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《手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出，因為立體異構(gòu)體的數(shù)量與手性中心的數(shù)目成指數(shù)關(guān)系，在手性中心較多（一般大于或等于3）時，僅通過終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來控制所有的立體異構(gòu)體雜質(zhì)，在技術(shù)上有一定的難度，有時甚至做不到。這時一定要根據(jù)工藝中手性中心的引入方式，合并采用源頭控制及生產(chǎn)的過程控制，來全面控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。這樣既能有效地控制產(chǎn)品的光學(xué)純度，又能合理地降低終產(chǎn)品質(zhì)控的難度。

上面指南中的理論指導(dǎo)，雖然看懂了，但如何實操，仍然迷茫。本人目前已申報了多個多手性中心藥物，且多個品種已經(jīng)獲批上市。以下選取了比較典型的1個品種，該品種含有5個手性中心，該品種的手性中心均為多個起始物料引用，且工藝過程中手性中心不參與反應(yīng)。

案例的思路

雖然API中手性中心比較多，但通過工藝路線溯源，其源頭手性化合物的手性中心個數(shù)驟減。最簡單的方式為采用源頭控制，但絕大部分起始物料的產(chǎn)品質(zhì)量很難將所有的異構(gòu)體雜質(zhì)限度做到鑒定限以下（常規(guī)0.10%以下），故成品中也需考慮進行異構(gòu)體的研究。粗暴的方式為通過終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來控制所有的立體異構(gòu)體雜質(zhì)，但在技術(shù)上難度極大，甚至做不到。采用源頭控制，并通過成品中概率推算的方法，計算風(fēng)險較大的異構(gòu)體雜質(zhì)，再針對較大風(fēng)險的雜質(zhì)，在成品中建立方法進行研究。

實例

通過對源頭（起始物料）控制及過程分析，以滿足在成品中控制的目的。具體研究如下：

某藥物API中含有5個手性，均由API合成的起始物料引入，其中起始物料SM1引入3個手性中心，起始物料SM2引入2個手性中心。這2個起始物料中存在的對映異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體可能傳遞至API中。

（1）源頭（起始物料）控制

起始物料SM1含有3個手性中心，理論上存在1個對映異構(gòu)體和6個非對映異構(gòu)體（3對）。起始物料SM1中對3對非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體雜質(zhì)均作為已知雜質(zhì)進行了控制，限度均不得過0.10%。

起始物料SM2含有2個手性中心，理論上存在1個對映異構(gòu)體和1對非對映異構(gòu)體，起始物料SM2中1個對映異構(gòu)體和1對非對映異構(gòu)體均作為已知雜質(zhì)進行了控制，限度分別為不得過0.15%和0.10%。

（2）過程分析

起始物料SM2中在對映異構(gòu)體項下控制SM2-01不得過0.15%， SM2-03（一對）在有關(guān)物質(zhì)項下控制不得過0.10%。

SM1含有3個手性中心，理論上存在1個對映異構(gòu)體SM1-08和6個非對映異構(gòu)體SM1-05（一對）、SM1-06（一對）、SM1-07（一對）。SM1-08在對映異構(gòu)體項下控制不得過0.10%，SM1-05（一對）、SM1-06（一對）、SM1-07（一對）在有關(guān)物質(zhì)項下控制均不得過0.10%。

結(jié)合工藝路線可知，手性中心不參與反應(yīng)，無強酸強堿劇烈反應(yīng)條件，不存在手性中心翻轉(zhuǎn)的條件。故某藥物理論上可得25共32個化合物，其中1個為對映異構(gòu)體雜質(zhì)，30個非對映異構(gòu)體雜質(zhì)。

假設(shè)起始物料及其異構(gòu)體雜質(zhì)100%參與后續(xù)反應(yīng)，且無手性翻轉(zhuǎn)的前提下，在某藥物成品中可能生成的異構(gòu)體雜質(zhì)，理論含量計算結(jié)果如下：

100%（SM1）×0.15%（SM2-01）=0.15%（1個非對映異構(gòu)體）

100%（SM1）×0.10%（SM2-03）=0.10%（1對對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-08）×100%（SM2）=0.10%（1個非對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-08）×0.15%（SM2-01）=0.00015%（1個對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-08）×0.10%（SM2-03）=0.00010%（1對對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-05）×100%（SM2）=0.10%（1對對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-05）×0.15%（SM2-01）=0.00015%（1對對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-05）×0.10%（SM2-03）=0.00010%（2對對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-06）×100%（SM2）=0.10%（1對對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-06）×0.15%（SM2-01）=0.00015%（1對對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-06）×0.10%（SM2-03）=0.00010%（2對對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-07）×100%（SM2）=0.10%（1對對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-07）×0.15%（SM2-01）=0.00015%（1對對映異構(gòu)體）

0.10%（SM1-07）×0.10%（SM2-03）=0.00010%（2對對映異構(gòu)體）

從上述的理論計算所得的31個雜質(zhì)含量可知，其中1個為對映異構(gòu)體雜質(zhì)的理論含量為0.00015%，30個非對映異構(gòu)體雜質(zhì)中只有1個雜質(zhì)含量為0.15%，9個含量為0.10%，其他均為0.00015%或0.00010%。

對于理論雜質(zhì)最大含量為0.15%的非對映異構(gòu)體雜質(zhì)（代號為雜質(zhì)G），我公司在起始物料SM2中進行了加標(biāo)試驗，在起始物料SM2中加標(biāo)雜質(zhì)SM2-01，按照確定的生產(chǎn)工序進行后續(xù)反應(yīng)，試驗數(shù)據(jù)如下：

從上表可知，當(dāng)起始物料SM2中SM2-01含量為0.09~0.20%%時，按照既定生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，制備所得API中雜質(zhì)G為0.04%~0.09%。上述結(jié)果說明后續(xù)步驟對SM2-01雜質(zhì)及傳遞雜質(zhì)具有一定的消除能力。結(jié)合本品工藝對該雜質(zhì)的消除能力，在起始物料SM2中控制該雜質(zhì)≤0.15%，可確保成品中相應(yīng)異構(gòu)體含量低于0.10%。

結(jié)合手性中心構(gòu)型反轉(zhuǎn)的機理來考慮，當(dāng)手性中心上存在一個活性氫原子，且鄰位有羰基等吸電子基團時，在酸、堿或光照等條件下，該手性中心就可以通過分子內(nèi)的互變異構(gòu)而發(fā)生外消旋化。結(jié)合本品的工藝條件及起始物料、中間體及成品的結(jié)構(gòu)可知，各化合物上的手性碳原子均不會參與反應(yīng)，且本品制備工藝條件均較溫和，無強光照射、強酸和強堿等劇烈的反應(yīng)條件，故各手性中心不存在翻轉(zhuǎn)生成異構(gòu)體的可能。另通過起始物料SM2中雜質(zhì)SM2-01傳遞反應(yīng)生成雜質(zhì)G，證實了在工藝研究過程中，無手性中心發(fā)生翻轉(zhuǎn)導(dǎo)致異構(gòu)體雜質(zhì)增加的情況。

結(jié)合某藥物的工藝路線可知，手性碳原子均未參與后續(xù)反應(yīng)，SM1和SM2的手性結(jié)構(gòu)能夠在某藥物的分子結(jié)構(gòu)中得到保持。

故通過對起始物料SM2和SM1中異構(gòu)體雜質(zhì)的控制，達到了對某藥物中的異構(gòu)體雜質(zhì)控制的目的，已定控制策略可確保異構(gòu)體雜質(zhì)對成品質(zhì)量無風(fēng)險。

（3）異構(gòu)體雜質(zhì)的穩(wěn)定性研究

本品引入的異構(gòu)體雜質(zhì)除手性中心的立體構(gòu)型外，其平面結(jié)構(gòu)均與API相同。本品API的有關(guān)物質(zhì)方法為高效液相色譜法，采用紫外檢測器。在紫外吸收中，平面結(jié)構(gòu)相同其紫外吸收一致，故本品的有關(guān)物質(zhì)分析方法對異構(gòu)體雜質(zhì)均具有檢出能力。

結(jié)合有關(guān)物質(zhì)分析方法對異構(gòu)體雜質(zhì)的檢出能力，通過長期24個月及加速6個月穩(wěn)定性考察期間未知雜質(zhì)均未出現(xiàn)增長趨勢，故可推斷樣品在既定的貯藏條件下未出現(xiàn)手性中心構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。

另結(jié)合手性中心構(gòu)型反轉(zhuǎn)的機理來考慮，當(dāng)某手性中心上存在一個活性氫原子，且鄰位有羰基等吸電子基團時，在酸、堿或光照等條件下，該手性中心就可以通過分子內(nèi)的互變異構(gòu)而發(fā)生外消旋化。某藥物的結(jié)構(gòu)中不存在活性氫原子，且鄰位有羰基等吸電子基團，另本品包裝和儲存條件為“藥用低密度聚乙烯袋內(nèi)包裝，尼龍扎帶封口，復(fù)合膜袋熱封，紙板桶外包裝保存；遮光，密封保存”，本品的儲存條件能夠確保API在儲存條件下不會被酸、堿或光照等條件破壞。故穩(wěn)定性放置過程中異構(gòu)體雜質(zhì)不可能產(chǎn)生。

為了進一步評估API非對映異構(gòu)體是否有增加的風(fēng)險，在加速穩(wěn)定性試驗過程中對存在風(fēng)險最大的非對映異構(gòu)體雜質(zhì)G的含量進行研究，檢測數(shù)據(jù)見下表：

從上表數(shù)據(jù)可知：穩(wěn)定性過程中雜質(zhì)G含量無增加趨勢，進一步說明穩(wěn)定性過程中異構(gòu)體雜質(zhì)不會通過翻轉(zhuǎn)降解產(chǎn)生。本品穩(wěn)定性過程中異構(gòu)體雜質(zhì)無降解增加的風(fēng)險。

綜上，成品中各異構(gòu)體雜質(zhì)已得到合理控制，對成品質(zhì)量無影響。

上述案例為本人申報上市的實際品種，且已獲批，上述的研究思路是被官方認可的。當(dāng)初申報階段，和其他公司聊該品種，幾個批準(zhǔn)的公司都是在成品中研究了多個異構(gòu)體。本人當(dāng)時萬分擔(dān)憂異構(gòu)體研究發(fā)補。方法真是太難了，分析部門做不到啊。

另針對手性中心參與反應(yīng)的品種，需要考慮該案例的思路進行分析及生產(chǎn)的過程控制，二者結(jié)合進行分析。

上述研究思路可能還存在瑕疵，整體個人認為是科學(xué)合理的，供同行們參考。