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在醫(yī)療器械準備美國FDA的上市前申請時，比如510K、PMA、De Novo創(chuàng)新申請，涉及到需要提交相關的測試報告，而這些測試報告中，生物相容性報告以其發(fā)補多、花費高、時間長等特點成為企業(yè)關注的焦點和頭等準備大事。

 

以下從企業(yè)關心和FDA關注的維度梳理生物相容性報告需要了解核心要點，分享給大家。

 

01、生物相容性評估的基礎

 

1.1 什么時候需要生物相容性信息？

 

在考慮是否需要遞交生物相容性信息時，需要重點考慮的方面，如下：

 

1)如果器械沒有任何直接或間接的組織接觸，則FDA不需要在提交中提交生物相容性資料。

 

2)在評估新器械時，申請人應特別說明該器械是否沒有任何直接或間接的組織接觸，且不需要進一步的生物相容性資料。

 

3)對于非接觸式設備，不存在與身體的直接或間接接觸（例如，獨立軟件），因此生物相容性評估足以確認不存在直接或間接接觸組織的組件，并且不需要進一步的生物相容性信息。但是，對于短暫接觸的器械(例如，使用時間不到一分鐘的皮下注射針頭），應進行生物相容性風險評估，以確定是否需要進行測試。

 

4)在評估器械變更時，申請人應特別說明變更是否不會導致任何直接或間接接觸組織的組件發(fā)生變化，且不需要進一步的生物相容性信息。但是，如果變更可能影響器械的其他直接或間接接觸但未變更的部分，則應進行生物相容性評估以評估變更的潛在影響。例如，如果增加了一個新的非接觸式內(nèi)部組件，但它需要加熱才能連接到另一個與患者接觸的組件，則接觸患者的組件可能會受到加熱的影響，從而導致生物相容性受到影響，應該進行評估。

 

1.2 關于生物相容性，F(xiàn)DA評估什么?

 

我們在判斷是否需要生物相容性信息以及提交什么樣的生物相容性資料時，需要充分了解FDA評估什么？主要關注如下點：

 

在FDA發(fā)布的生物相容性指南中明確提到：“medical devices that come into direct contact or indirect contact with the human body in order to determine the potential for an unacceptable adverse biological response resulting from contact of the component materials of the device with the body.” ，分解開來就是：

 

評估對象：直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械

 

評估的目的：確定是否由于器械的部件材料與身體接觸，可能會產(chǎn)生不可接受的不良生物反應。

 

以上內(nèi)容需要注意的幾個定義：

 

l 人體(human body)是指患者組織或臨床醫(yī)生。例如，應評估臨床醫(yī)生用于保護目的的口罩或手套的生物相容性。同樣，植入物或皮膚電極等醫(yī)療器械也應進行生物相容性評估。

 

l 直接接觸(Direct contact) : 器械或器械組件與身體組織進行物理接觸。

 

l 間接接觸(Indirect contact) : 在流體或氣體與身體組織發(fā)生物理接觸之前(在這種情況下，器械或器械組件本身不與身體組織發(fā)生物理接觸)，流體或氣體流經(jīng)(或接觸)器械或器械組件。

 

1.3 FDA如何評估生物相容性？

 

FDA 評估整個器械(whole device)的生物相容性，而不僅僅是組件材料，以下核心點需要關注：

 

1）生物相容性評估是對醫(yī)療器械最終成品的評估，包括滅菌（如果適用）。但是，申請人應了解每個器械組件的生物相容性以及組件之間可能發(fā)生的任何相互作用。 當器械組件的組合可能掩蓋或復雜化生物相容性評估的解釋時，這一點尤為重要。

 

例如，如果金屬支架的聚合物涂層可能會隨著時間的推移而分離，那么最終的器械生物相容性評估結(jié)果可能無法完全反映器械的長期臨床性能，因此，有涂層的支架的生物相容性評估以及不含涂層的生物相容性評估都需要。同樣，對于原位聚合和可吸收密封劑，其中存在的材料會隨時間變化，可能需要對預聚合、聚合和降解密封劑進行單獨評估。

 

2）最終成品形式：FDA是對已最終成品供應的醫(yī)療器械做出清關(clearance)或批準(approval)決定，并不是清關或批準用于制造醫(yī)療器械的個別材料。因此，風險評估不僅應評估器械中使用的材料，還應評估材料的加工、制造方法（包括滅菌過程）以及過程中使用的生產(chǎn)助劑的任何殘留物。

 

3)FDA開展生物相容性評估，核心如下法規(guī)：

 

a.FDA關于使用ISO10993-1的生物相容性指南(目前的版本是2020.12.4)

 

b.FDA認可的生物相容性相關的共識標準，可在數(shù)據(jù)庫中查詢獲知

 

c. 器械專門的指南文檔(如適用)中相關生物相容性要求

 

d. 器械特殊控制指南(如適用)中相關生物相容性要求

 

e. 其他可能相關法規(guī)等

 

1.4 FDA關心的生物相容性因素有哪些？

 

FDA在審核生物相容性關注的要素，通常有：

 

l 接觸性質(zhì)：器械或器械部分與哪些組織接觸？

 

l 接觸類型：是直接接觸還是間接接觸？

 

l 接觸頻率和持續(xù)時間：器械與組織接觸多長時間？

 

l 材料：器械是由什么制成的？

 

評估的過程通常始于對器械的評估，包括材料組分，生產(chǎn)過程，臨床應用(如預期的解剖位置，以及暴露的頻率和持續(xù)時間)等，更具體的內(nèi)容建議參考FDA關于使用ISO10993-1的生物相容性指南的第三章“生物相容性評估的風險管理”

 

02、選擇生物相容性測試項目

 

在開展FDA的上市前申報時，通常會關注器械到底需要做哪些生物相容性項目，需要確認項目通常有兩個關鍵要素，一個是器械分類，一個是接觸時間。

 

通常器械分類以及接觸時間不同，需要評估的生物相容性終點是不同的，而如果是對器械的分類不是很清晰，建議可以參考該器械專門的指南(如有)，或者已上市的同類產(chǎn)品等，器械的分類如果不準可能會影響需要評估的生物相容性的項目，比如：FDA 歷來將用于引流液體的器械（如導尿管(Foley catheter)）視為外部接入(externally communicating)器械，而不是接觸粘膜的表面器械。

 

以下是給出的生物相容性項目選擇的一個框架，不過需要提示是并不是一個用于選擇測試的核查清單，需要測試的項目可能會根據(jù)FDA相關指南的更新以及不同器械的情況會不同，以下供參考，需要結(jié)合實際產(chǎn)品的情況予以綜合判斷。

 

2.1.表面器械

 

Surface Device: Intact Skin

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	?	?	?
Sensitization	?	?	?
Irritation or Intracutaneous Reactivity	?	?	?

 

Surface Device: Mucosal Membrane

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	?	?	?
Sensitization	?	?	?
Irritation or Intracutaneous Reactivity	?	?	?
Acute Systemic Toxicity		?	?
Material-Mediated Pyrogenicity		?	?
Subacute/Subchronic Toxicity		?	?
Genotoxicity			?
Implantation		?	?
Chronic Toxicity			?

 

Surface Device: Breached or Compromised Surface

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	?	?	?
Sensitization	?	?	?
Irritation or Intracutaneous Reactivity	?	?	?
Acute Systemic Toxicity	?	?	?
Material-Mediated Pyrogenicity	?	?	?
Subacute/Subchronic Toxicity		?	?
Genotoxicity			?
Implantation		?	?
Chronic Toxicity			?
Carcinogenicity			?

 

2.2 外部接入器械

 

External Communicating Device: Blood Path, Indirect

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	?	?	?
Sensitization	?	?	?
Irritation or Intracutaneous Reactivity	?	?	?
Acute Systemic Toxicity	?	?	?
Material-Mediated Pyrogenicity	?	?	?
Subacute/Subchronic Toxicity		?	?
Genotoxicity			?
Implantation			?
Hemocompatibility	?	?	?
Chronic Toxicity			?
Carcinogenicity			?

 

External Communicating Device: Tissue/Bone/Dentin

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	?	?	?
Sensitization	?	?	?
Irritation or Intracutaneous Reactivity	?	?	?
Acute Systemic Toxicity	?	?	?
Material-Mediated Pyrogenicity	?	?	?
Subacute/Subchronic Toxicity		?	?
Genotoxicity		?	?
Implantation		?	?
Chronic Toxicity			?
Carcinogenicity			?

備注：組織包括組織液和皮下間隙。

 

External Communicating Device: Circulating Blood

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	?	?	?
Sensitization	?	?	?
Irritation or Intracutaneous Reactivity	?	?	?
Acute Systemic Toxicity	?	?	?
Material-Mediated Pyrogenicity	?	?	?
Subacute/Subchronic Toxicity		?	?
Genotoxicity	? (見備注)	?	?
Implantation		?	?
Hemocompatibility	?	?	?
Chronic Toxicity			?
Carcinogenicity			?

備注：基因毒性：適用于體外回路中使用的所有設備

 

2.3 植入器械

 

Implant Device: Tissue/Bone

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	?	?	?
Sensitization	?	?	?
Irritation or Intracutaneous Reactivity	?	?	?
Acute Systemic Toxicity	?	?	?
Material-Mediated Pyrogenicity	?	?	?
Subacute/Subchronic Toxicity		?	?
Genotoxicity		?	?
Implantation		?	?
Chronic Toxicity			?
Carcinogenicity			?

 

備注：組織包括組織液和皮下間隙。

 

Implant Device: Blood

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	?	?	?
Sensitization	?	?	?
Irritation or Intracutaneous Reactivity	?	?	?
Acute Systemic Toxicity	?	?	?
Material-Mediated Pyrogenicity	?	?	?
Subacute/Subchronic Toxicity		?	?
Genotoxicity	?	?	?
Implantation	?	?	?
Hemocompatibility	?	?	?
Chronic Toxicity			?
Carcinogenicity			?

 

2.4 額外需要考慮的評估終點

 

1）Reproductive and developmental toxicity(生殖和發(fā)育毒性):

 

對新材料、具有已知生殖或發(fā)育毒性的材料、具有相關目標人群（例如孕婦）的器械和/或生殖器官中有可能存在裝器械材料的器械需要考慮該項目。

 

2）Degradation information(降解信息)

 

任何與組織接觸的旨在降解的器械、器械組件或材料需要考慮該項目。

 

03、常見的4種生物相容性覆蓋及豁免的文檔實例

 

3.1 代表材料生物相容性覆蓋成品器械的文檔實例

 

被測試材料的制備是進行生物相容性試驗的關鍵變量。因此，了解被測試材料如何與醫(yī)療器械的最終成品形式（例如，無菌的，如適用)進行比較，以說明被測試材料與醫(yī)療器械的最終成品的任何差異是否影響最終成品的生物相容性非常重要。

 

如果需要生物相容性測試，F(xiàn)DA建議對醫(yī)療器械將要使用的狀態(tài)進行測試，如果最終形式的器械不能用于生物相容性測試，可能會考慮代表組件作為被測試材料，代表的測試材料應經(jīng)過相同的制造和滅菌工藝，并具有相同的化學、物理和表面性質(zhì)，并且具有相同的成分比例材料作為醫(yī)療器械的最終形式。如果代表測試材料與最終形式的醫(yī)療器械存在差異，需要額外描述這些差異如何影響測試結(jié)果的，例如：當測試單個設器械組件時，觀察到的生物反應可能是一個低水平的組織反應，但當所有的組件都在醫(yī)療范圍內(nèi)采用最終形式進行測試時，可以發(fā)生更強大的組織反應。

 

以下為參考的組件相關文檔的案例：

 

對于每個組件和任何連接工藝/材料（例如，粘合劑、燒結(jié)工藝），提供類似的描聲明：

 

"The [polymer/metal/ceramic/composite name] [component name] of the test article is identical to the [component name] of the medical device in its final finished form in formulation, processing, sterilization, and geometry, and no other chemicals have been added (e.g., plasticizers, fillers, additives, cleaning agents, mold release agents).

 

3.2用已上市器械生物相容性覆蓋申報器械的文檔案例

 

如果醫(yī)療器械材料之前已經(jīng)經(jīng)歷過FDA的審查(例如，在前一代設備中，PMA-

 

經(jīng)批準的器械，對比器械)，申請人需要采用這些信息去豁免全部或部分的生物相容性測試(豁免通常是非常有難度系數(shù)的)，需要盡可能具體地說明參考何時FDA之前審查過的器械，包括遞交編號或文件號等，以及具體引用哪些特定測試報告或數(shù)據(jù)（如適用）等。除此之外，為了能讓FDA更好的審核，可以提參考如下的文檔描述：

 

 "The [polymer/metal/ceramic/composite name] [component name] of the medical device in its final finished form is identical to the [component name] of the [name] (legally US-marketed device)in formulation, processing, sterilization, and geometry, and no other chemicals have been added (e.g., plasticizers, fillers, additives, cleaning agents, mold release agents)."

 

3.3 新加工/滅菌變更情況下覆蓋申報器械的文檔案例

 

如果申請人認為有任何加工或滅菌更變更不會改變醫(yī)療器械最終成品的生物相容性，可以參考如下的文檔描述：

 

1)與測試材料比較

 

"...with the exception of [identify change]. FDA submission  exhibit [#], page [#], submitted on [date], provides scientific information to demonstrate that  the [processing/sterilization] change does not alter the chemical or physical properties of the  medical device in its final finished form, and therefore, results from the test article can be applied to the medical device in its final finished form.”

 

2)與之前已上市器械比較

 

"...with the exception of [identify change]. FDA submission exhibit [#], page [#], submitted on [date], provides scientific information to  demonstrate that the [processing/sterilization] change does not alter the chemical or  physical properties of the medical device in its final finished form, and therefore, results from  the [name] (legally US-marketed device) can be applied to the medical device in its final finished form.”

 

需要注意的3點是：

 

a.支持聲明的詳細信息：為支持加工和滅菌更改不會影響最終成品形式的醫(yī)療器械的化學或物理特性的聲明而提供的信息應提供足夠詳細的信息，以便 FDA 在評估期間進行獨立評估，審查并得出相同的結(jié)論。

 

b.原材料：原材料供應商或原材料規(guī)格的變化可能會引入不同類型或數(shù)量的殘留化學物質(zhì)，并可能導致毒性反應（即使基礎材料在類似應用中具有安全使用的悠久歷史）。

 

在某些情況下，原材料級別的化學特征可能足以顯示可比性并消除器械級別測試的需要。但是，某些樹脂變更可能會導致最終成品形式的醫(yī)療器械的物理特性和/或表面特性發(fā)生變化，從而影響生物反應。

 

c.表面變化：由于加工引起的表面變化的影響，即使在微米或亞微米水平，當有合理的可能性可能導致表面幾何或化學變化，進而可能導致不利的生物反應（即使基礎材料在類似應用中具有安全使用的悠久歷史）。

 

3.4 配方變更情況下覆蓋申報器械的文檔案例

 

如果申請人認為任何配方變更不會改變醫(yī)療器械最終成品的生物相容性，可以參考如下的文檔描述：

 

1)與測試材料比較

 

"...with the exception of [identify change].  FDA submission  exhibit [#], page [#], submitted on [date], provides scientific information to demonstrate that  the formulation change does not alter the chemical or physical properties of the medical  device in its final finished form, and therefore, results from the test article can be applied to  the proposed medical device in its final finished form.”

 

2)與之前已上市器械比較

 

"...with the exception of [identify change].  FDA submission exhibit [#], page [#], submitted on [date], provides scientific information to demonstrate that the formulation change does not alter the chemical or physical properties of the medical device in its final finished form, and therefore, results from the [name] (legally US-marketed device) can be applied to the medical device in its final finished form.”

 

示例：如果申請人在美國合法銷售的對比器械中包含 Pebax 樹脂，而申報器械包含不同等級的 Pebax，則應該在文檔中說明未經(jīng)測試的 Pebax 等級僅在特定配方成分的濃度上有所不同。如果之前未評估過每種成分的上限和下限，則引入新成分或現(xiàn)有成分濃度更高的配方更改可能需要進行新的風險評估或新的測試。

 

注意：為支持配方變更不會影響最終成品形式的醫(yī)療器械的化學或物理特性的聲明而提供的信息應提供足夠詳細的信息，以便 FDA 在審查期間進行獨立評估并得出相同的結(jié)論。FDA 要求申辦者提供以下所有信息：

 

l 測試材料的配方和可能的雜質(zhì)或可浸出的化學品。

 

l 醫(yī)療器械的最終成品配方和可能的雜質(zhì)或可浸出的化學品。

 

l 討論為什么差異不需要額外測試。

 

04、測試報告

 

FDA 建議在上市遞交中需要提交所有執(zhí)行的測試的完整的測試報告(生物相容性或化學特性測試信息等)。

 

ISO 10993 系列標準既沒有專門規(guī)定方法也沒有規(guī)定測試結(jié)果，因為這些標準既是綱要又是指導。因此，這些標準允許人們選擇不同的測試和方法，并且不一定包括驗收標準。因此，為了支持符合性聲明并讓 FDA 評估符合性，對于在 ISO 10993 標準下選擇的任何測試，應提供所選測試項目的基本原理和用于確定可接受性的標準。

 

另外，GLP 研究的測試報告必須滿足 21 CFR 58 的報告要求。

 

4.1 測試材料準備

 

1）試驗報告應識別樣品，如果測試材料不是最終完成形式的醫(yī)療器械，應在試驗報告或在給FDA的遞交中提供所使用的測試材料的理由；

 

2）如果測試使用提取物，報告應解釋這些提取物是如何制備的，并說明提取物的外觀（顏色、混濁與透明以及顆粒的存在等）

 

3）依據(jù)ISO 10993-1，任何理由都應包括風險分析，從識別和表征醫(yī)療器械的間接和直接組織接觸材料和組件開始。這應該基于醫(yī)療器械在其制造狀態(tài)下的最終形式進行，并考慮是否存在任何制造添加劑、加工助劑或其他潛在污染物，例如殺菌劑殘留物。

 

4）測試報告應提供所用方法的摘要。如果使用的方法不在已發(fā)布的指導文件或 FDA 認可的標準中，則應提供該方法的完整描述。如果測試方法是已發(fā)布的指導文件或 FDA 認可的標準中方法的修改版本，則測試報告應包括差異的解釋及其對結(jié)果解釋的潛在影響。

 

5）測試報告應確定任何方案偏差及其對測試結(jié)論的影響。

 

4.2 測試參數(shù)及可接受準則

 

測試報告應確定應用的測試參數(shù)和驗收標準。如果測試方法不符合已發(fā)布的指導文件或 FDA 認可的標準，包括定義的驗收標準，則應提供驗收標準的理由。

 

4.3 結(jié)果分析

 

測試報告應提供測試結(jié)果的摘要，并包括包含每個數(shù)據(jù)點（例如，吸光度值、等級、代表圖像）和統(tǒng)計分析（如果適用）的表格。 例如，根據(jù) ASTM F756 進行溶血測試的測試報告應包括對測試、空白、陽性和陰性上清液條件的描述，以及吸光度和溶血百分比數(shù)據(jù)等。

 

4.4 結(jié)論

 

測試報告應描述從測試結(jié)果中得出的結(jié)論。研究結(jié)論的臨床相關性應在測試報告或提交給FDA的文件中描述。