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01在藥品中閃爍的金屬光芒

 

根據(jù)美國(guó)FDA的數(shù)據(jù)，目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的藥物有超過(guò)20000種，其中約300種為新興的生物制劑，其余絕大多數(shù)是小分子有機(jī)化合物。小分子藥物大多由碳、氫、氧和氮四種元素組成，但也有一些藥物的結(jié)構(gòu)中含有硫或鹵素，此外也有少數(shù)藥物包含鉑、鐵等金屬元素。甚至還有藥物本身即是無(wú)機(jī)鹽。

 

一個(gè)比較典型的例子是碳酸鋰（Li2CO3）。雙相情感障礙（Bipolar Disorder，BD）是既有躁狂又有抑郁發(fā)作的一類(lèi)心境障礙。與每個(gè)人都會(huì)經(jīng)歷的情緒波動(dòng)起伏不同，雙相情感障礙患者的情緒波動(dòng)會(huì)更大，往往嚴(yán)重影響日常生活。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球雙相情感障礙的平均發(fā)病率為2%-3%。在中國(guó)，雙相障礙患者占各類(lèi)精神障礙患者總數(shù)的1%-1.5%。目前對(duì)于該疾病躁狂發(fā)作的心境穩(wěn)定藥物，臨床首選是碳酸鋰，治療效果很好。但由于其治療濃度和中毒濃度很接近，且個(gè)體差異大，使用時(shí)劑量控制要擁有豐富的治療經(jīng)驗(yàn)。[1-2]

 

除碳酸鋰之外，其他以金屬元素廣為人知的藥物還有治療乳腺腫瘤的鉑系（Pt）抗腫瘤藥（順鉑、奧沙利鉑等）。[3]

 

相比于常規(guī)的小分子有機(jī)藥物，這些含有金屬元素的藥物在進(jìn)行定量分析時(shí)，除了紫外光譜法、熒光光譜法和常規(guī)的液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用之外，還應(yīng)該考慮使用電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）。

 

 

ICP-MS的適用范圍[6]

 

02ICP-MS的原理

 

自從1980年代初發(fā)表第一篇里程碑式的論文后，很快相應(yīng)的商品化ICP-MS儀器就投入了市場(chǎng)。四十年來(lái)，隨著ICP-MS技術(shù)的發(fā)展，它的應(yīng)用范圍逐漸拓展，使用經(jīng)驗(yàn)也不斷積累，已經(jīng)成為一種成熟可靠的定量分析手段。[4-5]

 

ICP-MS的關(guān)鍵部件是一組安裝在高頻感應(yīng)線圈中央的炬管，當(dāng)矩管中部通入工作氣體時(shí)，線圈接入電源，“引燃”工作氣，就可以將工作氣電離形成等離子體。此時(shí)若有待測(cè)樣品經(jīng)過(guò)等離子體，就會(huì)帶上電荷，隨后被質(zhì)量檢測(cè)器捕獲。與更為常見(jiàn)的有機(jī)質(zhì)譜不同，ICP-MS的電離過(guò)程能量非常高，分析物無(wú)法保持完整的分子結(jié)構(gòu)，最終形成的并不是分子離子，而是單個(gè)原子的離子。因此，ICP-MS特別適合于特征性金屬元素的定性和定量分析。[4-5]

 

 

典型的ICP線圈。

 

圖中為釔溶液經(jīng)過(guò)等離子體，被離子化[7]

 

ICP-MS的原理與ICP-OES并不相同。盡管都使用ICP對(duì)金屬元素進(jìn)行處理，但OES檢測(cè)的是元素被高能激發(fā)后發(fā)射的光譜，根據(jù)不同金屬激發(fā)光譜的波長(zhǎng)來(lái)做區(qū)分。由于光譜和質(zhì)譜自身靈敏度的差異，通常而言，可以認(rèn)為ICP-MS的檢測(cè)靈敏度比ICP-OES高1000倍。

 

03ICP-MS的應(yīng)用領(lǐng)域

 

傳統(tǒng)上ICP-MS應(yīng)用最深入的是環(huán)境科學(xué)、地球科學(xué)、無(wú)機(jī)金屬材料學(xué)等等，而藥物研發(fā)工作者也將ICP-MS應(yīng)用到生物分析研究領(lǐng)域中。從作為營(yíng)養(yǎng)學(xué)和毒理學(xué)的研究手段，進(jìn)入藥物學(xué)家的視野，就迸發(fā)出了獨(dú)特的光彩，在生物和醫(yī)學(xué)方面就成為了ICP-MS廣泛應(yīng)用的舞臺(tái)。

 

除了前面所提到的含有金屬元素的藥物的生物分析，用以評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)和安全性，ICP-MS的生物分析還可以用于支持以下研究：

 

毒理學(xué)檢測(cè)

 

例如血液中砷（As），鎘（Cd）和鉛（Pb）等重金屬元素的定量分析，可以判斷一個(gè)人是否曾經(jīng)受到某種污染的侵害；

 

營(yíng)養(yǎng)學(xué)分析

 

例如用于檢測(cè)人體內(nèi)鐵（Fe），銅（Cu）和鋅（Zn）等微量元素的含量是否正常；

 

安全性評(píng)估

 

例如監(jiān)測(cè)腎透析治療的病人體內(nèi)的鋁（Al），或者核磁共振檢查（MRI）的顯影劑釓（Gd）是否在患者體內(nèi)殘留。[4-5]

 

 

ICP-MS檢測(cè)生物樣品的應(yīng)用領(lǐng)域[6]

 

04ICP-MS在生物分析中的挑戰(zhàn)

 

盡管ICP-MS具有優(yōu)越而獨(dú)特的性能，以及許多亮眼的表現(xiàn)，但還是有一些因素制約了它在生物分析行業(yè)的普及。

 

首先是ICP-MS的生物樣品處理?xiàng)l件與常見(jiàn)的LC-MS/MS法迥然不同。使用以ESI/APCI為離子源的有機(jī)質(zhì)譜時(shí)，一般來(lái)說(shuō)會(huì)選擇盡可能“輕柔”的方式來(lái)處理生物樣品，以免破壞有機(jī)物的分子結(jié)構(gòu)。然而ICP-MS的樣品處理策略卻與此不同，它要求將生物樣品“挫骨揚(yáng)灰”，往往需要使用高濃度的酸（如，硝酸），將樣品徹底消解。這需要根據(jù)生物樣品的基質(zhì)特性和分析要求，由有經(jīng)驗(yàn)的方法開(kāi)發(fā)者針對(duì)性的設(shè)計(jì)樣品處理?xiàng)l件。

 

其次，對(duì)于需要進(jìn)行痕量金屬元素檢測(cè)的研究，實(shí)驗(yàn)室環(huán)境和實(shí)驗(yàn)耗材的要求極高。由于環(huán)境背景中本來(lái)就存在微量的金屬元素，容易對(duì)分析過(guò)程造成干擾，形成假陽(yáng)性的結(jié)果。因此，進(jìn)行痕量金屬元素檢測(cè)的ICP-MS必須要設(shè)置在配套的超凈實(shí)驗(yàn)室。采集生物樣品所使用的耗材也要經(jīng)過(guò)預(yù)先處理，以排除偶然沾染的金屬元素，影響分析結(jié)果。而涉及新藥申報(bào)的臨床前/臨床研究，法規(guī)對(duì)數(shù)據(jù)規(guī)范性和可追溯性的要求非常嚴(yán)格。中國(guó)能夠在GLP體系下運(yùn)行ICP-MS分析平臺(tái)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)不多。

 

BAS的經(jīng)驗(yàn)和優(yōu)勢(shì)

 

藥明康德生物分析部（BAS）成立于2005年，在生物樣品分析領(lǐng)域積累了非常豐富的經(jīng)驗(yàn)；依托藥明康德一體化藥物研究平臺(tái)，早在2013年，BAS就在中國(guó)完成了符合GLP規(guī)范的ICP-MS生物樣品分析項(xiàng)目。

 

近年來(lái)，BAS不斷使用ICP-MS技術(shù)，為全球客戶(hù)提供臨床前/臨床樣品分析服務(wù)，并于2017年獲得了Cerium Oxide分析的技術(shù)專(zhuān)利。

 

 

#對(duì)于血漿中鉑的檢測(cè)，BAS可以分別測(cè)定游離鉑和總鉑。

 

*BAS具有的發(fā)明專(zhuān)利（ZL201710794888.4）

 

 

BAS擁有ICP-MS分析平臺(tái)，一直提供高質(zhì)量的服務(wù)以滿(mǎn)足全球藥物研發(fā)的需求，為臨床前/臨床，毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等研究提供生物樣品分析支持。

 

Reference：

 

[1] Adam J. Smith, et al., Plasma and brain pharmacokinetics of previously unexplored lithium salts, RCS Advances, 2014

[2] Elisa C. Santa Cruz, et al., Association between trace elements in serum from bipolar disorder and schizophrenia patients considering treatment effects, Journal Pre-proof, 2020

[3] Nico Laur, et al., ICP-MS trace element analysis in serum and whole blood, PLOS ONE, 2020

[4] 劉虎生等，電感耦合等離子體質(zhì)譜技術(shù)與應(yīng)用，化學(xué)工業(yè)出版社，北京：2005年

[5] Roobert Thomase著，李金英等譯，ICP-MS實(shí)踐指南，原子能出版社，北京：2007年

[6] Daniel PrÖfrock, et al., Inductively Coupled Plasma–Mass Spectrometry (ICP-MS) for Quantitative Analysis in Environmental and Life Sciences: A Review of Challenges, Solutions, and Trends, Applied Spectroscopy, 2012

[7] Sina Alavi, et al, Conical Torch: The Next-Generation Inductively Coupled Plasma Source for Spectrochemical Analysis, Analytical Chemistry, 2017