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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-12-08 15:28
為什么要設(shè)計固體分散體？
難溶藥物的常見開發(fā)策略通常有四大類，其中，固體分散體能夠有效地提高溶解度與溶解速率，從而促進(jìn)藥物的吸收。此過程中不改變藥物分子結(jié)構(gòu)，且具有制備工藝相對簡單等優(yōu)勢，成為難溶性藥物制劑開發(fā)中有效途徑之一。
無定形藥物固體分散體（Amorphous solid dispersion，ASD）是指將藥物以無定形態(tài)在分子水平上均勻分散在載體中，形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。固體分散體的概念由 Sekiguch 等人于 1961 年首次提出，經(jīng)過幾十年發(fā)展，目前已上市的固體分散體產(chǎn)品接近 30 種。
固體分散體的增溶原理
根據(jù) Noyes-Whitney 方程： dC/dt=kDA(Cs-Ct) ，藥物以分子狀態(tài)分散到固體分散體中，因此可以提高藥物溶出的表面積；采用親水性高分子作為載體，可增加溶出常數(shù)；無定形態(tài)藥物由于藥物分子的無序排列，相比晶態(tài)具有更高的能量，因此具有高于晶態(tài)藥物的飽和溶解度。綜上，固體分散體對藥物溶出的影響是多因素和多方面的。
固體分散體的缺點(diǎn)
由于固體分散體中藥物的無序高能狀態(tài)，易在制備、儲藏等過程中轉(zhuǎn)變成能量更低的晶態(tài)，如圖 1 所示。結(jié)晶是固體分散體開發(fā)過程中面臨的最大挑戰(zhàn)，需要通過處方和制備工藝等調(diào)整對結(jié)晶進(jìn)行抑制。
圖1 晶態(tài)及無定形態(tài)藥物的焓和體積對溫度變化示意圖
怎么做處方設(shè)計與制備？
固體分散體載體材料的選擇：經(jīng)過幾十年的發(fā)展，目前基本確定了固體分散體載體材料選擇的范圍，多選用無定形態(tài)高分子聚合物。已上市的固體分散體產(chǎn)品也以這類載體為主，包括 PVP 、PVP/VA、HPC、HPMC 和 HPMCAS 等，也有一些其他類型高分子聚合物的固體分散體處于研究階段。
添加表面活性劑：此外，為了更進(jìn)一步提高固體分散體的溶出，可添加表面活性劑，例如固體分散體產(chǎn)品 Viekira™、Orkambi®、Afeditab®等，使用了 SLS、TPGS、泊洛沙姆等表面活性劑。
制備方法：常用的固體分散體制備方法包括熱熔擠出、噴霧干燥、溶液蒸發(fā)、冷凍干燥、反溶劑沉淀、熔融冷卻和機(jī)械研磨等。同時，越來越多新的制備方法被報道，比如微波制備和 3D 打印等。目前制藥工業(yè)中常用的制備方法為噴霧干燥和熱熔擠出。
噴霧干燥法
噴霧干燥法制備固體分散體，具有生產(chǎn)效率高、產(chǎn)物尺寸較小、不需要粉碎等優(yōu)點(diǎn)。噴霧干燥需考慮的首要問題是選擇合適的溶劑溶解藥物和高分子，優(yōu)先選擇 ICH 溶劑分類里的 3 類溶劑（例如乙醇和丙酮等），應(yīng)避免使用毒性大的 1 類溶劑。另外，儀器的噴嘴尺度、噴霧速率、入口和出口溫度、霧化空氣流量等參數(shù)是噴霧干燥過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)。此外，利用該法制備的固體分散體需要嚴(yán)格控制溶劑殘留。
圖 2 噴霧干燥機(jī)流程圖
熱熔擠出法
若藥物的熱穩(wěn)定性較好，可優(yōu)先考慮熱熔擠出方法制備固體分散體。該方法無需考慮溶劑殘留問題，適合連續(xù)化生產(chǎn)。熱熔擠出的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括加料速度、擠出溫度、擠出速度和螺桿直徑等。擠出產(chǎn)物需要進(jìn)一步粉碎，需要監(jiān)測粉碎過程中的機(jī)械力以及產(chǎn)熱對產(chǎn)品理化穩(wěn)定性的影響。根據(jù)文獻(xiàn)，物料粘度在 1000-10000 Pa·s 適合擠出，但目前市場上的雙螺桿擠出機(jī)一般能提供較大的扭矩，在實(shí)際工作中可擠出超過 10000 Pa·s 的物料，研發(fā)人員可根據(jù)儀器的實(shí)際情況進(jìn)行評判。此外，為了降低熱熔擠出的溫度和粘度，可在處方中添加塑化劑。但是塑化劑的加入會降低體系的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，提高藥物分子運(yùn)動性，增加固體分散體結(jié)晶的風(fēng)險，因此需要考察塑化劑對固體分散體穩(wěn)定性的影響。
圖3 熱熔擠出工藝圖
固體分散體是難溶藥物提高溶解度的有效手段，其高效開發(fā)一方面離不開科學(xué)的處方設(shè)計及制備工藝研究，另一方面對于其成藥性的優(yōu)化也是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。這其中對于無定形固體分散體的穩(wěn)定性及溶解行為的控制通常是項(xiàng)目的難點(diǎn)，下邊我們將專門探討這一話題。
物理穩(wěn)定性
與晶態(tài)物質(zhì)相比，無定形態(tài)中分子具有更高的動能和熱力學(xué)自由能，因此無定形態(tài)藥物熱力學(xué)穩(wěn)定性不佳，容易結(jié)晶而失去增溶優(yōu)勢。無定形態(tài)藥物易向晶體形式發(fā)生轉(zhuǎn)變是其制劑開發(fā)過程中面臨的重要挑戰(zhàn)。
無定形態(tài)藥物結(jié)晶受到多種因素影響，如下圖 1 所示：
首先是藥物自身的結(jié)晶趨勢，藥物自身結(jié)晶趨勢越弱，越有利于開發(fā)成無定形態(tài)固體分散體。
其次，溫度和濕度的影響，在分子擴(kuò)散控制結(jié)晶區(qū)域內(nèi)，溫度越高分子運(yùn)動性越快，結(jié)晶速率越高，而水分作為塑化劑，能顯著降低固體分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，提高藥物的分子運(yùn)動性，加速藥物的結(jié)晶。
再次，由于分子在無定形固體表面具有較高的擴(kuò)散速率，因此在表面更容易發(fā)生結(jié)晶。
另外，制劑工藝過程也可能影響無定形態(tài)藥物結(jié)晶，例如粉碎、制粒、壓片和包衣過程中涉及到機(jī)械力、產(chǎn)熱和水分或溶劑等風(fēng)險因素，均有可能加速無定形態(tài)藥物結(jié)晶。
此外，聚合物、表面活性劑和增塑劑等輔料的選擇也會影響無定形態(tài)藥物的物理穩(wěn)定性。
圖1 固體分散體物理穩(wěn)定性的影響因素
相分離和結(jié)晶都是影響固體分散體物理穩(wěn)定性的高風(fēng)險因素。采用 Flory-Huggins 理論等方法繪制藥物和高分子的溶解度曲線和相分離曲線的相圖，有助于評價藥物和高分子是否互溶和篩選最優(yōu)的高分子載體，同時還能用于評估儲藏溫度下的物理穩(wěn)定性，甚至對于熔融法制備工藝參數(shù)的選擇具有非常大的幫助。目前一般認(rèn)為，高分子的反塑化效應(yīng)，高分子的鏈段動能，高分子和藥物之間的相互作用，包括范德華力、氫鍵相互作用和離子相互作用等是高分子穩(wěn)定無定形態(tài)藥物的主要機(jī)制[1]。
中國藥典、FDA 指導(dǎo)原則、ICH Q6A 等部分涉及的多晶型檢測分析方法適應(yīng)于固體分散體的檢測和鑒別，包括：X 射線粉末衍射、顯微檢測、熱力學(xué)檢測（DSC）、光譜學(xué)檢測（紅外、拉曼）、固態(tài)核磁等。由于不同監(jiān)測手段靈敏度差異，實(shí)際工作中需要多種手段同時檢測，結(jié)果相互印證。
溶出及生物利用度
固體分散體接觸溶出介質(zhì)后，可能發(fā)生相分離和結(jié)晶，溶出釋放過程實(shí)際是藥物釋放和藥物結(jié)晶的競爭過程，當(dāng)藥物釋放速率大于藥物相分離和結(jié)晶速率時，溶出釋放較快；反之，溶出釋放則受影響。載藥量也是影響溶出速率的主要因素，載藥量會影響藥物和高分子的釋放機(jī)制。目前文獻(xiàn)表明，當(dāng)載藥量較低時，藥物和高分子協(xié)同釋放，藥物可以快速釋放；而高載藥量時，高分子難以從固體分散體中釋放，從而影響藥物釋放。崩解也是固體分散體溶出的重要影響因素，但是對于某些固體分散體，受到溫度或者高分子的影響，固體分散體接觸溶出介質(zhì)后會形成膠狀物，影響崩解進(jìn)而影響溶出。此外聚合物載體性質(zhì)、溶出介質(zhì)、藥物-聚合物的分子間相互作用和微觀結(jié)構(gòu)等因素也會影響釋放。
抑制過飽和溶液中藥物發(fā)生成核與結(jié)晶，可有效維持較高的藥物濃度，提高生物利用度。溶出介質(zhì)中，藥物和高分子的相互作用可影響過飽和藥物結(jié)晶和沉淀，界面吸附的高分子也可抑制晶體生長。此外，藥物溶出達(dá)到過飽和后，難溶性藥物可能發(fā)生液液分離（LLPS），形成藥物富集的無定形聚集體，無定形聚集體可作為過飽和溶液維持的儲庫，有利于藥物滲透吸收（圖2）。為進(jìn)一步提高溶出，固體分散體處方中可加入表面活性劑，但表面活性劑的引入可能會干擾藥物和高分子之間的相互作用，削弱高分子維持藥物過飽和狀態(tài)的能力，從而對溶出和生物利用度造成不利影響。無定形態(tài)藥物的結(jié)晶和相分離行為、過飽和程度、高分子和表面活性劑種類等因素也會影響過飽和溶液的維持，進(jìn)而影響吸收。
圖2 固體分散體溶出過程示意圖
例如，不同熱熔擠出條件下制備的比卡魯胺和 PVP/VA 的無定形固體分散體在非漏漕溶出過程中，研究發(fā)現(xiàn)完全的無定形固體分散體迅速達(dá)到較高的過飽和度，但由于無定形比卡魯胺具有很快的結(jié)晶速率，亞穩(wěn)態(tài)晶型 2 逐漸在表面結(jié)晶引發(fā)無定形固相結(jié)晶影響無定形藥物釋放；而如果熱熔擠出工藝控制不佳，固體分散體內(nèi)部會殘余部分穩(wěn)定晶型 1 ，溶出時達(dá)到的過飽和度較低，殘余的晶體更易誘發(fā)無定形固相結(jié)晶，同時伴隨藥物濃度下降的去過飽和現(xiàn)象[2]。
圖3 不同殘余晶體的比卡魯胺的 PVP/VA 固體分散體的溶出行為
在另一項(xiàng)泊沙康唑和 HPMCAS 的固體分散體片劑的研究中，體外非漏槽溶出實(shí)驗(yàn)中含有表面活性劑 SLS 的固體分散體處方增加了藥物的溶出，但是體內(nèi)生物利用度結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)含有 SLS 的固體分散體的AUC反而降低了 30% 。通過進(jìn)一步研究證明，泊沙康唑溶出后快速發(fā)生液-液分離，90% 藥物形成含藥富集相，而游離藥物只占 10% 。體外溶出實(shí)驗(yàn)體現(xiàn)的是表面活性劑對游離藥物的增溶作用，而對于體內(nèi)吸收起決定性作用的含藥富集相。SLS 存在下會與 HPMCAS 發(fā)生相互作用，從而競爭了 HPMCAS 對無定形藥物聚集相的抑晶作用，從而影響了生物利用度，造成體內(nèi)外結(jié)果不一致的情況[3]。
圖4 泊沙康唑 / HPMCAS 固體分散體在 SLS 存在下的溶出行為
一般情況，體外溶出較好的固體分散體具有較高的生物利用度。處方開發(fā)中建立體內(nèi)外相關(guān)性，可以更好地指導(dǎo)處方開發(fā)，篩選生物利用度最優(yōu)的處方。但由于體內(nèi)環(huán)境相比體外更加復(fù)雜，固體分散體溶出和吸收可能受到更多因素干擾，往往造成體外溶出和體內(nèi)生物利用度不一致的情況，研發(fā)人員應(yīng)予以關(guān)注。
參考文獻(xiàn)
【1】Zhang, J.; Shi, Q.; Tao, J.; Peng, Y.; Cai, T. Impact of Polymer Enrichment at the Crystal−Liquid Interface on Crystallization Kinetics of Amorphous Solid Dispersions Mol. Pharmaceutics 2019, 16, 1385
【2】Moseson, D.; Corum, I.; Lust, A.; Altman, K.; Hiew, T.; Eren, A; Nagy, Z; Taylor, L Amorphous Solid Dispersions Containing Residual Crystallinity: Competition Between Dissolution and Matrix Crystallization. The AAPS Journal 2021, 23: 69
【3】Chen, Y.; Wang, S.; Wang, S.; Liu, C.; Su, C.; Hageman, M.; Hussain, M.; Haskell, R.; Stefanski, K.; Qian, F. Sodium Lauryl Sulfate Competitively Interacts with HPMC-AS and Consequently Reduces Oral Bioavailability of Posaconazole/HPMC-AS Amorphous Solid Dispersion. Mol. Pharmaceutics 2016, 13, 2787
來源：Internet
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