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嘉峪檢測網 2021-12-05 21:30
摘 要 Abstract
基于特許藥械政策支持，截至2021 年10 月，海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)特許藥械真實世界數據研究已開展第2 批真實世界臨床數據研究試點工作。期間基于博鰲樂城真實世界數據的特許創(chuàng)新醫(yī)療器械“青光眼引流管”獲得了國家藥監(jiān)局批準，表明真實世界數據可以作為藥品獲批的有效科學依據，被認為具有重大的改革創(chuàng)新意義。本研究團隊在前期方法學理論研究和特許藥械真實世界臨床評價實踐的基礎上，結合國內外真實世界數據研究最新的技術指導原則和技術規(guī)范，探討博鰲樂城特許藥械真實世界數據研究的模式、設計和數據庫構建，以期為監(jiān)管部門、申辦方和相關學者在博鰲樂城開展特許藥械真實世界數據研究提供參考。
As of October 2021, with the support of special drug policies, real-world studies conducted in Boao Lecheng International Medical Tourism Pilot Zone in Hainan has delivered two pilot programs on real-world clinical data. Based on real-world data obtained from Boao Lecheng’s medical institution, the marketing application of the XEN Glaucoma Treatment System has been approved by the National Medical Products Administration, indicating that real-world data can be used as an effective scientific basis for drug approval, which is considered an innovative regulatory reform. Based on our preliminary methodological research and the real-world clinical evaluation of special drugs and medical devices conducted in Boao Lecheng, as well as the latest technical guidelines and specifications on real-world study issued by regulatory authorities from China and aboard, this study analyzes and summarizes the research pattern, design and database construction for the real-world study of special drugs and medical devices in Boao Lecheng. It is expected to provide information for regulatory authorities, sponsors and relevant scholars to conduct real-world study of special drugs and medical devices in Boao Lecheng.
關鍵詞 Key words
博鰲樂城；特許藥械；真實世界數據；研究模式；數據庫
Boao Lecheng; special drugs and medical devices; real-world data; research pattern; database
基金項目
四川省青年科技創(chuàng)新研究團隊（2020JDTD0015）；四川大學華西醫(yī)院學科卓越發(fā)展 1·3·5 工程項目（ZYYC08003）；美國中華醫(yī)學基金會項目(CMB19-324)
近年來，國內外監(jiān)管部門大力支持真實世界證據（real-world evidence，RWE） 在藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的應用與發(fā)展。2019年4 月，為推動監(jiān)管理念和機制創(chuàng)新，國家藥監(jiān)局啟動中國藥品監(jiān)管科學行動計劃[1]，并確定了首批9 個重點研究項目，其中2項涉及RWE。2020 年，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《真實世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》[2] 和《真實世界數據用于醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則（試行）》[3] 等系列真實世界數據（real-world data，RWD）相關指導原則，標志著我國藥物臨床研發(fā)與評價進入了一個新的發(fā)展階段。
海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡稱“博鰲樂城”）是目前全國唯一的臨床RWD 應用試點研究區(qū)域。在特許藥械政策的支持下，博鰲樂城被賦予特許醫(yī)療、特許經營、特許研究及特許國際交流等優(yōu)惠政策, 允許一些在國外已經上市、國內尚未注冊的臨床急需創(chuàng)新藥械產品在博鰲樂城先行區(qū)使用。此外，博鰲樂城還擁有國際最新醫(yī)療產品在中國人群的獨有RWD，這不僅為我國開展基于RWD 的特許藥械審評審批實踐研究提供了珍貴的數據資源，而且為提高全球創(chuàng)新藥械產品在我國的可及性提供了新的途徑和方案，其研究成果將助力我國藥械監(jiān)管科學創(chuàng)新。2020 年3 月，基于博鰲樂城RWD“青光眼引流管”獲批上市，成為我國首個使用境內RWD 獲批的醫(yī)療器械產品，表明真實世界數據可以作為藥品獲批的有效科學依據，被認為具有重大的改革創(chuàng)新意義。
本文基于前期理論方法學研究和博鰲樂城特許藥械RWD 項目實踐， 總結了特許藥械政策下RWD 的研究模式體系、研究設計和數據庫的構建，通過具體實證案例，對博鰲樂城特許藥械RWD 研究的關鍵設計考慮進行了分析，以期為監(jiān)管部門、申辦方和相關學者在博鰲樂城開展特許藥械RWD 研究提供參考。
1 特許藥械政策下RWD研究的特點
2019 年6 月，國家藥監(jiān)局與海南省人民政府聯(lián)合啟動了海南臨床RWD 應用試點工作[4]。2019年9 月，四部門聯(lián)合印發(fā)《關于支持建設博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實施方案》[5]，允許博鰲樂城特許藥械通過真實世界臨床數據的應用研究，把在先行區(qū)試用藥品和器械過程中積累的符合要求的臨床數據作為在中國申請注冊的依據。2021 年4 月，《國家發(fā)展改革委 商務部關于支持海南自由貿易港建設放寬市場準入若干特別措施的意見》[6] 發(fā)布，進一步創(chuàng)新海南醫(yī)藥衛(wèi)生領域市場準入方式，對博鰲樂城特許藥械RWD 研究項目的開展起到了巨大的推動作用。
與傳統(tǒng)RWD 研究相比，博鰲樂城特許藥械RWD 研究具有以下特點[7] ：①唯一性：相較于國內其他地區(qū)，博鰲樂城允許一些國內未上市而國外已上市的創(chuàng)新藥械在先行區(qū)使用，使得博鰲樂城具有特許創(chuàng)新藥械的獨有性和特許醫(yī)療干預實施地點的唯一性。②廣泛性：全國各地患者由居住地醫(yī)療機構的臨床專家推薦到博鰲樂城的醫(yī)療機構接受特許藥械治療，出院后回居住地醫(yī)院進行復查和隨訪，患者來源具有廣泛性， 也反映了特許藥械RWD 的多樣性。③多元性：通過RWD 研究，特許藥械不僅具有中國人群的RWE，而且已積累國外隨機對照臨床試驗證據和RWE，同時部分特許藥械已在國內開展隨機對照臨床試驗，顯示出特許藥械證據來源的多元性。
2 基于特許藥械政策RWD 研究的一般模式
經過初步探索與實踐，博鰲樂城特許藥械RWD 研究的總體流程大致可以分為6 個步驟（圖1）：①根據研究目標或需求，制定研究問題：包括人群、干預/暴露、對照、結局、觀察時間等要素[8]。②建立多學科交叉團隊：應至少包括臨床專家、RWD 研究專家、數據收集、獲取團隊[9]。③評估數據資源及質量：特許藥械的RWD 質量應符合監(jiān)管所需條件，應對特許藥械RWD 進行準確性、適用性、完整性等評價[10]。④構建研究方案并獲得倫理支持：構建的研究方案需滿足監(jiān)管審評要求，需要考慮研究設計、數據庫類型、數據采集方式、統(tǒng)計學分析等[11-12]。⑤構建研究型數據庫：根據研究目的和研究模式，構建適用于評價品種的研究型數據庫，通?？梢酝ㄟ^搭建患者登記數據庫完成[13-15]。⑥統(tǒng)計分析：所有研究均需提前制定統(tǒng)計分析計劃，應嚴格根據統(tǒng)計分析計劃內容對數據進行統(tǒng)計分析[16]。
目前，通過特許藥械的遴選，博鰲樂城特許藥械RWD 研究采用分批試點的形式，某些特許藥械產品在進行RWD 研究前已在博鰲樂城醫(yī)療機構落地使用，積累了部分數據。根據特許藥械RWD 的數量和質量，基于數據收集的形式，博鰲樂城RWD 研究通常采用3 種模式，包括前瞻性研究、回顧性研究、雙向性研究（ 圖2）[17]。在研究開始時，若使用特許藥械的患者數量和質量滿足臨床評價要求，采用回顧性研究模式；若僅有部分數據的數量和質量滿足臨床評價要求，需前瞻性收集部分患者數據，采用雙向性研究模式[18-19] ；若未有患者使用該特許藥械，或者數據質量不能滿足臨床評價要求，需前瞻性收集所有患者用于臨床評價，采用前瞻性研究模式。
3 特許藥械RWD 研究的關鍵設計考慮
總體而言，RWD 研究的設計主要包括實效性臨床試驗和觀察性研究[11，20]。但相較于傳統(tǒng)的RWD 研究，博鰲樂城特許藥械RWD 研究設計類型存在多樣性。一方面在于特許藥械RWD來源的多樣性，如包括患者在居住地醫(yī)療機構就診和隨訪的數據、博鰲樂城特許藥械真實臨床干預數據、國外既有的RWD 等。另一方面基于特許藥械上市申請對證據的需求，博鰲樂城特許藥械已在國外開展相關的臨床研究，包括隨機對照臨床試驗和（或）RWD 研究。此外，在特許藥械用于上市申請時，還應考慮既有研究證據的質量。
參考國內外監(jiān)管部門發(fā)布的RWD 研究指導原則或規(guī)范，結合博鰲樂城特許診療政策和團隊前期研究經驗，博鰲樂城RWD研究的設計包括單組目標值的實效性試驗或觀察性研究、設立平行對照或歷史對照的觀察性研究、基于外對照的實效性臨床試驗、實效性臨床試驗等[7]。
4 綜合研究型數據庫構建
常規(guī)RWD 采集模式中，基于既有健康醫(yī)療數據的綜合研究型數據庫[15] 和單一研究型注冊登記數據庫[13] 應用更為廣泛。博鰲樂城特許藥械RWD 采集，因患者“一地就醫(yī)，異地隨訪”的特殊診療模式，以及數據載體的復雜多元化，僅依靠回顧性數據（如電子病歷數據）往往無法滿足實際研究需求，需在統(tǒng)一標準的數據庫框架下整合既有健康醫(yī)療數據與主動收集數據，達到RWD與博鰲樂城特殊診療環(huán)境的深度融合[21]。
博鰲樂城特許藥械綜合研究型數據庫構建流程如下：①數據收集方案：明確該數據庫所需包含的完整變量信息，明確數據庫所需橫向鏈接的數據來源， 明確“ 回顧性+ 前瞻性” 的數據采集方式。② 數據治理：對既有健康醫(yī)療數據通過人工提取和（或）自然語言處理等信息技術進行變量篩選提取、質量控制及多源數據庫鏈接等數據治理處理。③數據管理：根據既有數據資源評估結果進行患者招募隨訪和關鍵缺失變量的前瞻性采集補充等數據管理處理。④數據標準化：遵循臨床數據交換標準協(xié)會（CDISC）、《監(jiān)管活動醫(yī)學詞典》（MedDRA）以及數據完整性標準(ALCOA+CCEA 原則）等數據管理/ 治理標準，提高綜合研究型數據庫的規(guī)范性和可讀性，形成標準RWD，同時應重點兼顧治理后數據與前瞻性主動收集數據的內部一致性[22]。
5 博鰲樂城研究案例
特許醫(yī)療器械RWD 研究：“青光眼引流管”的注冊上市是博鰲樂城開展特許藥械RWD 應用試點工作的重要成果。青光眼引流管是用于降低眼壓，同時達到減少用藥的目的，該產品于2019年5 月在博鰲樂城完成首例手術，2019 年8 月提交真實世界數據收集方案和產品優(yōu)勢介紹等資料進入第1 批真實世界數據研究試點遴選。2019 年12 月，該研究組織了臨床專家、RWD 研究專家、數據管理/ 治理團隊與海南省藥監(jiān)局的項目討論會，以保障研究方案和實施過程符合監(jiān)管的要求。通過分析該研究，從框架和體系的角度分析發(fā)現有以下幾個特點：①建立多學科研究團隊：在研究開始，組建了一支由臨床專家、RWD 研究專家、數據管理/ 治理團隊等構成的多學科交叉團隊，其中臨床專家來自溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院，對研究所涉及的臨床研究指標和患者納入排除標準給予了建議；RWD研究專家來自四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心孫鑫教授研究團隊，對研究方案的整體框架、研究設計、數據庫構建和統(tǒng)計分析給予了具體的技術指導。②創(chuàng)新研究設計模式：在研究開始時，青光眼引流管已經在博鰲樂城先行先試，已有部分患者存在臨床診療數據。經過評價，已有的5例患者數據質量符合臨床研究要求，最終采用了雙向性的觀察性研究設計。③構建患者登記數據庫：為充分利用患者居住地就診數據、博鰲樂城醫(yī)療機構干預數據、居住地隨訪數據等數據資源，構建了電子患者登記數據庫。由于眼科疾病通常發(fā)生于雙眼，而眼科疾病真實世界數據研究有效性評價需要考慮同一患者的相關性，需要確定一只眼睛作為研究眼，研究眼的確定需與臨床專家討論統(tǒng)一的標準，即在數據收集的時候就分為研究眼和對側眼收集數據。④整合博鰲樂城特許藥械RWD 研究證據和國外已有臨床研究證據：青光眼引流管的既有臨床評價證據主要包括美國P13-003 隨機對照臨床試驗（randomized controlled trial，RCT）證據和2 篇文獻報道包含的中國患者數據[23-24]。文獻報告了國外已有臨床研究證據人群的相關情況，采用貝葉斯薈萃分析[25]，整合國外RCT 證據和2 篇文獻證據，對博鰲樂城真實世界研究數據進行縱向建模分析[26]。
6 小結
基于特許政策支持，博鰲樂城在我國藥械RWD 研究中具有不可替代的地位與優(yōu)勢，也面臨著機遇與挑戰(zhàn)：①博鰲樂城特許藥械RWD 研究的順利開展，依托于多學科專家的通力合作。②博鰲樂城特許藥械的數據來源廣泛且證據產生多元，增加了研究模式、數據庫構建和研究設計的多樣性。③特許藥械上市前，臨床評價證據已包括國外既有臨床評價證據和博鰲樂城RWD 的研究證據，研究設計的選擇既要考慮既有證據的質量，也要考慮統(tǒng)計分析方法中多元證據的整合方法。當前，博鰲樂城RWD 研究還處于不斷探索的階段，很多研究方法、理論創(chuàng)新還需要與實踐研究結合起來，RWD 的研究方法學體系也在不斷完善。未來，博鰲樂城會進一步加速特許創(chuàng)新藥械上市進程，惠及廣大患者。
引用本文
姚明宏，任燕，賈玉龍，王雨寧，譚婧，王雯，李玲，徐嘉悅，熊益權，林凱，李耀華，魏春敏，朱寧＊，孫鑫＊.構建基于特許藥械政策的真實世界數據研究模式[J].中國食品藥品監(jiān)管.2021.11（214）：14-19.
構建基于特許藥械政策的真實世界數據研究模式
Developing Real-World Research Pattern Based on Special Drug and Medical Device Policies
并列第一作者簡介
姚明宏，四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心、國家藥監(jiān)局海南真實世界數據研究與評價重點實驗室。專業(yè)方向：基于真實世界數據的藥械臨床評價
并列第一作者簡介
任燕，四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心、國家藥監(jiān)局海南真實世界數據研究與評價重點實驗室。專業(yè)方向：基于真實世界數據的藥械臨床評價
通訊作者
孫鑫，教授，國家藥監(jiān)局海南真實世界數據研究與評價重點實驗室主任、四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心主任。專業(yè)方向：臨床流行病學與循證醫(yī)學、真實世界數據研究、藥械和中醫(yī)藥臨床研發(fā)評價與監(jiān)管科學研究、數字醫(yī)療產品研發(fā)與評價
朱寧，海南省藥品監(jiān)督管理局黨組書記、局長。專業(yè)方向：醫(yī)療器械監(jiān)管
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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