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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-12-03 15:53
摘要
穩(wěn)定性研究貫穿于藥品研發(fā)的整個階段，本文主要從新/仿制原料藥、新/仿制制劑穩(wěn)定性等角度對藥品穩(wěn)定性研究過程中一般性原則和需要注意事項進行概述，望能起到拋磚引玉的作用。
1、穩(wěn)定性試驗放置條件的由來
依據(jù)W.Grimm提出的概念（DrugsMade in Germany, 28:196-202, 1985 and 29:39-47. 1986），根據(jù)年度氣候條件，將全球分為4個氣候帶。
氣候帶Ⅰ：溫帶 21°C/45%RH
氣候帶Ⅱ：亞熱帶 25°C/60%RH
氣候帶Ⅲ：干熱 30°C/35%RH
氣候帶ⅣA：濕熱 30°C/65%RH
氣候帶ⅣB：非常濕熱 30°C/75%RH
因人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）三個地區(qū)僅包含了氣候帶Ⅰ和氣候帶Ⅱ，故在1993年10月協(xié)調(diào)的穩(wěn)定性研究指導原則中設定長期試驗的放置條件為25°C±2°C/60%RH±5%RH；后因ICH國家/地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品普遍在全球多種氣候的國家或地區(qū)上市，ICH于2003年2月修訂了穩(wěn)定性研究指導原則（Q1A/R2）中長期試驗的放置條件，由25°C±2°C/60%RH±5%RH調(diào)整為25°C±2°C/60%RH±5%RH或30°C±2°C /65%RH±5%RH。
2、穩(wěn)定性試驗的類型
（1）影響因素試驗
影響因素試驗主要包括考察原料藥或制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，需要充分了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性。以及可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。
（2）加速試驗
加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗結(jié)果確定是否需要進行中間條件下的穩(wěn)定性試驗及確定長期試驗的放置條件。
（3）長期試驗
考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及有效期/復檢期提供數(shù)據(jù)支持。此外，對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應根據(jù)其具體的臨床使用情況，進行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗。
總之，所有穩(wěn)定性試驗設計的原則應該依據(jù)試驗的目的進行。例如，影響因素試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光的敏感性，通常應采用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結(jié)果的影響。另外，還應采用有內(nèi)包裝（必要時，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進行試驗，考察包裝對光照的保護作用。
3、穩(wěn)定性試驗樣品的要求及考察項目設置的考慮
（1）樣品要求
穩(wěn)定性試驗的樣品應具有代表性，試驗樣品批次要求如表1所示。原料藥及制劑注冊穩(wěn)定性試驗通常應采用至少中試規(guī)模批次的樣品進行，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關鍵工藝步驟一致，試驗樣品的質(zhì)量應與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致；包裝容器應與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。
（2）考察項目的選擇一般性原則
考察項目應能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標，并應涵蓋物理、化學、生物學和微生物學的特性。另外，還應根據(jù)高濕或高溫/低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。
1）原料藥考察項目
考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應根據(jù)品種的具體情況，有針對性地設置考察項目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。
2）制劑考察項目
制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應根據(jù)劑型的特點設置能夠反映其質(zhì)量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。
3）制劑與包材相互作用考察
應考察制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗。通常是通過在加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意藥品應與包裝材料充分接觸）增加相應潛在目標浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物成分的吸附數(shù)據(jù)；所以，高風險制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗應考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設計。
最后，在手性藥物的穩(wěn)定性考察中，還有一個問題是：在原料藥的穩(wěn)定性中考察了立體構(gòu)型的穩(wěn)定性后，不再考察制劑中的立體構(gòu)型穩(wěn)定性。產(chǎn)生這一問題的根源是，既然已在原料藥中對此問題做了充分的研究，就無必要在制劑中重復進行考察，尤其當原料藥的結(jié)果顯示立體構(gòu)型比較穩(wěn)定時。其實這一問題和在制劑中考察有關物質(zhì)是一樣的道理。有關物質(zhì)檢查作為反映質(zhì)量變化的一個重要指標，在原料藥與制劑的穩(wěn)定性考察中，都是一個必須的質(zhì)控指標。同樣，立體構(gòu)型是手性藥物的一個重要結(jié)構(gòu)特征，立體異構(gòu)體雜質(zhì)也是有關物質(zhì)的一部分，在穩(wěn)定性考察中均須對立體異構(gòu)體雜質(zhì)進行必要的監(jiān)控，以全面反映手性藥物的穩(wěn)定性。另外，即使已證明原料藥的立體構(gòu)型在一般情況下是穩(wěn)定的，也不能保證在制劑中各種輔料的存在下，在特定的制劑工藝條件（酸、堿、溶液狀態(tài)、高溫等）下，立體構(gòu)型仍然穩(wěn)定。所以，仍有必要在制劑中監(jiān)測其立體構(gòu)型的穩(wěn)定性。
4、原料藥穩(wěn)定性研究
原料藥穩(wěn)定性試驗考察項目一般性原則如表2所示。
（1）影響因素試驗注意事項
恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5°C~60°C，75%±1%RH）或KNO3飽和溶液（25°C，92.5%RH）。
可采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。也可將樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。
固體原料藥樣品應取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時加透明蓋子保護（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應放在化學惰性的透明容器中。
（2）加速試驗注意事項
根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應在試驗設計中考慮增加檢測時間點，如1.5月，或1、2月。如在25°C±2°C/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應進行中間條件試驗。中間條件為30°C±2°C/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。
原料藥如超出了質(zhì)量標準的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”。如長期試驗的放置條件為30°C±2°C/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。擬冷藏保存（5°C±3°C）的原料藥，加速試驗條件為25°C±2°C/60%RH±5%RH。
如樣品在較高的試驗條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應的試驗條件；例如，溫度由50°C或60°C降低為40°C，濕度由92.5%RH降低為75%RH等。新原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應包括至少6個月的試驗數(shù)據(jù)。
另外，對擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗的前3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試一批樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗。
目前尚無針對冷凍保存（-20°C±5°C）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取一批樣品，在略高的溫度（如5°C±3°C或25°C±2°C)條件下進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中)對其質(zhì)量的影響。對擬在-20°C以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20°C±5°C）的原料藥，酌情進行加速試驗。
（3）長期試驗注意事項
擬冷藏保存原料藥的長期試驗條件為5°C±3°C。對擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期（復檢期）。擬冷凍保存原料藥的長期試驗條件為-20°C±5°C。對擬冷凍保存的原料藥，應根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其有效期（復檢期）。對擬在-20°C以下保存的原料藥，應在擬定的貯藏條件下進行試驗，并根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其有效期（復檢期）。
注冊申報時，新原料藥長期試驗應包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期（復檢期）。仿制原料藥長期試驗在《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2015年第80號）和《化學藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》（2016年第120號）文件中關于穩(wěn)定性試驗的申報資料要求，具體如下：化學仿制藥上市申請和一致性評價申請時，在注冊批生產(chǎn)規(guī)模符合要求的前提下，申報資料至少需要包括三批中試規(guī)模及以上批次樣品6個月長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。
5、制劑穩(wěn)定性研究
制劑的穩(wěn)定性研究應基于對原料藥特性的了解及由原料藥的穩(wěn)定性研究和臨床處方研究中獲得的試驗結(jié)果進行設計，并應說明在貯藏過程中可能產(chǎn)生的變化情況及穩(wěn)定性試驗考察項目的設置考慮。穩(wěn)定性研究應考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目；內(nèi)容應涵蓋物理、化學、生物學、微生物學特性，以及穩(wěn)定劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試（如，定量給藥系統(tǒng)）等。
（1）制劑穩(wěn)定性樣品批次要求
制劑穩(wěn)定性樣品考察批次要求，如表3所示。在條件許可的情況下，生產(chǎn)不同批次的制劑應采用不同批次的原料藥。
表3 制劑穩(wěn)定性樣品考察批次要求圖片
#：必須采用有代表性的關鍵生產(chǎn)步驟的較小規(guī)模批次樣品
（2）光穩(wěn)定性試驗
可采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認可的室外日光標準[ISO10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應濾光除去低于320nm的發(fā)射光。也可將樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應具有ISO10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應具有320~400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發(fā)射能量；在320~360nm及360~400nm二個譜帶范圍的紫外光均應占有顯著的比例。
至少應采用一個申報注冊批次的樣品進行試驗。如果試驗結(jié)果顯示樣品對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，采用一個批次的樣品進行試驗即可；如果一個批次樣品的研究結(jié)果尚不能確認其對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應加試兩個批次的樣品進行試驗。
有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進行制劑的直接暴露試驗。有些制劑如輸液、皮膚用霜劑等，還應證明其使用時的光穩(wěn)定性試驗。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設計并進行光穩(wěn)定性試驗。
（3）長期和加速穩(wěn)定性試驗
通常，應在一定的放置條件下（在適當?shù)姆秶鷥?nèi)）評估制劑的熱穩(wěn)定性。必要時，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時間的長短應充分考慮制劑的貯藏、運輸和使用的整個過程。
必要時，應對配制或稀釋后使用的制劑進行穩(wěn)定性研究，為說明書/標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報注冊批次在長期試驗開始和結(jié)束時，均應進行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)定性試驗，該試驗作為正式穩(wěn)定性試驗的一部分。長期及加速試驗存放條件如表4所示。
此外需要說明制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為：
1.含量與初始值相差5%，或用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定。
2.任何降解產(chǎn)物超出有效期標準規(guī)定的限度。
3.外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗（如：顏色、相分離、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每撳劑量）不符合有效期標準的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗條件下出現(xiàn)；
另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：
1. pH值不符合規(guī)定；
2. 12個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。
#：中間試驗建議的考察時間為12個月，應包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）；如長期試驗的放置條件為30±2°C/65%±5%RH，則無需進行中間條件試驗。
##：根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應在試驗設計中考慮增加檢測時間點，如1.5月，或1、2月。
此外，對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑，還應考慮進行低溫或凍融試驗，具體方法如下：
1）對于溫度變化范圍在冰點以上的藥品
熱循環(huán)試驗應包括三次循環(huán)，低溫試驗的每次循環(huán)是先于2～8°C放置2天，再在40°C放置2天，取樣檢測。
2）對于可能暴露于冰點以下的藥品
熱循環(huán)試驗應包括三次循環(huán)，凍融試驗的每次循環(huán)是先于-20～-10°C放置2天，再在40°C放置2天，取樣檢測。
3）對于吸入氣霧劑
推薦的熱循環(huán)實驗包括一天內(nèi)進行三到四次六小時的循環(huán)，溫度在冰點以下和40°C（75~85%RH）之間，該實驗需持續(xù)考察六周。
4）對于冷凍保存的藥品
應考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時的穩(wěn)定性，除非說明書中明確禁止如此操作。如經(jīng)過驗證，也可采用其他的方法進行考察。
（4）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑穩(wěn)定性試驗
對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因為非滲透性容器具有防潮及溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進行。
對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學、生物學和微生物學穩(wěn)定性外，還應評估其潛在的失水性。失水性試驗是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。
#：長期試驗是在25°C±2°C/40%RH±5%RH或是在30°C±2°C/35%RH±5%RH條件下進行，由研究者自行決定。
##：如果以30°C±2°C/35%RH±5%RH為長期試驗條件，則無需進行中間條件試驗。如果在25°C±2°C/40%RH±5%RH條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下6個月期間的任何時間點發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應進行中間條件試驗，以評估30°C溫度對質(zhì)量的影響。
采用半滲透性容器包裝的制劑，在40°C、不超過25%RH條件下放置3個月，失水量與初始值相差5%，即認為有顯著變化。但對小容量（≤1mL）或單劑量包裝的制劑，在40°C、不超過25%RH條件下放置3個月，失水5%或以上是可以接受的。
也可以采用另一種方法進行表6推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長期試驗和加速試驗）。即在高濕條件下進行穩(wěn)定性試驗，然后通過計算算出參比相對濕度時的失水率。對裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計算其在參比相對濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之比相乘。前提是應能證明在貯藏過程中實測時的相對濕度與失水率呈線性關系。例如，計算40°C溫度下、不超過25%RH時的失水率，就是將75%RH時測得的失水率乘以3（相應的失水率之比）。
（5）冷藏和冷凍制劑穩(wěn)定性試驗
擬冷藏制劑如采用半滲透性容器包裝，也應進行適當溫度條件下的低濕試驗，以評估其失水情況。冷藏制劑穩(wěn)定性放置條件如表7所示，對擬冷藏保存的制劑，如在加速試驗的前3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試一批制劑樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗，不必繼續(xù)進行至6個月。
表7 冷藏制劑穩(wěn)定性放置條件
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研究項目 |
放置條件 |
申報數(shù)據(jù)涵蓋的最短時間 |
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長期試驗 |
5°C±3°C |
12個月 |
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加速試驗 |
25°C±2°C/60%RH±5%RH# |
6個月 |
#：對擬冷藏保存的制劑，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，有效期應根據(jù)長期放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。
冷凍制劑穩(wěn)定性試驗放置條件如表8所示。對擬冷凍貯藏的制劑，有效期應根據(jù)長期放置條件下實際試驗時間的數(shù)據(jù)確定。雖然未規(guī)定擬冷凍貯藏制劑的加速試驗條件，仍應對一批樣品在略高的溫度下（如：5°C±3°C或25°C±2°C）進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離說明書/標簽上的貯藏條件對該制劑質(zhì)量的影響。
6、穩(wěn)定性結(jié)果分析
對可能會隨時間變化的定量指標（通常為活性成分的含量、降解產(chǎn)物的水平及其他相關的質(zhì)量屬性等）進行統(tǒng)計分析，具體方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認可標準的相交點所對應的時間點作為有效期（復檢期）（圖1）。如果分析結(jié)果表明批次間的變異較?。▽γ颗鷺悠返幕貧w曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗），即P值＞0.25（無顯著性差異），最好將數(shù)據(jù)合并進行整體分析評估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期（復檢期）應依據(jù)其中最短批次的時間確定。
圖1 25°C/60%RH條件下含量可接受標準的高限和低限的最大限度外推有效期
原則上，原料藥的有效期（復檢期）應根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報時也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的有效期（復檢期）。外推應基于對降解機制全面、準確的分析，包括加速試驗的結(jié)果，數(shù)學模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設建立的基礎是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關系”。
7、藥品有效期的確定
（1）不同規(guī)模樣品的穩(wěn)定性試驗的判斷
藥品申請注冊時，應提供三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品加速試驗和長期留樣試驗資料，加速試驗6個月，長期試驗至少12個月，其結(jié)果為確定藥品的包裝、貯藏條件和藥品的初步有效期提供技術支持。藥品上市后，繼續(xù)對生產(chǎn)規(guī)模的樣品進行長期留樣的穩(wěn)定性試驗，以確定產(chǎn)品的實際有效期。
（2）外觀性狀變化的判斷
我們經(jīng)常碰到的情況是外觀性狀發(fā)生了變化，但主藥含量和/或降解產(chǎn)物沒有變化，這表明藥品中的有效成分沒有損失，如果該變化在質(zhì)量標準中外觀性狀規(guī)定的范圍內(nèi)，且不影響產(chǎn)品的質(zhì)量和療效，則應在標簽中注明：“在存儲過程中藥品可能會發(fā)生一些外觀的變化，但這些變化不會影響產(chǎn)品的質(zhì)量和療效”。
如果產(chǎn)品的外觀性狀發(fā)生了變化，且超出了質(zhì)量標準中外觀性狀規(guī)定的限度，例如：顏色由微黃色變?yōu)辄S色，顏色的上限就是黃色，而且可以被確定（盡可能使用比色圖），則應判斷藥品失效。也就是說，判斷藥品外觀性狀是否發(fā)生變化，主要依據(jù)藥品的質(zhì)量是否發(fā)生變化，以及質(zhì)量標準中外觀性狀的描述和規(guī)定的范圍。
（3）理化性質(zhì)變化的判斷
這里所說的理化性質(zhì)是指藥品的物理化學性質(zhì)，通常包括理化常數(shù)、酸堿度（pH值）、脆碎度、崩解時限、融變時限等。迄今為止，還沒有找到反應動力學與理化性質(zhì)的數(shù)學關系，故用反應動力學推算藥品理化性質(zhì)的變化是不可能的。目前認為，在加速試驗中沒有變化的測試項目，在長期留樣條件下也不會發(fā)生變化。另外，為理化性質(zhì)變化確定限度也是一項非常困難的工作，尤其是我們不清楚這些理化性質(zhì)的變化對藥物的生物利用度是否有影響。綜上，判斷理化性質(zhì)是否發(fā)生變化主要依據(jù)藥品的質(zhì)量是否發(fā)生變化，以及質(zhì)量標準中規(guī)定的限度和藥典通則的相關規(guī)定。
（4）化學性質(zhì)變化的判斷
在大多數(shù)情況下，主藥含量可以根據(jù)加速試驗的結(jié)果用反應動力學的方法推算出來，將主藥含量限度定為在整個有效期內(nèi)不低于標示量的90%目前也被普遍接受，當然，10%的含量變動范圍僅僅適用于主藥降解產(chǎn)物的安全性可以接受的情況。
反應動力學是推算藥品有效期的有力工具。不管進行推算的數(shù)據(jù)來自加速試驗還是長期留樣試驗，都必須根據(jù)C＝f（t）的圖表確定樣品的反應動力學類型（零級，一級，二級等）；然后，根據(jù)不同氣候區(qū)溫度（21°C、31°C和41°C，某些情況下4°C）推算主藥的含量，在由此得出的主藥含量變化的曲線圖上，沿平行X軸方向在主藥含量90%處作一條直線，曲線和直線的交叉處即是不同氣候區(qū)藥品的推算有效期。
如果在溫度和主藥含量間沒有找到相應的數(shù)學關系，或者藥品性質(zhì)的改變有時間依賴性，則只能對穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進行回歸分析確定產(chǎn)品的有效期，而不能推算藥品的有效期。此時，長期留樣試驗的時間和結(jié)果就是決定產(chǎn)品有效期的唯一依據(jù)。
（5）微生物性質(zhì)變化的判斷
對非無菌制劑，應對其中的微生物進行控制。對處方中不含防腐劑的產(chǎn)品，判斷微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化主要依據(jù)藥典通則的相關規(guī)定。對處方中含有防腐劑的產(chǎn)品，則應控制防腐劑的含量，確保其在產(chǎn)品有效期內(nèi)都能發(fā)揮作用；防腐劑的含量變化不受標示量90%的限制。對無菌制劑，應進行容器密封性挑戰(zhàn)試驗，以確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)達到無菌要求。但是，微生物性質(zhì)不能從1~2批樣品的研究結(jié)果進行外推，因為微生物的影響因素很多：如活性成分、輔料、生產(chǎn)環(huán)境和包裝等均可影響產(chǎn)品的微生物性質(zhì)，這一點應特別注意。
8、簡略穩(wěn)定性研究設計
穩(wěn)定性研究設計分為完全試驗設計和簡略試驗設計兩種。完全試驗設計是指在全部的時間點考察全部批次的樣品，簡略試驗設計指不是在全部的時間點考察全部批次的樣品。簡略試驗設計常用的有括弧法和矩陣法。
首先應該明確，并不是所有的穩(wěn)定性試驗均可以采用簡略的試驗設計，采用簡略的試驗設計是有條件的，它是在一些因素相近的條件下才可以代替完全試驗設計。在采用簡略的試驗設計之前要進行充分的分析和評估，但即使進行了充分的分析和評估，還要承擔采用簡略試驗設計的風險，即依據(jù)簡略設計的試驗結(jié)果可能得到短于完全設計的有效期。
那么，何時可以采用簡略的試驗設計呢？應該說一些制劑可以采用簡略的試驗設計，原料藥通常不適合采用簡略的試驗設計。采用括弧法還是矩陣法應根據(jù)慎重的考慮和科學的判斷，因為，二者適用的情況是不同的。
（1）括號法（Bracketing）
1）括號法定義
括號法是一種穩(wěn)定性試驗方案的簡略設計方法；它僅對某些處于設計因素極端點的樣品（如，規(guī)格、包裝規(guī)格等）進行所有時間點的完整試驗。此設計假定是極端樣品的穩(wěn)定性可以代表中間樣品的穩(wěn)定性。當進行試驗的是一系列規(guī)格的制劑，如果各個規(guī)格的組成相同或非常相近（將相似的顆粒壓成不同片重的系列規(guī)格片劑，或?qū)⑾嗤M分填充于不同體積的空膠囊中的不同填充量的系列規(guī)格膠囊劑），即可采用括號法設計。括號法還適用于裝在不同大小的容器中或容器大小相同裝量不同的系列制劑。
2）括號法適用范圍
括弧法可用于相同或相近處方的多種規(guī)格樣品的穩(wěn)定性試驗設計，例子包括但不限于：
a. 相同的混合顆?；蚍勰┭b填在不同型號的空膠囊中制成的不同規(guī)格的膠囊劑；
b. 相同的混合顆?；蚍勰┎煌亓繅褐瞥傻牟煌?guī)格的片劑；
c. 僅著色劑或矯味劑不同的不同規(guī)格的口服溶液劑等。括弧法還可用于處方中主藥和輔料量相對變化的多種規(guī)格，但是，不能用于輔料不同的不同規(guī)格。
括弧法可用于相同容器不同容器大小或相同容器不同裝量的情況。如果進行不同容器大小和不同裝量的括弧設計時，應明確最大的和最小的容器代表包裝的極端情況。因為，容器不同可能會影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
3）括號法設計存在的風險
如果極端情況選擇的不合適，或者極端情況的試驗結(jié)果不能代表中間情況時，中間情況的穩(wěn)定性將視為與最不穩(wěn)定的極端情況一致，也就是說，中間情況的有效期不能超過最不穩(wěn)定的極端情況的有效期。
4）括號法設計示例
在表9中給出了一個括號法的設計示例。該實例為某種有三個規(guī)格和三種容器大小的制劑。在本例中，應證明15mL和500mL高密度聚乙烯（HDPE）容器確實代表了極端狀態(tài)。對于每一選定組合的批次，應如同在完整設計中一樣，在每個時間點都進行試驗。
表9 括號法設計示例
#：T代表進行測試的樣品。
（2）矩陣法（Matrixing）
1）矩陣法定義
矩陣法是一種穩(wěn)定性試驗方案的簡略設計方法；其是在指定的取樣時間點，只需從所有因子組合的總樣品數(shù)中取出一組進行測定；在隨后的取樣時間點，則測定所有因子組合的總樣品中的另一組樣品。此設計假定是在特定時間點被測定的每一組樣品的穩(wěn)定性均具有代表性。矩陣法設計應考慮相同制劑樣品間的各種差異；如，不同批次、不同規(guī)格、材質(zhì)相同大小不同的包裝容器，某些情況下可能是包裝容器不同。每個貯存條件都應該在它自身的矩陣設計中分別設置。不能對試驗項目進行矩陣設計。但是，經(jīng)過驗證后，對于不同試驗項目，可選用另外的矩陣設計方案。
2）矩陣法適用范圍
矩陣法可用于相同或相近處方的多種規(guī)格樣品的穩(wěn)定性試驗設計，例子包括但不限于：
a. 由相同的粉末混合物用不同的填充量制成的不同規(guī)格的膠囊；
b. 由不等量的同種顆粒壓制成的不同規(guī)格的片劑；
c. 處方中僅在某些微量輔料（如著色劑或矯味劑）上有差別的口服溶液劑。矩陣法還可用于處方中主藥和輔料量相對變化的多種規(guī)格、不同輔料的多規(guī)格，以及不同包裝材料的情況。如果對兩種包裝材料進行矩陣法設計，產(chǎn)品必須不受空氣、濕度和光照的影響。
3）矩陣法存在的風險
通常，矩陣設計（除時間點矩陣設計）可能得到比完全設計更短的有效期。另外，矩陣設計沒有足夠的把握度確定主要的或相互的影響，會導致用不同設計因素得到的錯誤數(shù)據(jù)評估有效期?；蛘哌^多地減少了測定因素，導致試驗數(shù)據(jù)不能確定產(chǎn)品的有效期。
只有時間點矩陣設計具有與完全設計類似的能力，可以察覺因素之間變化率的不同，故能確定一個可靠的有效期。這個特征是基于線性的假設，及在起始點和終點所有因素的全部測定。
4）矩陣法設計示例
表10和表11為某種兩個規(guī)格(S1和S2)制劑的針對時間點的矩陣設計示例。術語“1/2簡化”和“1/3簡化”，是指對完整研究設計進行的簡化策略。這是因為所有因子組合在某些時間點要進行完全試驗。這些示例包括在起始、結(jié)束和第12個月時間點的完全試驗。
表10 某制劑兩個規(guī)格關于時間點的矩陣設計示例“二分之一簡化”
#：T代表進行測試的樣品。
比如，1/2簡化是在完整研究設計的每兩個時間點中去掉一個（表10），而1/3簡化則是在每三個時間點去掉一個（表11）。在表10或表11的示例中，其簡化程度少于1/2或1/3。所以最終的簡化要比1/2（24/48）或1/3（16/48）少，實際上分別是15/48和10/48。此外，還有三種規(guī)格、三種容器尺寸的某種制劑的矩陣設計示例，在此不再贅述。
表11 某制劑兩個規(guī)格關于時間點的矩陣設計示例“三分之一簡化”
#：T代表進行測試的樣品。
9、小結(jié)
穩(wěn)定性是藥品滿足流通及臨床使用必須具備的特性，也是藥品質(zhì)量控制研究的重要內(nèi)容。研究者應根據(jù)研究目的設計穩(wěn)定性試驗，并對試驗結(jié)果進行分析評估，特別注意注冊批次樣品的批量及其研究結(jié)果對建立商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的貯藏條件及有效期（復檢期）的把握度。本部分內(nèi)容主要針對化學藥品的穩(wěn)定性研究進行總結(jié)，考慮到與生物制品研究的目的是針對藥品原液或是制劑成品在各種環(huán)境影響因素下質(zhì)量變化情況，特別是變性、失活等重要變化，故筆者在此未將生物制品穩(wěn)定性研究進行合并描述。但本文限于筆者水平，如果本文有不足之處，請予以諒解。最后，希望能和大家一起交流學習。
10、參考文獻
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來源：Internet
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