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IS0 10993《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)，旨在為醫(yī)療器械開發(fā)過程中的風(fēng)險(xiǎn)管理和整體性生物學(xué)評(píng)價(jià)提供準(zhǔn)則和指南，從而保護(hù)使用者免受潛在的生物風(fēng)險(xiǎn)和危害。IS0 10993-1作為第一部分重要的綱領(lǐng)性文件，為生物安全評(píng)估提供了一般原則，也為結(jié)構(gòu)化評(píng)估方案提供了一個(gè)框架。

 

本文試圖通過IS0 10993-1最新版本解讀，為大家更好理解和正確使用這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)提供幫助。

 

一、本版的主要內(nèi)容變化闡述：

 

修訂附錄A“生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中要解決的終點(diǎn)”，新增了“物理化學(xué)信息、材料熱原、慢性毒性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性和降解”的選項(xiàng)欄，矩陣中“物理化學(xué)信息”用“X”標(biāo)識(shí)，為必做項(xiàng)目；其他項(xiàng)目用“E”標(biāo)識(shí)，作為需要考慮的評(píng)價(jià)終點(diǎn)；

 

附錄B“風(fēng)險(xiǎn)管理過程指南”用 “基于風(fēng)險(xiǎn)管理過程的生物學(xué)評(píng)價(jià)指南”取代（原ISO TR 15499）；

 

增加ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)中通用的名詞術(shù)語；

 

增加“非接觸醫(yī)療器械”和“短暫接觸醫(yī)療器械”評(píng)價(jià)信息；

 

增加納米材料和可吸收材料評(píng)價(jià)信息；

 

增加參考文獻(xiàn)ISO 18562（全系列標(biāo)準(zhǔn)）“醫(yī)療應(yīng)用中呼吸氣路生物相容性評(píng)價(jià)”；

 

二、術(shù)語和定義變化

 

該部分變化很大，將原有的5個(gè)術(shù)語和定義進(jìn)行了更新，并新增21個(gè)，新增術(shù)語和定義主要內(nèi)容為：

 

?依據(jù)ISO 14971和ISO TR 15499的要求增加生物風(fēng)險(xiǎn)和生物評(píng)價(jià)術(shù)語；

 

?定義了器械接觸類型，其中“外部接入醫(yī)療器械”中明確：直接或間接接觸體內(nèi)組織/體液，部分或整體位于體外的醫(yī)療器械或組件，均為外部接入器械，例如導(dǎo)尿管等。

 

?首次引入“非接觸”和“短暫接觸”的術(shù)語定義，并在5.3.2章節(jié)對(duì)短暫接觸醫(yī)療器械作了具體的描述，列舉了柳葉刀，皮下注射針，毛細(xì)管等接觸時(shí)間小于一分鐘的器械；

 

三、生物學(xué)評(píng)價(jià)基本原則變化

 

更新了4.1 中的生物學(xué)評(píng)價(jià)系統(tǒng)方法流程圖，將“獲得材料識(shí)別信息，要考慮化學(xué)表征”改為“獲得物理/化學(xué)信息，考慮材料表征”；刪除“化學(xué)成分是否相同”，增加物理表征“幾何和物理性質(zhì)是否相同”（見圖1）。此修訂意味著，產(chǎn)品的物理/化學(xué)特性已成為生物學(xué)評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容。同時(shí)，新版標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)：如果材料表征證明目標(biāo)產(chǎn)品與已評(píng)價(jià)過確認(rèn)安全的醫(yī)療器械和材料等同（具體參照ISO 10993-18和ISO 10993-19），且有足夠的信息對(duì)材料/醫(yī)療器械進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，通常沒有必要進(jìn)行測(cè)試。

 

Figure 1-Summary of the systematic approach to a biological evaluation of medical device as part of a  risk management process

（點(diǎn)擊這里看清晰圖片）

 

4.3章節(jié)新增加了對(duì)于包裝材料的考慮因素。直接或間接接觸醫(yī)療設(shè)備的包裝材料可以將化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)移到醫(yī)療器械上，然后間接地影響病人或醫(yī)生，例如包裝上的標(biāo)簽和油墨等。根據(jù)新版標(biāo)準(zhǔn)要求，需要考慮包裝材料在貨架期內(nèi)，是否會(huì)影響醫(yī)療器械的安全性。對(duì)于納米材料醫(yī)療器械，例如含有納米涂層的介入類器械，由于具有潛在的獨(dú)特特性，因此需要按照ISO/TR 10993-22：2017《納米材料指南》進(jìn)行研究和生物學(xué)評(píng)價(jià)。新標(biāo)準(zhǔn)明確強(qiáng)調(diào)：醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)同時(shí)考慮局部和系統(tǒng)的影響。

 

4.7章節(jié)為新增條款----生產(chǎn)商對(duì)醫(yī)療器械的生物安全評(píng)價(jià)應(yīng)覆蓋醫(yī)療器械全生命周期。此規(guī)定引入了全生命周期的生物學(xué)評(píng)價(jià)，即除了研發(fā)階段和臨床前的生物學(xué)評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)直至產(chǎn)品退市階段產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，都將成為生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告更新的必要輸入。 

 

4.8章節(jié)為新增條款----對(duì)于可重復(fù)使用醫(yī)療器械，應(yīng)對(duì)制造商確認(rèn)過的最大使用次數(shù)進(jìn)行生物安全評(píng)價(jià)，這也是風(fēng)險(xiǎn)分析和管理的正確應(yīng)用。

 

4.11章節(jié)為新增條款，對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)中的基本原則進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)符合性說明：

 

?已經(jīng)按照老版本生物評(píng)價(jià)結(jié)束的醫(yī)療器械，該標(biāo)準(zhǔn)不強(qiáng)制重新測(cè)試；

 

?按照新版標(biāo)準(zhǔn)，任何生物相容性檢驗(yàn)項(xiàng)目的豁免都需要提供合理解釋，證明符合新標(biāo)準(zhǔn)要求；

 

?以往的臨床安全資料，可作為在售醫(yī)療器械額外試驗(yàn)豁免的依據(jù)；

 

?任何醫(yī)療器械涉及4.9條款中描述的變更發(fā)生，必須按照新版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)價(jià)。

 

四、醫(yī)療器械分類變化

 

在5.1章節(jié)添加了2項(xiàng)舉例說明：對(duì)于一個(gè)包括植入物和僅在手術(shù)過程中使用的輸送系統(tǒng)兩部分的醫(yī)療器械，考慮人體接觸時(shí)間不同，植入物應(yīng)該與輸送系統(tǒng)分開評(píng)估。另外明確了間接接觸的氣路類醫(yī)療器械，其生物學(xué)評(píng)價(jià)的類型參照ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

 

在5.2.1章節(jié)新增了非接觸類醫(yī)療器械，明確非接觸類醫(yī)療器械不需要進(jìn)行生物相容性檢驗(yàn)，比如醫(yī)學(xué)診斷軟件、體外診斷設(shè)備以及采血管等。

 

在5.2.2章節(jié)新增了備注解釋，明確采用常規(guī)消費(fèi)品原材料并與完整皮膚接觸器械，無需更多的生物學(xué)評(píng)價(jià)。例如人機(jī)接觸的電子設(shè)備（鍵盤、按鈕、觸摸屏、SD 卡、U 盤等）和與任何完整的皮膚接觸的電子監(jiān)視器或程序板（如手機(jī)、平板電腦等電子設(shè)備）或者與保護(hù)手套接觸的器械（如導(dǎo)管的手柄）等。 

 

在5.2.3章節(jié)新增一類雖不與組織/骨接觸，但用于向組織或骨輸送液體的導(dǎo)管類器械，也劃分為外部接入器械，如灌注導(dǎo)管等。 

 

在5.2.4章節(jié)將“主要與血液接觸的器械”范圍更新為“主要與心血管系統(tǒng)中循環(huán)血液接觸的器械”，使之更加科學(xué)準(zhǔn)確。同時(shí)增加備注：雖然很多組織含有循環(huán)血液，但這個(gè)分類并不包含植入此類組織的器械，例如疝氣修補(bǔ)植入物。

 

在5.3章節(jié)將“永久接觸（permanent）”替換成“長(zhǎng)期接觸（long-term）”，使表述更加嚴(yán)謹(jǐn)。因?yàn)橛行╅L(zhǎng)期植入類器械，由于某些原因只能維持幾年就需要重新更換，并不能算作永久植入，例如心臟起搏器或冠脈支架等。其次新增了短暫接觸醫(yī)療器械的分類，即規(guī)定接觸時(shí)間小于 1 分鐘的器械。短暫接觸醫(yī)療器械通常不需要進(jìn)行生物相容性檢驗(yàn)，也未列入附錄 A，但此類器械若涉及累積使用，則需要另外評(píng)價(jià)。

 

五、生物學(xué)評(píng)價(jià)過程變化

 

新版6.1“材料表征”替換為“用于生物風(fēng)險(xiǎn)分析的物理化學(xué)信息”，“化學(xué)表征”修訂成“物理/化學(xué)表征”，并且強(qiáng)調(diào)在生物學(xué)評(píng)價(jià)和材料表征之前，必須收集器械/組件的物理和化學(xué)信息。此類信息的獲取是生物學(xué)評(píng)價(jià)的第一步，并為材料表征和數(shù)據(jù)組提供產(chǎn)品信息依據(jù)。除了前版要求“所有材料、化學(xué)物質(zhì)和工藝的結(jié)合在預(yù)期應(yīng)用中使用安全”外，增加了“物理性質(zhì)沒有改變”才有可能豁免，并且需要文檔記錄豁免理由，以便追溯。對(duì)于磨損可能產(chǎn)生微粒的器械/組件，必須按照ISO/TR 10993-22:2017《納米材料指南》進(jìn)行納米微粒的研究。

 

新版6.2最重要的是附錄A的修訂，現(xiàn)解讀如下：

 

?使用“生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中需要考慮的終點(diǎn)”題目取代舊版的“生物評(píng)價(jià)試驗(yàn)”，更強(qiáng)調(diào)優(yōu)先根據(jù)現(xiàn)有的信息資料進(jìn)行評(píng)估，而不是盲目進(jìn)行試驗(yàn)。新版評(píng)估表中新增6個(gè)評(píng)估考察終點(diǎn)：物理/化學(xué)信息、材料性熱原、慢性毒性、致癌性、生殖/發(fā)育毒性和可降解試驗(yàn)。

 

?新版評(píng)估表使用符號(hào)“ E”（Endpoint的首字母） 取代舊版的 “ X ”,以標(biāo)識(shí)生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的試驗(yàn)終點(diǎn)；

 

?新版評(píng)估表使用“X”表示生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要的前置信息，如物理/化學(xué)信息；

 

?新版評(píng)估表新增10條備注，包含參考標(biāo)準(zhǔn)、符號(hào)說明、評(píng)估項(xiàng)目使用注意事項(xiàng)，使整個(gè)表格的使用更加科學(xué)、準(zhǔn)確、有針對(duì)性。

 

?新版評(píng)估表第六列遺漏了“致敏試驗(yàn)”的題頭，估計(jì)以后的勘誤會(huì)做修正。

 

新版6.3條款或術(shù)語名稱更合理規(guī)范。有關(guān)生物單項(xiàng)測(cè)試的修訂解讀如下：

 

?將舊版“急性全身毒性”中的“熱原試驗(yàn)”單列為6.3.2.5“材料介導(dǎo)熱原”條款, 作為生物學(xué)評(píng)價(jià)的一部分。含有生物材料的器械容易發(fā)生“材料介導(dǎo)熱原”，故要進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)估，例如來源于動(dòng)物心包的心臟瓣膜；

 

?6.3.2.9中“植入（Implantation）”改為“植入影響（Implantation effects）”，并且提出，如果可能和適用，可同時(shí)評(píng)價(jià)對(duì)血液相容性的影響。

 

?對(duì)6.3.2.10“基因毒性”進(jìn)行了修訂，評(píng)價(jià)試驗(yàn)除ISO 10993-3標(biāo)準(zhǔn)外，還可以同時(shí)參考ISO/TR 10993-33:2015基因毒性評(píng)估測(cè)試指南（ISO 10993-3補(bǔ)充版）。對(duì)于體外陽性試驗(yàn)結(jié)果，舊版建議進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，否則假定材料具有致突變性；新版則建議優(yōu)先進(jìn)行可提取物和浸出物研究，對(duì)未知雜質(zhì)進(jìn)行化學(xué)鑒定，探明基因毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)。同時(shí)，通過材料的化學(xué)表征，減少了動(dòng)物的使用。

 

?新版6.3.2.12“生殖和發(fā)育毒性”為附錄 A 新增評(píng)估項(xiàng)目。對(duì)于一般醫(yī)療器械不用考察評(píng)估，但對(duì)于新材料、具有已知生殖或發(fā)育毒性的材料、具有相關(guān)目標(biāo)人群（例如孕婦）的醫(yī)療器械需要考慮。

 

?“降解試驗(yàn)（Degradation）”代替“生物降解”，而且新增了適用范圍，即任何醫(yī)療器械、部件或殘留在組織內(nèi)的材料，只要可能在人體中降解，都需要提供降解試驗(yàn)信息。另外刪除了舊版中“植入體內(nèi)超過30天的器械”就需要評(píng)價(jià)降解的情況，原因是有些植入器械雖然超過30天，但材料明確為非降解材料就不必做類似評(píng)價(jià)試驗(yàn)。