物。
在5.3章節(jié)將“永久接觸（permanent）”替換成“長期接觸（long-term）”，使表述更加嚴謹。因為有些長期植入類器械，由于某些原因只能維持幾年就需要重新更換，并不能算作永久植入，例如心臟起搏器或冠脈支架等。其次新增了短暫接觸醫(yī)療器械的分類，即規(guī)定接觸時間小于 1 分鐘的器械。短暫接觸醫(yī)療器械通常不需要進行生物相容性檢驗，也未列入附錄 A，但此類器械若涉及累積使用，則需要另外評價。
五、生物學評價過程變化
新版6.1“材料表征”替換為“用于生物風險分析的物理化學信息”，“化學表征”修訂成“物理/化學表征”，并且強調在生物學評價和材料表征之前，必須收集器械/組件的物理和化學信息。此類信息的獲取是生物學評價的第一步，并為材料表征和數據組提供產品信息依據。除了前版要求“所有材料、化學物質和工藝的結合在預期應用中使用安全”外，增加了“物理性質沒有改變”才有可能豁免，并且需要文檔記錄豁免理由，以便追溯。對于磨損可能產生微粒的器械/組件，必須按照ISO/TR 10993-22:2017《納米材料指南》進行納米微粒的研究。
新版6.2最重要的是附錄A的修訂，現解讀如下：
?使用“生物風險評估中需要考慮的終點”題目取代舊版的“生物評價試驗”，更強調優(yōu)先根據現有的信息資料進行評估，而不是盲目進行試驗。新版評估表中新增6個評估考察終點：物理/化學信息、材料性熱原、慢性毒性、致癌性、生殖/發(fā)育毒性和可降解試驗。
?新版評估表使用符號“ E”（Endpoint的首字母） 取代舊版的 “ X ”,以標識生物風險評估的試驗終點；
?新版評估表使用“X”表示生物學風險評估需要的前置信息，如物理/化學信息；
?新版評估表新增10條備注，包含參考標準、符號說明、評估項目使用注意事項，使整個表格的使用更加科學、準確、有針對性。
?新版評估表第六列遺漏了“致敏試驗”的題頭，估計以后的勘誤會做修正。
新版6.3條款或術語名稱更合理規(guī)范。有關生物單項測試的修訂解讀如下：
?將舊版“急性全身毒性”中的“熱原試驗”單列為6.3.2.5“材料介導熱原”條款, 作為生物學評價的一部分。含有生物材料的器械容易發(fā)生“材料介導熱原”，故要進行重點評估，例如來源于動物心包的心臟瓣膜；
?6.3.2.9中“植入（Implantation）”改為“植入影響（Implantation effects）”，并且提出，如果可能和適用，可同時評價對血液相容性的影響。
?對6.3.2.10“基因毒性”進行了修訂，評價試驗除ISO 10993-3標準外，還可以同時參考ISO/TR 10993-33:2015基因毒性評估測試指南（ISO 10993-3補充版）。對于體外陽性試驗結果，舊版建議進行體內試驗，否則假定材料具有致突變性；新版則建議優(yōu)先進行可提取物和浸出物研究，對未知雜質進行化學鑒定，探明基因毒性的物質基礎。同時，通過材料的化學表征，減少了動物的使用。
?新版6.3.2.12“生殖和發(fā)育毒性”為附錄 A 新增評估項目。對于一般醫(yī)療器械不用考察評估，但對于新材料、具有已知生殖或發(fā)育毒性的材料、具有相關目標人群（例如孕婦）的醫(yī)療器械需要考慮。
?“降解試驗（Degradation）”代替“生物降解”，而且新增了適用范圍，即任何醫(yī)療器械、部件或殘留在組織內的材料，只要可能在人體中降解，都需要提供降解試驗信息。另外刪除了舊版中“植入體內超過30天的器械”就需要評價降解的情況，原因是有些植入器械雖然超過30天，但材料明確為非降解材料就不必做類似評價試驗。
來源：ISO 10993-1 2018
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