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自從1986年第一個鼠源性單抗藥物問世，經(jīng)過30多年的快速發(fā)展，單抗藥物目前已經(jīng)成為全球生物制藥增長最快的細(xì)分領(lǐng)域，誕生了數(shù)個年銷售額超過50億美元的“超級重磅藥物”。截至2021年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)104個抗體藥物，涵蓋腫瘤、自身免疫性疾病、心血管和神經(jīng)性疾病、抗感染、罕見病等治療領(lǐng)域。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國共批準(zhǔn)42個進(jìn)口抗體藥物。近年來，我國的抗體藥物產(chǎn)業(yè)也有了迅速的發(fā)展，目前已有31個國產(chǎn)抗體藥物獲批上市，其中有21個為2018年之后獲批。

通過查閱文獻(xiàn)和相關(guān)數(shù)據(jù)庫，本文將對經(jīng)典的單克隆抗體藥物、抗體偶聯(lián)藥物和雙特異性抗體的研究進(jìn)行匯總、梳理，為行業(yè)提供參考。

1  經(jīng)典的單克隆抗體藥物

（1）抗腫瘤抗體藥物

抗體藥物目前已成為腫瘤治療最有效的手段之一。據(jù)Pharmaprojects數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，目前臨床研究和已上市的抗體中近50%用于腫瘤治療。上市抗腫瘤抗體藥物涉及20多個靶點(diǎn)，針對熱門靶點(diǎn)如PD-1/PD-L1、HER2等抗體藥物占據(jù)了絕大部分的市場份額；其他靶點(diǎn)主要有造血分化抗原CD3、CD19等，生長因子及受體VEGF/VEGFR等，細(xì)胞間質(zhì)及外基質(zhì)抗原αVβ3等，實(shí)體瘤糖蛋白CEA等，糖脂類GAN-GD2等。近年來，針對新的腫瘤靶點(diǎn)也在不斷探索，其中Claudin18.2是在癌細(xì)胞中廣泛表達(dá)的一種高度選擇性的分子，是一種廣受關(guān)注的理想靶點(diǎn)。

（2）免疫檢查點(diǎn)類抗體藥物

腫瘤免疫靶向治療作為一種新型的治療手段，改變了晚期惡性腫瘤的臨床治療方式，也極大地扭轉(zhuǎn)了依賴放療、化療和手術(shù)等癌癥治療手段的現(xiàn)狀。其中PD-1/PD-L1和CTLA-4是當(dāng)前研究最為廣泛的抑制性免疫檢查點(diǎn)，目前獲批上市的CTLA-4抗體只有伊匹木單抗，用于治療黑色素瘤。截至2021年8月，我國已批準(zhǔn)上市10種PD-1/PD-L1抗體藥物，包括4種進(jìn)口藥物和6種國產(chǎn)藥物，適應(yīng)癥包括黑色素瘤、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤等。PD-1/PD-L1靶點(diǎn)之后，新一代免疫檢查點(diǎn)包括LAG-3、TIM-3等。目前，國內(nèi)外針對LAG-3的在研抗體藥物最多，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，截至2021年7月，國內(nèi)外在研LAG-3抗體的達(dá)20個，其中單抗最多達(dá)13個，雙抗為7個，主要在研適應(yīng)癥為黑色素瘤等實(shí)體瘤、血液瘤和自身免疫性疾病，但是相對成功的研究多為雙靶點(diǎn)藥物或者與PD-L1抗體聯(lián)合使用。

（3）自身免疫性疾病抗體藥物

單克隆抗體藥物已經(jīng)成為治療自身免疫性疾病的主要選擇。目前全球批準(zhǔn)用于治療自身免疫性疾病的抗體藥物大致可分為TNF類、白細(xì)胞介素類、整合素類、B細(xì)胞耗竭和抑制類靶點(diǎn)、T細(xì)胞耗竭類靶點(diǎn)。TNFα抗體藥物主要包括靶向TNF-α的英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、培塞利珠單抗和融合蛋白依那西普，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等多種自身免疫性疾病。常見的白介素類自身免疫性疾病靶點(diǎn)包括IL-1、IL-2、IL-6/IL-6R等。隨著對自身免疫性疾病機(jī)制的不斷了解，新的靶點(diǎn)也逐漸被發(fā)現(xiàn)。2021年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Astra Zeneca抗Ⅰ型IFN受體抗體藥物Saphnelo，用于正在使用標(biāo)準(zhǔn)療法治療的中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡。另外，針對GMCSF、CD6、LILRB4靶點(diǎn)的用于治療自身免疫性疾病的抗體藥物也在研發(fā)中。

2  抗體偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）由單克隆抗體、連接子和細(xì)胞毒性小分子組成，通過單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合，實(shí)現(xiàn)高活性的細(xì)胞毒藥物對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷。在ADC藥物研發(fā)的靶點(diǎn)方面，目前已涉及超過50種靶點(diǎn)，除了大多數(shù)針對HER2靶點(diǎn)外，C-Met、EGFR、Trop-2、CD20和BCMA是ADC領(lǐng)域競爭最為激烈的靶點(diǎn)。毒素分子是決定ADC殺傷力的關(guān)鍵因素，除需具有極高的毒性外，還需具有足夠的水溶性及穩(wěn)定性。目前，臨床使用的毒素藥物根據(jù)作用機(jī)制可分為2類：①微管抑制劑②DNA損傷劑。連接子是ADC有效遞送細(xì)胞毒性藥物的基礎(chǔ)，其必須在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后能夠快速釋放有效細(xì)胞毒藥物以殺死癌細(xì)胞。

ADC領(lǐng)域在近10年來取得了長足的發(fā)展，治療窗口不斷擴(kuò)大。目前全球共有13個ADC藥物獲批，其中CD22、CD30、CD33、CD79b和BCMA 5個靶點(diǎn)的適應(yīng)癥為血液瘤；HER2、Nectin-4和Trop-2這3個靶點(diǎn)的適應(yīng)癥為實(shí)體瘤。2021年6月，我國首個ADC藥物維迪西妥單抗獲批上市。除了已上市的13款A(yù)DC，據(jù)ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，截至2021年3月全球共有155項(xiàng)ADC藥物臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

3  雙特異性抗體

雙特異性抗體可分為IgG樣分子和非IgG樣分子。按照作用機(jī)制，雙特異抗體大致可以分為4類：第一類以“橋連細(xì)胞”為機(jī)理，主要以CD3抗體為中心，靶向不同腫瘤細(xì)胞抗原，通過結(jié)合TCR復(fù)合物中的CD3ε使T細(xì)胞可以繞開MHC分子直接活化，活化后的T細(xì)胞通過釋放穿孔素、顆粒酶等殺傷腫瘤細(xì)胞。第二類是橋連受體（抑制受體活性或激活受體活性）的雙特異性抗體，可以靶向免疫細(xì)胞上的2個不同受體，促進(jìn)免疫細(xì)胞激活或者阻斷免疫細(xì)胞受抑制；也可以是作用于腫瘤細(xì)胞上的2個不同靶點(diǎn)，以期起到抑制代償作用或協(xié)同效果；還可以是靶向腫瘤細(xì)胞表面同一抗原的不同表位。第三類是模擬共刺激因子，雙特異性抗體可以通過模仿酶-底物結(jié)合的空間結(jié)構(gòu)，起到類似于酶或輔助因子的作用，Emicizumab即是此類藥物。第四類是背負(fù)式運(yùn)輸?shù)姆绞剑措p特異性抗體中的一個靶點(diǎn)分子主要發(fā)揮介導(dǎo)運(yùn)輸?shù)淖饔?，另一個靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用，可以使分子能夠進(jìn)入到一些通常被限制的區(qū)域。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球有100多個雙特異性抗體藥物處于國際多中心臨床階段，其中80%以上針對各種腫瘤，其次是自身免疫性疾病，還涉及黃斑變性、哮喘、A型血友病等。目前，全球已批準(zhǔn)4種雙特異性抗體，包括Catumaxomab、Blinatumomab、Emicizumab、Amivantamab。

4  現(xiàn)狀與展望

我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)在國家政策的支持下取得了長足發(fā)展，抗體藥物研發(fā)各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的總體能力顯著提升、產(chǎn)業(yè)化鏈條不斷完善，支持了包括傳統(tǒng)靶點(diǎn)生物類似藥、免疫檢查點(diǎn)等新型靶點(diǎn)單抗，以及抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體、抗體融合蛋白和抗體片段等新型抗體藥物完成臨床前研究，通過國家審評進(jìn)入臨床研究及申請上市階段。目前，我國已批準(zhǔn)包括生物類似藥和創(chuàng)新型抗體藥物在內(nèi)的31種國產(chǎn)抗體藥物上市，極大地改善了抗體藥物依賴進(jìn)口的局面。可以預(yù)測，在“十四五”期間仍將有眾多抗體藥物獲批上市，進(jìn)一步提升公眾對高質(zhì)量抗體藥物的用藥可及性。我國未來抗體藥物的研發(fā)仍將以尚未滿足的臨床需求為導(dǎo)向，聚焦重大疾病，支持原始創(chuàng)新，進(jìn)一步突破和提升抗體藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化全鏈條關(guān)鍵技術(shù)，保障單抗藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)成為有影響力的戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)和支柱產(chǎn)業(yè)。

作者：付志浩，徐剛領(lǐng)，黃璟，于傳飛，王蘭，王軍志等