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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-12-04 21:30
2017年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），成為其正式成員，這使得我國需要迫切將ICH指導(dǎo)原則在本國進(jìn)行轉(zhuǎn)化應(yīng)用 [1] 。
日本藥監(jiān)部門與醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會是ICH成立伊始的核心成員和共同主辦單位之一 [2] 。早在2005年，日本藥監(jiān)部門和藥企便聯(lián)合啟動實(shí)施ICH E系列指導(dǎo)原則下的國際藥物警戒計(jì)劃?；诖?，日本對ICH E2指導(dǎo)原則的本土化應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)對我國具有一定的借鑒意義。為了確保藥品從研發(fā)到上市后全周期的安全性，2005年日本厚生勞動省（Ministry of Health，Labour and Welfare，MHLW）以ICH E2E原則為指導(dǎo)，提出藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）應(yīng)制定“安全性監(jiān)視計(jì)劃”（即藥物警戒計(jì)劃），之后在此基礎(chǔ)上增添了“風(fēng)險最小化計(jì)劃”，兩者合并稱為“藥品風(fēng)險管理計(jì)劃”（risk management plan，RMP），自2013年4月1日起用于新藥和生物制品的上市申請 [3] 。日本藥品上市后再評價體系中的特色省令法規(guī)、審評條件、技術(shù)進(jìn)展及社會共治理念等，在政府對RMP的監(jiān)管中都有所體現(xiàn)。
為了與國際監(jiān)管理念對接，我國國家藥品監(jiān)督管理局遵循風(fēng)險管理、全程管控、科學(xué)監(jiān)管、社會共治的監(jiān)管原則，在簡政放權(quán)的同時加強(qiáng)社會監(jiān)管 [4] 。RMP在日本新藥上市批準(zhǔn)至上市后再審查過程中不可或缺，是持續(xù)動態(tài)更新的批準(zhǔn)證明文件之一。我國2019年新修訂的《藥品管理法》提出了“藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險管理計(jì)劃”的要求；2020年國家市場監(jiān)督管理總局新出臺的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》也提出“藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)開展藥品風(fēng)險獲益評估和控制，制定上市后藥品風(fēng)險管理計(jì)劃”；2021年7月23日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《風(fēng)險分析與管理計(jì)劃撰寫指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，就藥品風(fēng)險管理公開征求意見。然而，我國雖然要求MAH制定藥品RMP，但目前國家藥品監(jiān)督管理局尚未完善RMP涉及的藥品上市后研究等規(guī)范，也并未將RMP正式規(guī)定為新藥上市注冊申請材料；且藥品上市后變更僅體現(xiàn)在標(biāo)簽和說明書中，并沒有要求藥企同步更新RMP，也未從監(jiān)管角度要求藥企向藥品監(jiān)督管理局備案RMP的變更；在藥品再注冊中同樣未提出將RMP作為批準(zhǔn)證明材料，更沒有將RMP作為公開資料應(yīng)用于藥品上市后風(fēng)險的社會共治。
因此，指導(dǎo)藥企正確制定RMP、加強(qiáng)對RMP的監(jiān)管對于我國藥品上市后風(fēng)險管理和再評價體系的優(yōu)化是非常重要的?；诖耍P者檢索日本藥品信息學(xué)領(lǐng)域?qū)W者相關(guān)論文，對日本MHLW法規(guī)和通知進(jìn)行翻譯研究，在本文中對日本 RMP 的監(jiān)管進(jìn)行研究，為完善我國RMP文件體系和藥品上市后風(fēng)險管理提供參考。
1 日本藥品上市后監(jiān)管概述
從政府監(jiān)管者角度，日本藥品上市后主要實(shí)施監(jiān)管職責(zé)的兩大主體是 MHLW、藥品和醫(yī)療器械綜合管理 機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）。前者負(fù)責(zé)處理日本國內(nèi)的醫(yī)療、衛(wèi)生、福利、公積金等事宜；后者由MHLW統(tǒng)轄，負(fù)責(zé)審查申請上市的藥品和醫(yī)療器械，提出上市后安全對策，進(jìn)行健康損害救濟(jì) [5] 。另有MHLW的第三方顧問機(jī)構(gòu)藥事與食品顧問委員會，負(fù)責(zé)參與藥品安全事務(wù)的評估與討論。
從企業(yè)角度，MAH對上市后風(fēng)險管理負(fù)總責(zé)，主要負(fù)責(zé)從醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及市場流通和使用中收集并確認(rèn)有關(guān)藥品和醫(yī)療器械的質(zhì)量、療效和安全性等信息，向PMDA匯報，在PMDA與MHLW的指導(dǎo)下制定并落實(shí)相關(guān)安全措施。
日本藥品上市后監(jiān)管過程中不僅有MHLW、PMDA及藥企的參與，醫(yī)療機(jī)構(gòu)、患者乃至社會公眾都能及時地參與藥品安全性信息的更新過程，這體現(xiàn)了社會共治在藥品安全管理中的作用，也符合我國新修訂《藥品管理法》在風(fēng)險管理方面所提出的社會共治理念。日本藥品上市后安全管理措施流程見圖1。
2 日本基于ICH原則規(guī)范RMP
2.1 日本與ICH的淵源
ICH是為審批人用藥品上市，專門制定質(zhì)量、安全性、有效性的測試標(biāo)準(zhǔn)及注冊格式等技術(shù)指導(dǎo)原則的國際協(xié)調(diào)組織。其制定并發(fā)布了質(zhì)量、安全性、有效性、綜合共4大類技術(shù)指導(dǎo)原則。技術(shù)原則本身不具備強(qiáng)制執(zhí)行的法律效力，但由于參與國的法律法規(guī)要求上市藥品必須達(dá)到相應(yīng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，便間接賦予了ICH技術(shù)指導(dǎo)原則以強(qiáng)制力 [2] 。
2.2 日本對于ICH E系列指導(dǎo)原則的應(yīng)用
2.2.1 ICH E2系列指導(dǎo)原則貫穿風(fēng)險管理
ICH E2系列指導(dǎo)原則基于藥物有效性，涉及臨床安全數(shù)據(jù)管理、風(fēng)險-效益評估、上市后安全數(shù)據(jù)管理與藥物警戒等，給出了相關(guān)定義及報告、數(shù)據(jù)傳輸?shù)鹊臉?biāo)準(zhǔn)。在政府的引導(dǎo)下，MAH應(yīng)在臨床試驗(yàn)過程中和不良反應(yīng)報告過程中擔(dān)負(fù)起風(fēng)險管理的責(zé)任，切實(shí)保障患者用藥安全。
MHLW于1995年在其官網(wǎng)發(fā)布日文版ICH E2A指導(dǎo)原則 — —“關(guān)于獲得臨床安全性數(shù)據(jù)管理”的通知；于2005年發(fā)布ICH E2D指導(dǎo)原則 — —“上市后安全數(shù)據(jù)管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)”的通知；并于同年發(fā)布ICHE2E指導(dǎo)原則 — —“關(guān)于藥品安全性監(jiān)視計(jì)劃（藥物警戒計(jì)劃）”的通知。
為了使不同國際指導(dǎo)原則在日本國內(nèi)適用，日本對藥物警戒、藥品上市后安全性研究等重要監(jiān)管項(xiàng)目，也出臺了相應(yīng)的省令加以引導(dǎo)和規(guī)范。
2.2.2 上市后安全數(shù)據(jù)管理與報告（E2D）
傳統(tǒng)的上市后安全性數(shù)據(jù)報告受醫(yī)務(wù)工作者主觀影響較大，難以反映真實(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率?；诖耍詣泳湎到y(tǒng)等信息通信技術(shù)（ICT）在不良反應(yīng)上報中便得以應(yīng)用。
近年來，日本進(jìn)行上市后安全數(shù)據(jù)管理的代表是MIHARI方案，該方案倡導(dǎo)基于臨床現(xiàn)場的真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)行安全性評價。其典型措施是自2018年起正式將國有醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫MID-NET投入運(yùn)營，與日本國內(nèi)20余所醫(yī)療機(jī)構(gòu)和科研機(jī)構(gòu)合作，利用電子病歷或醫(yī)保賬單等電子診療信息數(shù)據(jù)庫，以直接掌握和評價不良反應(yīng)為目標(biāo)，進(jìn)行信息分析 [6] 。
MID-NET于2021年4月面向藥企完成部分功能升級，提出藥企可以對必要的文件和數(shù)據(jù)進(jìn)行在線接收，可以通過支付使用費(fèi)來利用分析數(shù)據(jù)集探討安全對策的可行性，可以將上市后調(diào)查的統(tǒng)計(jì)信息數(shù)據(jù)帶回公司、通過電傳進(jìn)行分析等 [6] 。
RMP是動態(tài)文檔，而數(shù)據(jù)集成系統(tǒng)的發(fā)展有利于提高風(fēng)險管理的效率，加快藥企對RMP的更新速度。
2.2.3 藥物警戒計(jì)劃（E2E）的適用
基于ICH E2E指導(dǎo)原則所提出的安全性討論事項(xiàng)，MHLW于2004年出臺藥品、化妝品及醫(yī)療器械上市后安全管理的藥物警戒標(biāo)準(zhǔn)（good vigilance practice，以下簡稱“GVP省令”）；并于2005年發(fā)布《關(guān)于藥品安全性監(jiān)視計(jì)劃》的通知，正式開展藥物警戒實(shí)踐。
2012年，MHLW發(fā)布《藥品風(fēng)險管理計(jì)劃指南》，在ICH E2E指導(dǎo)原則的安全性討論事項(xiàng)和藥物警戒計(jì)劃的基礎(chǔ)上，增加了風(fēng)險最小化計(jì)劃，推出RMP模板 [7] 。該指南以確保藥品上市后安全性為目的，對藥品研發(fā)至上市審批銷售的全生命周期進(jìn)行風(fēng)險-收益評估，并以此為基礎(chǔ)實(shí)施必要的安全對策。
2.3 RMP與E2E指導(dǎo)原則的內(nèi)在一致性
日本遵循ICH E2指導(dǎo)原則，在RMP中規(guī)定了3種安全性討論事項(xiàng)，并將風(fēng)險管理活動分為安全性監(jiān)視活動（即藥物警戒活動）和風(fēng)險最小化活動。
2.3.1 安全性討論事項(xiàng)
安全性討論事項(xiàng)以審查報告書和最新的藥品說明書等為基礎(chǔ)來確定，是進(jìn)行安全性監(jiān)視活動和風(fēng)險最小化活動的主要對象。其在RMP中表現(xiàn)為如下3種風(fēng)險：①重要的已識別風(fēng)險，即在試驗(yàn)期間或上市后被確認(rèn)為與藥品有關(guān)的副作用。②重要的潛在風(fēng)險，即關(guān)聯(lián)可疑但確認(rèn)不充分的不良事件，包含說明書中未記載的副作用。由于藥品試驗(yàn)階段所得信息有限，因而存在某些上市后才逐漸顯露出的不良事件。③重要的缺失信息，指老人、兒童使用該藥品的風(fēng)險未知。
雖然在藥品說明書中也有風(fēng)險相關(guān)信息，但應(yīng)注意其與RMP未必一致 [8] 。例如對于重要的潛在風(fēng)險與重要的缺失信息，RMP相較于說明書記載得更為全面 [9] 。根據(jù)佐藤弘康等 [10] 于2014年對77種藥品的RMP和說明書所記載風(fēng)險數(shù)目的統(tǒng)計(jì)和比較，說明書中雖然包含RMP中所有重要的已識別風(fēng)險，但所記載的重要的潛在風(fēng)險和重要的缺失信息分別只占 RMP 的 83.3％和84.3％。誠然，該項(xiàng)調(diào)查受調(diào)查者主觀因素影響較大，但毋庸置疑的是，RMP相較于說明書是更好的藥品風(fēng)險更新信息源。在臨床實(shí)踐中有效地利用RMP，能更加及時地對潛在風(fēng)險進(jìn)行研究、補(bǔ)充缺失信息，有利于提高藥品的安全性，減少不良事件的發(fā)生 [11] 。日本藥品說明書與RMP內(nèi)容比較如表1所示。
2.3.2 安全性監(jiān)視活動
在RMP中， “信息收集”的活動被稱為“藥品安全性監(jiān)視活動”或“藥物警戒活動”，是根據(jù)3種安全性討論事項(xiàng)，為收集風(fēng)險相關(guān)信息而進(jìn)行的活動，由對所有藥品進(jìn)行的“常規(guī)活動”和針對安全性討論事項(xiàng)制定的“追加活動”構(gòu)成。其中，常規(guī)活動主要指收集文獻(xiàn)信息和醫(yī)務(wù)工作者提交的藥品副作用報告；追加活動包括對新藥實(shí)施的“上市后調(diào)查”，為申請?jiān)賹彶椤⒃僭u價而實(shí)施的“使用成績調(diào)查”以及“上市后臨床試驗(yàn)”等 [12] 。日本藥品安全性監(jiān)視活動組成及實(shí)施依據(jù)如表2所示。
2.3.3 風(fēng)險最小化活動
在RMP中，為相關(guān)人員“提供信息”以降低和規(guī)避風(fēng)險的活動被稱為“風(fēng)險最小化活動”。與安全性監(jiān)視活動相同，風(fēng)險最小化活動也分為針對所有藥品進(jìn)行的“常規(guī)活動”和根據(jù)藥品特性進(jìn)行的“追加活動”兩種。其中，常規(guī)活動是指制作藥品說明書和面向患者的用藥指南；追加活動包括制作面向醫(yī)務(wù)工作者的藥品使用指南，制作患者手冊，向患者及其家屬提供該藥治療前及治療中的注意事項(xiàng)并告知其藥品副作用的初期癥狀等。以上信息隨著藥品上市后安全調(diào)查的進(jìn)行而動態(tài)更新 [12] 。
另外，風(fēng)險最小化活動需要根據(jù)采取安全對策前后的實(shí)施情況、副作用發(fā)生的情況等進(jìn)行評價，根據(jù)藥品副作用的特性，盡可能采用多樣的評價方法 [9] 。
綜上所述，日本RMP的構(gòu)成要件如圖2所示。
3 日本藥品上市后安全管理中對RMP的監(jiān)管
3.1 日本藥事法規(guī)對于RMP的規(guī)定
3.1.1 《藥事法》對于 RMP 的規(guī)定
《藥事法》規(guī)定，RMP 應(yīng)作為新藥上市許可申請資料的一部分提交給MHLW，并在藥品的再審查期間持續(xù)動態(tài)更新，RMP進(jìn)展情況須在定期安全性更新報告中進(jìn)行匯報。新藥上市后的前2年每6個月提交1次，之后每年提交1次，直至通過再審查期。通過再審查的藥品無需持續(xù)執(zhí)行RMP，但為監(jiān)管其上市后的安全性，需補(bǔ)充引入臨時再評價、專項(xiàng)再評價等 [13] 。
3.1.2 GVP省令指導(dǎo)RMP的制定
RMP作為藥品上市批準(zhǔn)條件被寫入日本GVP省令。GVP省令第九條規(guī)定藥企的總負(fù)責(zé)人和安全管理負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)RMP的制定，并對其修改、備案、實(shí)施進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定。在風(fēng)險管理過程中，安全管理實(shí)施負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)規(guī)定業(yè)務(wù)的實(shí)施和記錄，并向安全管理負(fù)責(zé)人報告；安全管理負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)確認(rèn)藥品風(fēng)險管理是否適當(dāng)且順利地進(jìn)行，并對風(fēng)險管理的實(shí)施情況進(jìn)行記錄并保存；總負(fù)責(zé)人對于RMP的修改和備案負(fù)總責(zé) [14] 。
3.1.3 GPSP省令指導(dǎo)RMP的變更
GPSP（good post-marketing study practice）省令，即日本MHLW所發(fā)布的“藥品上市后調(diào)查及試驗(yàn)實(shí)施基準(zhǔn)的省令”。2018年4月，新修訂版GPSP省令開始施行，其中強(qiáng)化了對于醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫的利用，新設(shè)“上市后數(shù)據(jù)庫調(diào)查”作為追加活動。PMDA鼓勵藥企充分利用MID-NET等醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫，完善再審查等的申請資料，有目的地制定最佳的安全性監(jiān)視活動 [12] 。
根據(jù)GPSP省令第四條，藥品上市后調(diào)查程序書和上市后調(diào)查基本計(jì)劃書包含在RMP之中。藥品的上市后調(diào)查包含使用成績調(diào)查、上市后數(shù)據(jù)庫調(diào)查及上市后臨床試驗(yàn)，即藥品上市后的使用成績調(diào)查實(shí)施計(jì)劃書、上市后數(shù)據(jù)庫調(diào)查實(shí)施計(jì)劃書和上市后臨床試驗(yàn)實(shí)施計(jì)劃書等的內(nèi)容和變更都需記載于RMP之中 [14] 。日本藥品上市后調(diào)查內(nèi)容見圖3 [15] 。
3.2 RMP有助于實(shí)現(xiàn)政府-藥企-公眾多元共治
3.2.1 政府層面 — —RMP是上市注冊及再審查的必要文件
藥品RMP在新藥的審批過程中應(yīng)當(dāng)予以確認(rèn)。理論上，藥企應(yīng)當(dāng)在新藥上市1個月前向PMDA提交RMP，且無論是否規(guī)定再審查期限，藥企申請批準(zhǔn)新藥上市時，都必須提交RMP（追加申請新劑型不需額外提交RMP）[9] 。
劉佳等 [13] 的研究顯示，日本藥品上市后評價體系可歸納為“一審、二規(guī)、常監(jiān)測、再補(bǔ)充”。具體而言， “一審”指再審查， “二規(guī)”指GVP與GPSP省令， “常監(jiān)測”指藥品不良反應(yīng)和感染報告制度， “再補(bǔ)充”指臨時再評價。
再審查制度依據(jù)藥品的上市后定期安全性更新報告和上市后臨床試驗(yàn)研究情況進(jìn)行常規(guī)的綜合性審查，通過再審查的藥品即可由臨時上市許可轉(zhuǎn)為永久銷售許可，實(shí)現(xiàn)了藥品數(shù)據(jù)保護(hù)和上市后安全監(jiān)測的有效銜接。而再評價制度則是在應(yīng)對突發(fā)情況或有必要進(jìn)行專項(xiàng)評價時進(jìn)行的補(bǔ)充活動，使上市后再評價體系更加完善。
RMP借助于再評價過程中的審查報告進(jìn)行動態(tài)持續(xù)更新；對于藥品安全性存疑之處，RMP必須將調(diào)查結(jié)果向PMDA進(jìn)行報告 [16] 。而針對RMP的問題咨詢和重要更新，PMDA負(fù)責(zé)與藥企對接 [9] 。
3.2.2 藥企層面 — —醫(yī)藥代表負(fù)責(zé)用藥指導(dǎo)與RMP變更反饋
RMP由藥品生產(chǎn)商和銷售商負(fù)責(zé)制定，而企業(yè)與社會公眾之間必然需要設(shè)置作為信息橋梁的專職人員。
GVP 省令對于醫(yī)藥代表（medical representatives，MR）的定義是“為了合理使用藥品，訪問醫(yī)務(wù)工作者，以收集并提供安全管理信息為主要業(yè)務(wù)的人員”[14] 。制藥企業(yè)的MR有必要確認(rèn)如何通過RMP向醫(yī)務(wù)工作者傳遞資訊，以及如何根據(jù)RMP相關(guān)文件向提供公開中立資訊的學(xué)會專家進(jìn)行信息更新。另外，對于面向患者的信息在提供方法和內(nèi)容上是否還有改善的余地，也可通過MR的工作進(jìn)行研究。
對于經(jīng)反饋需要進(jìn)行部分變更且PMDA已批準(zhǔn)變更的 RMP，藥企需在批準(zhǔn)后的 2 周內(nèi)提交修改后的RMP；如果有需要從批準(zhǔn)之日起進(jìn)行的追加活動，由于PMDA需要一段時間進(jìn)行確認(rèn)，故藥企應(yīng)在藥事與食品衛(wèi)生審議會討論結(jié)束后盡快提交 [9] 。
3.2.3 公眾層面 — —醫(yī)患上報系統(tǒng)和訂閱媒體的使用
近年來PMDA加強(qiáng)規(guī)范RMP材料的內(nèi)容與形式，并通過訂閱媒體系統(tǒng)公開RMP信息 [17] 。PMDA對RMP的規(guī)范措施見表3。
PMDA的訂閱媒體系統(tǒng)可將藥品RMP的更新通知以郵件的形式發(fā)送給注冊用戶，以便醫(yī)患查閱。郵件中還包含緊急安全信息、安全快報、藥品使用注意的修訂、藥品安全對策信息、新的使用注意事項(xiàng)等 [5] 。
另外，PMDA的訂閱媒體系統(tǒng)支持用戶將常用藥品和關(guān)注藥品收錄于“我的藥品集”，并向用戶免費(fèi)提供藥品的說明書、調(diào)查表格、面向患者的藥品指南、嚴(yán)重副作用疾病分類的對應(yīng)手冊、企業(yè)咨詢地址等服務(wù) [5] 。
4 日本RMP的制定與應(yīng)用
藥企是制定RMP的主體，醫(yī)務(wù)工作者與患者的臨床實(shí)踐促進(jìn)RMP的優(yōu)化，PMDA則負(fù)責(zé)監(jiān)管RMP的變更等事宜。藥企、行政部門工作人員、醫(yī)務(wù)工作者等作為風(fēng)險管理活動的主體，有必要明確風(fēng)險管理的重要性。
4.1 日本藥企制定RMP
需要制定并提交RMP的情況主要有4種：（1）批準(zhǔn)申請新藥時；（2）批準(zhǔn)申請生物制品時；（3）正在實(shí)施追加藥物警戒活動或追加風(fēng)險最小化活動的創(chuàng)新藥，在再審查進(jìn)行批準(zhǔn)申請時；（4）在藥品上市后發(fā)現(xiàn)新的安全性問題時。RMP也有必要根據(jù)上市后的情況進(jìn)行適當(dāng)變更，以維持藥品的風(fēng)險-收益平衡。變更依據(jù)是藥品藥物警戒活動和風(fēng)險最小化活動的實(shí)施情況，比如安全性討論事項(xiàng)的內(nèi)容有變更時、新藥申請?jiān)賹彶闀r等 [18] 。
另外，從研發(fā)到再審查期間，藥企需制定風(fēng)險最小化計(jì)劃，作為實(shí)施風(fēng)險最小化活動的依據(jù)，并將由實(shí)踐產(chǎn)生的風(fēng)險最小化對策制作成冊供患者等用藥人員查閱，以便其了解藥物可能存在的副作用等。由于在此階段對于老年人與幼兒的用藥信息欠缺，藥企有必要在上市后積極開展調(diào)查、收集信息。另外，藥品上市后，藥企需要制作具有RMP標(biāo)志的宣傳單，作為風(fēng)險最小化活動的追加材料，為需要開具處方的患者提供信息。此外，在召開新藥說明會時，應(yīng)由企業(yè)的MR協(xié)同醫(yī)務(wù)工作者對RMP進(jìn)行公開解釋。
4.2 日本醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者應(yīng)用RMP
對藥品采取上市后安全措施的主要陣地在臨床現(xiàn)場，實(shí)施的關(guān)鍵在于醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者對RMP的有效利用。RMP是由藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)制定的，其內(nèi)容必然無法直接適用，所以目前醫(yī)務(wù)工作者如何活用RMP是日本學(xué)者的一項(xiàng)重要研究課題 [19] 。
4.2.1 使用新藥時
醫(yī)療機(jī)構(gòu)、患者在獲取某種新藥的RMP后使用藥品時，應(yīng)注意實(shí)施風(fēng)險最小化并確認(rèn)是否存在重要的潛在風(fēng)險。
由上文可知，風(fēng)險最小化活動由藥企策劃，但其目的是為了服務(wù)于醫(yī)師、藥師的醫(yī)療實(shí)踐，使與新藥有關(guān)的各種風(fēng)險最小化。風(fēng)險最小化強(qiáng)調(diào)在臨床現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)藥品早期副作用和患者不良反應(yīng)，通過發(fā)布藥品使用指南等文件來指導(dǎo)用藥。
風(fēng)險最小化活動中使用的RMP文件必須標(biāo)有“藥品風(fēng)險管理計(jì)劃”或“RMP”標(biāo)志，分為面向患者與面向醫(yī)務(wù)工作者兩類，在PMDA官網(wǎng)或藥企MR處均可獲取，由患者和醫(yī)務(wù)工作者根據(jù)風(fēng)險最小化措施自行實(shí)踐。
4.2.2 出現(xiàn)疑似副作用時
當(dāng)出現(xiàn)疑似重要的潛在風(fēng)險、重要的缺失信息時，藥企應(yīng)及時更新RMP信息。
當(dāng)出現(xiàn)疑似副作用時，患者應(yīng)及時向PMDA官網(wǎng)及藥企（或藥品銷售方）報告；醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)通過PMDA官網(wǎng)上報，以便藥企重新修訂藥品說明書、更新RMP。隨著信息完善，RMP中的“重要的潛在風(fēng)險”變成“重要的已識別風(fēng)險”，而“重要的缺失信息”被刪除；同時，對安全性討論事項(xiàng)的評價也會使藥物警戒活動和風(fēng)險最小化活動被不斷更新，由此RMP也被稱為動態(tài)文檔。
醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)時常查閱藥品的RMP變更情況，當(dāng)面向患者的藥品使用指導(dǎo)材料更新時，醫(yī)務(wù)工作者在向MR咨詢詳情的同時應(yīng)獲取新的文件材料。在RMP更新或者新藥使用6個月之后，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要定期調(diào)整安全對策。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)為某藥品制訂安全對策時，RMP即為核心指導(dǎo)文件。
4.3 PMDA監(jiān)管RMP的變更與再提交
RMP的重要變更需要事先向PMDA咨詢，并及時向PMDA提交修改后最新版本的RMP。變更包括以下情況：（1）對安全性討論事項(xiàng)或有效性討論事項(xiàng)進(jìn)行追加、刪除、變更時；（2）新增、變更或終止有關(guān)藥物警戒或與有效性相關(guān)的調(diào)查/試驗(yàn)項(xiàng)目時；（3）新增、變更或終止與風(fēng)險最小化活動相關(guān)的項(xiàng)目時 [7] 。
此外，PMDA應(yīng)在最新RMP提交后的1個月內(nèi)，就其是否存在問題與藥企聯(lián)系。
5 我國藥品上市后風(fēng)險管理的完善方向
目前我國在法律層面要求MAH須制定RMP，且藥物警戒在我國已有一定的制度基礎(chǔ)。然而，我國尚未明確對藥品RMP的監(jiān)管要求，缺乏必要的規(guī)范性文件。基于上文對日本RMP的研究，筆者對我國藥品上市后風(fēng)險管理的完善方向進(jìn)行以下分析。
5.1 上市后安全數(shù)據(jù)管理
5.1.1 哨點(diǎn)監(jiān)測與藥企藥物警戒系統(tǒng)的銜接
目前我國收集不良反應(yīng)自發(fā)報告的被動監(jiān)測模式尚不完善，不良反應(yīng)信息主要來自MAH所收集的來自醫(yī)患、銷售企業(yè)和文獻(xiàn)檢索等多種來源的自發(fā)報告，存在報告不全、統(tǒng)計(jì)效率低等局限性 [20] 。醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）主動上報也存在著手動填報或半自動填報效率不高的問題。
2019年，國家藥品監(jiān)督管理局開發(fā)了“MAH直接報告藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)”，與醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作建設(shè)了150余家監(jiān)測哨點(diǎn)。哨點(diǎn)藥物警戒系統(tǒng)的建立有效縮短了藥品不良反應(yīng)上報的時間，且盡可能實(shí)現(xiàn)了全國各哨點(diǎn)上報數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化管理 [21] 。
不良反應(yīng)監(jiān)測屬于藥物警戒系統(tǒng)的一個局部數(shù)據(jù)錄入環(huán)節(jié)，藥物警戒包括但不限于不良反應(yīng)監(jiān)測，而新修訂《藥品管理法》自實(shí)施以來就倡導(dǎo)建設(shè)完備的藥物警戒系統(tǒng)，以服務(wù)于當(dāng)下大數(shù)據(jù)決策的趨勢，同時也是藥品安全風(fēng)險管理模式高質(zhì)量發(fā)展的體現(xiàn)。為此，政府部門有必要健全“追溯管理” “智慧監(jiān)管” “真實(shí)世界證據(jù)”等體制 [22] ，以哨點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)為支撐，提高信息監(jiān)測和整合的效率，促進(jìn)不良反應(yīng)的早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警 [23] 。
推進(jìn)哨點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)集中監(jiān)測與藥企藥物警戒系統(tǒng)相銜接，也是日本MID-NET數(shù)據(jù)庫目前著力建設(shè)的方向 — —國家建立藥品不良反應(yīng)信息共享的統(tǒng)一管理數(shù)據(jù)庫，不僅能夠服務(wù)于醫(yī)師與藥師的臨床實(shí)踐，還允許藥企通過獲得處理后的分析數(shù)據(jù)集，及時更新RMP、制定風(fēng)險最小化計(jì)劃。
5.1.2 信息通信技術(shù)的應(yīng)用
目前我國正處于從紙媒向網(wǎng)絡(luò)電子媒體轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵時期，為了協(xié)助醫(yī)師與藥師
有效處理龐雜的醫(yī)藥信息，利用好ICT尤為重要，例如完善藥品信息檢索系統(tǒng)、電子病歷終端共享化系統(tǒng)等。
另外，我國可逐漸試行并推廣藥品副作用自動監(jiān)視系統(tǒng)（AVS）。AVS針對預(yù)先選取的高風(fēng)險藥品，根據(jù)其特定副作用癥狀的關(guān)鍵詞和異常檢查值、推薦檢查項(xiàng)目和時間間隔等，事先定義可用于檢測副作用的“信號”，在收集用藥患者診療信息的同時實(shí)現(xiàn)“信號”的自動檢測。
“信號”是以診療記錄說明書等為根據(jù)在AVS中提前設(shè)定的。患者日常服用待監(jiān)控的藥品時，AVS每天凌晨從電子病歷的數(shù)據(jù)庫中提取前一天的診療信息（處方記錄、檢查計(jì)劃、結(jié)果、診療記錄等），并進(jìn)行分析和信號檢測。從診療信息的獲取到信號檢測、報告輸出，全部由系統(tǒng)自動完成。AVS檢測出的信號報告可以采用通用的瀏覽器進(jìn)行參照分析，還可以向電子病歷發(fā)送消息，并記錄應(yīng)對措施等。通常，負(fù)責(zé)AVS管理的藥師（原則上應(yīng)為具備10年以上診療經(jīng)驗(yàn)的固定人員）需要每天人工確認(rèn)信號，根據(jù)情況的緊急程度判斷是否需要采取相應(yīng)的治療：當(dāng)發(fā)現(xiàn)緊急情況時，需要迅速與處方醫(yī)師或負(fù)責(zé)病房的藥師聯(lián)系，并登記電子病歷信息；情況正常便可維持觀察 [24] 。
目前我國已有醫(yī)療機(jī)構(gòu)運(yùn)用醫(yī)師報告與計(jì)算機(jī)自動識別相結(jié)合的方式對流感樣病例進(jìn)行監(jiān)測，并證實(shí)其具有良好的靈敏度和特異度 [25] 。而建立全國自動警戒系統(tǒng)從技術(shù)上和信息處理量上仍是巨大的挑戰(zhàn)，無法一蹴而就。但該系統(tǒng)的開發(fā)對于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)數(shù)據(jù)服務(wù)商而言無疑是一種機(jī)遇，數(shù)據(jù)服務(wù)商可以通過與部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作對系統(tǒng)進(jìn)行試運(yùn)行。未來此類自動識別技術(shù)的應(yīng)用在藥物警戒領(lǐng)域?qū)⒂芯薮蟮陌l(fā)展空間。
ICT不僅可提高藥品副作用或患者不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的收集效率，也可直接助力于藥品信息更新。日本學(xué)者永田健一郎等 [26] 在九州大學(xué)醫(yī)院構(gòu)建了藥品信息一元管理的共享系統(tǒng)，借助于藥師工作人員使用院內(nèi)互聯(lián)網(wǎng)終端（PC）或個人終端（PC或智能設(shè)備）上報信息，實(shí)現(xiàn)了藥品安全性信息隨時更新、藥品說明書每日更新、RMP每月更新等，極大提高了藥企對藥品的評價效率。
5.1.3 藥物警戒數(shù)據(jù)決策在RMP中的體現(xiàn)
藥物警戒在我國法律層面的正式提出意味著監(jiān)管理念的轉(zhuǎn)變：從被動、局部的不良反應(yīng)監(jiān)測擴(kuò)展到主動、宏觀的全生命周期風(fēng)險預(yù)警。
由上文可知，藥物警戒的范圍涉及從藥品不良反應(yīng)到不合理用藥、藥品質(zhì)量不合格等多種問題 [27] ，而我國監(jiān)管的核心也應(yīng)從藥品不良反應(yīng)監(jiān)測提升為藥品風(fēng)險管理。由于RMP包含藥物警戒計(jì)劃，即RMP應(yīng)從更加綜合的角度與藥物警戒系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)對接，作為橋梁實(shí)現(xiàn)從專業(yè)領(lǐng)域的政府監(jiān)管和企業(yè)風(fēng)險控制，轉(zhuǎn)向?qū)τ谏鐣姷确菍I(yè)人士的信息共享。
到目前為止，日本的實(shí)踐也為我國提供了RMP監(jiān)管的思路：新上市藥品實(shí)現(xiàn)臨時上市轉(zhuǎn)永久銷售需要進(jìn)行上市后再評價，再審查是其中的關(guān)鍵步驟；而再審查要求持續(xù)若干年的安全性和有效性評價，在此過程中政府和企業(yè)的藥物警戒活動起著至關(guān)重要的作用。安全性和有效性評價結(jié)果體現(xiàn)在定期安全性更新報告等文件中，不斷豐富和充實(shí)RMP，然后服務(wù)于之后的藥物警戒決策，再進(jìn)行新一輪評價。
由此可知，RMP 不僅作為上一輪風(fēng)險管理的“結(jié)論”，更是下一輪風(fēng)險管理的“開篇”，藥品的安全性在這無數(shù)個循環(huán)中得到保障。
5.2 藥品上市后評價體系
日本目前已經(jīng)形成了比較系統(tǒng)和完整的再評價體制 — —以再審查為主體。為了通過再審查期實(shí)現(xiàn)永久銷售，藥企需要基于GVP省令和GPSP省令，實(shí)行使用成績調(diào)查、針對特定人群的特定使用調(diào)查、上市后臨床試驗(yàn)等藥物警戒活動，并不斷更新藥品RMP，其中特定使用調(diào)查和上市后臨床試驗(yàn)是重中之重 [28] 。日本新藥再審查流程如圖4所示 [15] 。
不同于日本的“一審、二規(guī)、常監(jiān)測、再補(bǔ)充”，我國上市后再評價體系性不強(qiáng)，目前主要包括不良反應(yīng)報告與監(jiān)測制度、Ⅳ期臨床試驗(yàn)制度、新藥監(jiān)測期制度、再評價制度及再注冊制度等。其中我國再注冊與日本再審查相似，即對批準(zhǔn)文號即將到期的藥品進(jìn)行資料審查，決定是否能繼續(xù)上市，但對象從新藥擴(kuò)大到批號到期的藥品 [16] 。
但是，我國再評價制度之間缺乏銜接，工作程序分散，沒有類似于日本PMDA的統(tǒng)一信息平臺；其次，在上市后再評價的落實(shí)方面，沒有類似于日本GVP和GPSP省令的專門指南 [16] 。由此，筆者提出以下完善方向。
5.2.1 增加RMP作為批準(zhǔn)證明文件
日本MHLW在藥品的上市注冊審批和上市后評價的再審查過程中將RMP列為了強(qiáng)制提交文件，通過藥企MAH與PMDA間商討進(jìn)行風(fēng)險評估，以達(dá)到風(fēng)險動態(tài)控制的目的；并且將再審查制度與數(shù)據(jù)保護(hù)制度相對接，建立了比較完善的上市后再評價體系。而歐盟也早于2012年便制定了相類似的強(qiáng)制審批條件 [29] 。RMP有助于縮短新藥快速審查的時間，利于國際聯(lián)合試驗(yàn)的開展。
我國新修訂《藥品管理法》雖然由此提出了由MAH制定RMP的要求，但對其制定與變更、指導(dǎo)作用及監(jiān)管等方面并未作出進(jìn)一步說明 [6] 。基于此，筆者認(rèn)為在健全不良反應(yīng)數(shù)據(jù)監(jiān)測的基礎(chǔ)上，政府應(yīng)當(dāng)出臺有關(guān)RMP制定的指南文件，引領(lǐng)RMP系統(tǒng)的完善。
2018年9月13日，依據(jù) ICH E2E指導(dǎo)原則的要求，我國藥品審評中心發(fā)布了《抗腫瘤藥物上市申請時的風(fēng)險管理計(jì)劃撰寫的格式與內(nèi)容要求》，并提供了抗腫瘤藥物上市申請時遞交的風(fēng)險管理計(jì)劃的模板；2020年，鄒麗敏等 [30] 討論了ICH E2E原則指導(dǎo)下RMP的制定。隨著ICH E2E指導(dǎo)原則在我國逐漸落地實(shí)施，RMP的強(qiáng)制化、規(guī)范化、普及化勢在必行，且同樣應(yīng)與國際接軌：RMP應(yīng)作為動態(tài)文檔實(shí)現(xiàn)監(jiān)管方與被監(jiān)管方的交流溝通，面向臨床實(shí)踐和社會公眾進(jìn)行風(fēng)險最小化控制。
基于此，藥品審評中心不僅有必要將RMP列為審批條件和上市后再評價考察因素，還應(yīng)當(dāng)定期核查藥企的安全性更新報告、上市后安全性研究及風(fēng)險管理計(jì)劃等執(zhí)行情況 [28] 。
5.2.2 出臺GPSP指導(dǎo)使用成績調(diào)查
我國應(yīng)出臺相應(yīng)的藥品上市后研究規(guī)范以指導(dǎo)藥品上市后再評價，完善重點(diǎn)監(jiān)測制度。
日本GPSP省令第二條規(guī)定了面向所有藥品的“使用成績調(diào)查”，目的是了解并控制藥品未知的副作用，掌握藥品使用時副作用的發(fā)生情況，以及發(fā)掘可能影響其安全性或有效性的因素。“使用成績調(diào)查”主要采用在病例提取上不產(chǎn)生偏差的方法（中央登記、連續(xù)調(diào)查、全例調(diào)查等）進(jìn)行 [31] 。
與GVP省令相似，GPSP省令并非日本《藥事法》的實(shí)施細(xì)則，而是綱領(lǐng)文件，其用較短的篇幅說明了藥品上市后安全性研究的監(jiān)管思路，在給予藥企充分部署自由的同時，從質(zhì)量管理、藥物警戒、上市后研究等全方位踐行監(jiān)管要務(wù)，監(jiān)管邏輯明確。這對于我國未來藥事法規(guī)的修訂也有一定的啟發(fā)意義。
5.2.3 出臺GVP指導(dǎo)上市后立即調(diào)查
2020年5月，我國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》，昭示著ICH E2E指導(dǎo)原則正式落地實(shí)施。文件用一整節(jié)十條的篇幅說明了藥品上市后安全性研究的內(nèi)容和監(jiān)管，內(nèi)容較為完備，但并無關(guān)于上市后立即調(diào)查的陳述，筆者認(rèn)為此處有發(fā)展完善的空間。
日本于2000年提出了上市后立即調(diào)查（或稱“早期藥物警戒”）的責(zé)任人和實(shí)施規(guī)范。為了在診療中促進(jìn)藥品的合理使用、迅速把握日本《藥事法》實(shí)施規(guī)則中所述病例等的發(fā)生情況，MAH和安全管理負(fù)責(zé)人需要根據(jù)藥品RMP制定上市后立即調(diào)查實(shí)施計(jì)劃書 [14] ，對上市后立即調(diào)查的目的、方法、時間及其他事項(xiàng)進(jìn)行規(guī)劃。
上市后立即調(diào)查一般在藥品上市后6個月內(nèi)實(shí)施，主要是為了收集不良反應(yīng)信息，并提供給醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)工作者。在藥品上市后的前2個月，MR要每2周訪問醫(yī)療機(jī)構(gòu)1次；第3～6個月，MR每月訪問醫(yī)療機(jī)構(gòu)1次；最后由MAH將報告提交給PMDA [32] 。
筆者認(rèn)為，目前我國對ICH E2E指導(dǎo)原則的應(yīng)用還處于推廣階段，尚未建立成熟的藥物警戒系統(tǒng)，進(jìn)行上市后立即調(diào)查是在完備藥物警戒系統(tǒng)之上更高的要求，普遍推行為時尚早。但藥物警戒質(zhì)量管理需要在未來的實(shí)踐中轉(zhuǎn)變監(jiān)管思路，加強(qiáng)“防患于未然”的理念。
5.3 風(fēng)險管理中的社會共治
5.3.1 建立“政府-藥企-社會公眾治理鏈”
醫(yī)藥為國民健康所系，社會公眾理應(yīng)獲得公平、中立的信息。為了響應(yīng)新修訂《藥品管理法》所提出的社會共治原則，我國政府應(yīng)通過出臺法規(guī)倡導(dǎo)實(shí)現(xiàn)國民的醫(yī)藥信息可及。所提供的信息應(yīng)當(dāng)明確范圍，政府、醫(yī)藥學(xué)會、企業(yè)等應(yīng)在其各自專業(yè)領(lǐng)域范圍內(nèi)向公眾公開信息。
在監(jiān)察體制層面，應(yīng)當(dāng)由政府主導(dǎo)，為醫(yī)藥相關(guān)信息建立數(shù)據(jù)庫，并統(tǒng)一集約管理，營造一個公眾可以實(shí)現(xiàn)信息公平可及的環(huán)境；并且，政府應(yīng)引導(dǎo)醫(yī)藥學(xué)會或藥企建立提供高質(zhì)量和高可信度信息的平臺，并具有檢查可疑信息、阻斷錯誤信息流通職能的組織和體制。
在提高信息可信度、去偽存真方面，醫(yī)藥學(xué)會可提供學(xué)者專家的專業(yè)性支持和科學(xué)性評價，作為除政府之外的另一大可靠信息提供方，發(fā)揮日益重要的作用。而學(xué)會如何利用有限的資金、時間、人力處理信息，維護(hù)自身運(yùn)營，將成為其發(fā)展中的重大課題。為此，該類公益性法人之間有必要建立共同的信息提供基準(zhǔn)、定期的信息修正基準(zhǔn)以及網(wǎng)站的建設(shè)指南。
在受眾的多樣性層面，由于信息主要面向非專業(yè)人士，政府、藥企和醫(yī)藥學(xué)會在發(fā)布信息時應(yīng)注意采取通俗易懂的語言。針對不同用戶打造個性化定制系統(tǒng)，根據(jù)信息接收者的具體情況定向推送。另外，醫(yī)藥信息提供方應(yīng)當(dāng)設(shè)置能夠?qū)π畔⑦M(jìn)行追加、修改和刪除的動態(tài)系統(tǒng)，并且定期進(jìn)行檢查。
5.3.2 銜接“藥企-醫(yī)務(wù)工作者-患者信息鏈”
應(yīng)以MR為橋梁，建立藥企與醫(yī)患溝通機(jī)制，以及時進(jìn)行藥品的信息更新。
為了發(fā)揮醫(yī)患的信息反饋職能，藥企應(yīng)允許醫(yī)務(wù)工作者與患者在政企聯(lián)動的信息平臺上，發(fā)布基于證據(jù)和尚無證據(jù)的私人意見，并加以區(qū)分。為了提取有效信息，藥企應(yīng)委托醫(yī)學(xué)專家和行政理論與實(shí)務(wù)方面的專家對信息進(jìn)行收集和辨別，并以中立立場發(fā)布，體現(xiàn)公益性質(zhì)。
如上文所述，日本PMDA、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥企合作，通過在PMDA主頁上公布RMP和相關(guān)材料、賦予用藥指南RMP標(biāo)志、通過PMDA訂閱媒體系統(tǒng)發(fā)布信息更新等，為推進(jìn)RMP的有效利用采取了各種措施 [15] 。這便是政府引導(dǎo)下“藥企-醫(yī)務(wù)工作者-患者信息鏈”的一種構(gòu)建模式，對我國藥品風(fēng)險社會共治的建立有著一定的啟發(fā)。
由政府主導(dǎo)，在宏觀方面建立“政府-藥企-社會公眾治理鏈”，調(diào)動社會公眾參與治理，有利于促進(jìn)風(fēng)險管理的公開、民主；在微觀方面銜接“藥企-醫(yī)務(wù)工作者-患者信息鏈”，醫(yī)務(wù)工作者與藥師將藥企制定的風(fēng)險最小化對策運(yùn)用于臨床實(shí)踐，由此可更好地監(jiān)控早期不良反應(yīng)，及時反饋，促進(jìn)RMP的更新。
6 結(jié)語
日本嚴(yán)格遵循ICH指導(dǎo)原則，對RMP進(jìn)行本土化應(yīng)用，將其作為藥品注冊審批和再審查的必要文件之一。ICT在監(jiān)管中的應(yīng)用不僅有利于PMDA監(jiān)控藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，同時有助于藥企及時實(shí)現(xiàn)RMP的動態(tài)變更，有利于提高藥企“文件體系”的效率。此外，日本RMP充分體現(xiàn)了社會共治的理念，目前除MR現(xiàn)場推廣RMP以外，PMDA正著力推進(jìn)RMP的網(wǎng)上公開。而風(fēng)險最小化計(jì)劃以及RMP相關(guān)的附屬文件，有利于在臨床現(xiàn)場指導(dǎo)醫(yī)務(wù)工作者及患者正確用藥、及時采取安全對策。
基于對日本RMP的研究，我國也應(yīng)當(dāng)按照動態(tài)監(jiān)管、社會共治的原則規(guī)范我國的RMP文件體系，同時RMP的完善也要求我國上市后安全數(shù)據(jù)管理體系和上市后評價體系有相應(yīng)改進(jìn)。
藥品上市后安全數(shù)據(jù)管理體系的優(yōu)化，強(qiáng)調(diào)使不良反應(yīng)監(jiān)測服務(wù)于藥物警戒決策，而ICT的應(yīng)用可從技術(shù)體系層面提高監(jiān)測與評價的效率，有助于實(shí)現(xiàn)政府與藥企之間藥物警戒數(shù)據(jù)的對接。上市后評價體系的完善則依靠政府出臺專門的安全管理規(guī)范性文件，將RMP納入審批條件，引導(dǎo)藥企動態(tài)更新RMP，從法規(guī)文件層面明確上市后評價的盲點(diǎn)所在，并加強(qiáng)動態(tài)監(jiān)管，使其強(qiáng)制化、規(guī)范化、普及化。上述兩大體系的實(shí)施主要依靠政府和藥企，而風(fēng)險管理中的社會共治強(qiáng)調(diào)公眾主體的參與，故應(yīng)由政企聯(lián)動提供平臺，構(gòu)建“政府-藥企-社會公眾治理鏈”，有效銜接“藥企-醫(yī)務(wù)工作者-患者信息鏈”，從監(jiān)管理念的層面進(jìn)行變革，實(shí)現(xiàn)陽光監(jiān)管、科學(xué)監(jiān)管。
來源：中國藥房
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