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本文主要介紹了山東華安生物科技有限公司研發(fā)的創(chuàng)新醫(yī)療器械“生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)”的臨床前研發(fā)實(shí)驗(yàn)。

 

一、生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成

 

該產(chǎn)品由支架和輸送系統(tǒng)組成。支架由支架基體、顯影標(biāo)記、藥物載體涂層三部分組成。其中支架基體材料為左旋聚乳酸（PLLA），在支架的近端、遠(yuǎn)端對(duì)角線位置各有一對(duì)鉑 金顯影標(biāo)記；藥物為雷帕霉素，劑量密度110µg/cm2，載藥量 115µg-345µg；涂層材料為外消旋聚乳酸（PDLLA）。輸送系統(tǒng)由末端、球囊、遠(yuǎn)端導(dǎo)管、遠(yuǎn)近端過渡導(dǎo)管、近端導(dǎo)管、抗變形保護(hù)段、座等組成，球囊由Nylon12 制成。產(chǎn)品經(jīng)輻照滅菌，一次性使用。

 

二、生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)的產(chǎn)品適用范圍

 

該產(chǎn)品用于治療原發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)狹窄，改善患者的冠狀動(dòng)脈血流并預(yù)防再狹窄的發(fā)生。參考血管直徑2.75mm-3.75mm，病變長度≤24mm。

 

三、生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)的型號(hào)/規(guī)格

 

PDES-2712、PDES-3012、PDES-3512、PDES-2715、PDES3015、PDES-3515、PDES-2718、PDES-3018、PDES-3518、PDES2723、PDES-3023、PDES-3523、PDES-2728、PDES-3028、PDES3528。

 

四、生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)的作用機(jī)理

 

該產(chǎn)品通過輸送系統(tǒng)輸送至靶病變后，通過球囊充壓擴(kuò)張支架，擴(kuò)張?jiān)l(fā)冠狀動(dòng)脈血管狹窄，涂層中雷帕霉素藥物 緩釋釋放，抑制平滑肌細(xì)胞過度增殖，改善血流。外消旋聚乳酸（PDLLA）涂層載體和左旋聚乳酸（PLLA）支架基體可逐步生物降解和吸收，最終代謝產(chǎn)物為二氧化碳和水。

 

五、生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)的技術(shù)要求研究項(xiàng)目

 

支架

 

1 尺寸

2 外觀

3 徑向支撐力

4 支架軸向伸長率

5 支架徑向回縮率

6 支架擴(kuò)張均勻性

7 支架疲勞

8 涂層后支架桿寬

9 涂層后支架壁厚

10 支架空白表面積

11 支架直徑（內(nèi)徑）與擴(kuò)張壓力的關(guān)系

12 支架可視性

13 單體殘留

14 分子量及分子量分布

15 支架基體相關(guān)要求

16 支架長度與直徑的關(guān)系

17 水分殘留

18 支架顯影點(diǎn)耐腐蝕性能

19 體外加速降解試驗(yàn)

 

輸送系統(tǒng)

 

20 外觀

21 尖端構(gòu)型

22 尺寸

23 球囊不透射線標(biāo)記可探測性

24 無泄漏

25 拉伸斷裂力

26 側(cè)孔

27 導(dǎo)管座錐頭

28 耐腐蝕性

29 球囊疲勞性能

30 球囊爆破壓力

31 球囊充壓/卸壓時(shí)間

32 輸送系統(tǒng)水合性判定

33 球囊有效長度

34 重金屬

35 酸堿度

36 紫外吸光度

37 蒸發(fā)殘?jiān)?/span>

38 還原物質(zhì)

 

藥物涂層

 

39 涂層牢固性

40 雷帕霉素涂層鑒別

41 雷帕霉素含量

42 雷帕霉素體外釋放速率

43 涂層中溶劑殘留

44 有關(guān)物質(zhì)

45 藥物含量均勻度

46 不溶性微粒

47 涂層聚合物相關(guān)要求

48 涂層均勻性

 

整體性能

 

49 移除力

50 狗骨頭效應(yīng)

51 最大截面尺寸

52 輪廓效應(yīng)/喇叭口效應(yīng)

53 模擬使用/貼壁性

54 推送性

55 追蹤性

56 柔順性

57 止血性

58 支架彎曲與絞結(jié)

59 導(dǎo)絲腔兼容性

60 輸送系統(tǒng)抗折性

61 無菌

61 細(xì)菌內(nèi)毒素

 

六、生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)的產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)

 

產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)包括完成了涂層厚度、支撐力研究、應(yīng)力應(yīng)變分析、支架疲勞耐久性、涂層耐久性和微粒產(chǎn)生、MRI 兼容性研究、支架體外降解性能研究、涂層材料體內(nèi)降解試驗(yàn)、 藥物釋放體內(nèi)外相關(guān)性研究、不同壁厚支架性能對(duì)比報(bào)告、 雷帕霉素體外釋放接受標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)、不同分子量涂層聚合物的釋放對(duì)比、不同分子量支架性能確認(rèn)報(bào)告、滅菌對(duì)支架分子量分子量分布及單體殘留影響研究報(bào)告、生產(chǎn)過程中分子量及分子量分布和單體殘留研究報(bào)告、支架管材擠出驗(yàn)證， 支架管材吹塑驗(yàn)證，噴涂工藝驗(yàn)證，壓握工藝驗(yàn)證，包裝封口工藝驗(yàn)證，輻射滅菌等研究，結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)輸入要求。

 

七、生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)的生物相容性

 

該產(chǎn)品包括支架和輸送系統(tǒng)兩個(gè)部分，其中支架為植入器械，與循環(huán)血液長期接觸，能夠在人體進(jìn)行降解；輸送系統(tǒng)為外部接入器械，與循環(huán)血液短期接觸。華安生物依據(jù) GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，支架的生物學(xué)試驗(yàn)包括血液相容性（凝血、血栓形成、溶血）、細(xì)胞毒性、急性全身毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、植入、遺傳毒性（Ames 試驗(yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤）、亞慢性毒性；輸送系統(tǒng)的生物學(xué)試驗(yàn)包括血液相容性（凝血、血栓形成、溶血）、細(xì)胞毒性、急性全身毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)；支架系統(tǒng)的熱原生物學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果表明產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。

 

八、生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)的滅菌研究

 

該產(chǎn)品無菌狀態(tài)提供，采用輻照滅菌。華安生物提供了滅菌適用性、滅菌確認(rèn)報(bào)告，證明無菌保證水平為10-6，滅菌后產(chǎn)品性能符合要求。

 

九、生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)的產(chǎn)品有效期和包裝

 

該產(chǎn)品儲(chǔ)運(yùn)溫度為2-8℃，貨架有效期18個(gè)月。華安生物提供了有效期的驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)為實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性驗(yàn)證、運(yùn)輸模擬試驗(yàn)驗(yàn)證、包裝完整性驗(yàn)證。 

 

十、生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)的動(dòng)物研究

 

為考察支架體內(nèi)植入后的安全性和降解性，使用豬為動(dòng)物模型共進(jìn)行了三項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

 

1.為臨床前對(duì)照實(shí)驗(yàn)，通過冠狀動(dòng)脈造影、光學(xué)相干斷 層掃描（OCT）和組織病理切片等分析支架植入后的安全性；

 

2.為評(píng)估降解性能和長期安全性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，用冠狀動(dòng) 脈造影、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、組織病理切片、凝膠滲透色譜法（GPC）等手段分析植入后聚合物支架的長期安全性 和降解性能。

 

3.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為藥代動(dòng)力學(xué)及局部組織藥物代謝研究。