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PART 01臨床試驗(yàn)文檔的概述及重要性

 

臨床試驗(yàn)文檔概述

 

必要文件

 

必要文件是指那些可單獨(dú)或集合起來用以評價試驗(yàn)的完成情況以及其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)質(zhì)量的文件，這些文件用來證明研究者/申辦方及監(jiān)查員遵從GCP標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)管理法規(guī)。

 

參考文獻(xiàn)

 

[1] ICH GCP 第8.1條

 

臨床試驗(yàn)文檔重要性

 

文件歸檔有助于研究者、申辦者、監(jiān)查員對臨床試驗(yàn)的管理；

 

證明研究者、申辦方、監(jiān)查員在試驗(yàn)中遵從了GCP標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)管理法規(guī)；

 

作為證明臨床試驗(yàn)操作的真實(shí)，準(zhǔn)確，可靠的依據(jù)；

 

作為分別和綜合地對臨床試驗(yàn)的執(zhí)行情況及產(chǎn)生的數(shù)據(jù)質(zhì)量的評估依據(jù)；

 

是再現(xiàn)整個臨床試驗(yàn)管理流程的重要依據(jù)。

 

PART 02 臨床試驗(yàn)文檔

 

 

TMF與ISF

 

TMF

 

臨床試驗(yàn)主文檔（The trial master file, TMF) 是臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的所有相關(guān)的紙質(zhì)或電子文檔， 是依據(jù)GCP法規(guī)，并結(jié)合公司SOP，對臨床試驗(yàn)所產(chǎn)生的資料進(jìn)行的一系列規(guī)范化操作管理。作為一種回顧性分析，一個完整的試驗(yàn)主文檔應(yīng)可以完整地再現(xiàn)臨床試驗(yàn)的過程。試驗(yàn)主文檔的存在可證明數(shù)據(jù)采集的可重復(fù)性，具有其科學(xué)的價值。

 

ISF

 

ISF（Investigator Study File）是研究開始前，為研究者準(zhǔn)備的或者由研究者準(zhǔn)備的含有臨床研究相關(guān)文件的文件夾。它保存在研究中心，由研究者更新并在監(jiān)查時被 監(jiān)查員查看。ISF需按要求保存。直至研究結(jié)束后一定的時限。它也被認(rèn)為是研究中心該研究者管理或者監(jiān)管的文件夾。

 

TMF和ISF都是過程文件，依據(jù)25號令，前者歸檔于申辦方，后者歸檔于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，文件存在重疊收納的情況，主要區(qū)別在于原件（O）還是復(fù)印件（C），具體內(nèi)容需根據(jù)法規(guī)要求及公司SOP和項(xiàng)目特點(diǎn)擬錄，經(jīng)由相應(yīng)公司流程批準(zhǔn)后使用。

 

參考文獻(xiàn)

 

[1] ICH GCP E6 (R2) 第8.2條

 

TMF與ISF的區(qū)別

 

涉及 人員	ISF	涉及 人員	TMF
CRA	是復(fù)核文件合格的負(fù)責(zé)人。CRA需負(fù)責(zé)審核所有文件是否合格。保證更新、新增的文件完整保存在文件夾中。	CRA	是收集文件及復(fù)核文件的負(fù)責(zé)人。CRA負(fù)責(zé)提供研究中心的機(jī)構(gòu)、倫理、研究者產(chǎn)生的文件，CRA需負(fù)責(zé)復(fù)核拿到的文件是否合格。及時跟上項(xiàng)目進(jìn)度和節(jié)點(diǎn)獲取并提供完整的文件。
PI	作為臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人是ISF保管及質(zhì)量監(jiān)管的總負(fù)責(zé)人。	PM	項(xiàng)目經(jīng)理作為整個項(xiàng)目運(yùn)營的負(fù)責(zé)人是TMF保管及質(zhì)量監(jiān)管的總負(fù)責(zé)人。
機(jī)構(gòu)	協(xié)助PI進(jìn)行ISF文件的管理。主要涉及文件的質(zhì)控、歸檔及保管等工作。	CTA	協(xié)助PM進(jìn)行TMF文件的管理。主要涉及文件的接收、核對、追蹤、掃描、歸檔等工作。

 

_	ISF	TMF
建立	在臨床試驗(yàn)前期進(jìn)行，目錄由PM和機(jī)構(gòu)人員定義。	常見于項(xiàng)目準(zhǔn)備期，由PM和CTA，根據(jù)公司模板定義TMF的List，也需要和申辦方進(jìn)行協(xié)商確定。
收集	PM提供項(xiàng)目層面的文件，比如方案、IB、供應(yīng)商手冊、COA等不會因?yàn)橹行牡膫€性化而變化的文件；   研究者收集中心層面的文件，涉及機(jī)構(gòu)倫理，研究者，受試者的文件，比如：批件，合同，遞交信，中心和研究者資質(zhì)，關(guān)于受試者的相關(guān)文件，物資交接及溫（濕）度記錄表等。	PM提供項(xiàng)目層面的文件，比如方案、IB、供應(yīng)商手冊、COA等不會因?yàn)橹行牡膫€性化而變化的文件；   CRA提供中心層面文件，多數(shù)與ISF保存的同樣，主要區(qū)分就是原件（O）還是復(fù)印件（C）。
移交	研究科室移交給機(jī)構(gòu)	CRO移交給申辦方
質(zhì)控	研究者保證收集回來的文件的合格、完整、精確性；   CRA需負(fù)責(zé)復(fù)核所有文件是否合格，   機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)最終質(zhì)控。	CRA是保證收集回來的文件的合格、完整、精確性；   PM和CTA需復(fù)核所有文件是否合格，   質(zhì)控人員對項(xiàng)目的TMF進(jìn)行QC。
跟蹤	CRA每次監(jiān)查需要核實(shí)文件夾的完整性及收集文件的及時性。	CTA必須要了解項(xiàng)目的進(jìn)展，及項(xiàng)目層面文件的更新情況，及時跟蹤缺失文件的收集情況。
統(tǒng)計(jì)	CRA根據(jù)文件夾的完整程度，了解研究者的依從性，資料的及時性及完整性。	PM根據(jù)每個中心的資料收集情況進(jìn)行評估中心的依從性、資料及時性、以及CRA的專業(yè)性，把控項(xiàng)目進(jìn)度。

 

CRA

 

協(xié)助研究者對ISF整理程度可以反映CRA的條理性和工作態(tài)度等。

 

PM

 

TMF的管理程度是反映PM的管理能力和GCP意識思維程度等狀態(tài)。

 

PART 03CRA的職責(zé)—ISF

 

 

CRA的職責(zé)

 

試驗(yàn)前的準(zhǔn)備

 

按照機(jī)構(gòu)文件歸檔目錄制作ISF目錄并與PM確認(rèn)

 

初步建立符合機(jī)構(gòu)要求的ISF

 

收集整理項(xiàng)目需要的SOP文件模板

 

明確臨床協(xié)議中要求試驗(yàn)結(jié)束后文檔保存期限

 

↘ 啟動會前

 

建立ISF，包括但不限于

 

定稿方案、ICF、CRF 

 

注冊檢驗(yàn)報(bào)告、COA 

 

EC批件

 

備案文件

 

臨床協(xié)議（附加協(xié)議）

 

…

 

↘ 啟動會資料

 

收集啟動會基本文件，包括但不限于

 

分工授權(quán)表

 

研究者CV、GCP、資質(zhì)

 

實(shí)驗(yàn)室正常值范圍

 

實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)證書

 

啟動會會議簽到表/會議紀(jì)要

 

試驗(yàn)過程中

 

培訓(xùn)研究者試驗(yàn)表格填寫規(guī)范

 

及時更新文件夾資料

 

及時糾正或培訓(xùn)文檔填寫中的錯誤

 

及時歸檔文檔資料

 

自上次監(jiān)查以來研究中心的變化

 

研究團(tuán)隊(duì)增減人員變化

 

儀器設(shè)備更新涉及文件

 

物資供應(yīng)變化

 

器械供應(yīng)變化

 

耗材供應(yīng)變化

 

相應(yīng)增加新的文件

 

新增人員的任務(wù)授權(quán)、CV及資質(zhì)證明培訓(xùn)記錄

 

更新的實(shí)驗(yàn)室正常值范圍

 

物資運(yùn)輸記錄以及溫度記錄

 

安全性事件及PD等EC遞交信、EC批件/備案回執(zhí)

 

試驗(yàn)結(jié)束后

 

確保文檔資料正確、完整、有序且合理的情況下歸檔

 

確認(rèn)文檔資料存檔期限和保存地點(diǎn)

 

在監(jiān)查員復(fù)閱了研究者和申辦方雙方的文檔，并確認(rèn)全部文件都得到妥善歸檔后，申請關(guān)中心

 

完成與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/申辦者的歸檔文件交接

 

試驗(yàn)結(jié)束文檔資料更新

 

物資回收

 

試驗(yàn)器械回收

 

耗材回收

 

付款結(jié)算

 

相應(yīng)增加新的文檔

 

物資回收/銷毀記錄

 

關(guān)中心報(bào)告涵

 

分中心小結(jié)或總結(jié)報(bào)告

 

尾款付款憑證及發(fā)票

 

PART 04文檔管理的常見問題及原因分析

 

文檔管理的常見問題

 

 

01授權(quán)表

 

任務(wù)授權(quán)存在任務(wù)多授權(quán)或授權(quán)不完整

 

新加入的研究者未及時授權(quán)/已不參加的研究者未及時結(jié)束授權(quán)

 

授權(quán)內(nèi)容與實(shí)際執(zhí)行不匹配

 

不常用的任務(wù)未發(fā)生授權(quán)

 

授權(quán)的研究者無匹配的培訓(xùn)記錄

 

02實(shí)驗(yàn)室文件

 

沒有注明正常值范圍開始生效日期

 

收集內(nèi)容與實(shí)際情況不符

 

未對男女性別正常范圍不同的項(xiàng)目分開填寫

 

未收集有效的資質(zhì)證書

 

證書中未涵蓋需收集的所有項(xiàng)目

 

試驗(yàn)超過一年，未更新資質(zhì)證書

 

03培訓(xùn)記錄

 

新增加的研究者相應(yīng)的培訓(xùn)記錄不匹配

 

方案/ICF等發(fā)生重要更新時，未對相應(yīng)的研究者進(jìn)行培訓(xùn)

 

研究中心某環(huán)節(jié)反復(fù)出現(xiàn)大量問題，未對研究者進(jìn)行在培訓(xùn)

 

04文件保存

 

未及時更新文件：年度資料更新、實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)證書

 

文檔資料不完整或不一致：重要文檔丟失、資料填寫不完整、文檔資料內(nèi)容存在矛盾

 

文件標(biāo)簽丟失、標(biāo)簽信息不清晰、多個文件標(biāo)簽相同，無序號識別信息

 

問題根本原因分析

 

項(xiàng)目文件模板與項(xiàng)目實(shí)際發(fā)生情況存在匹配度低

 

研究者面對多個項(xiàng)目的不同要求，混淆項(xiàng)目文件管理要求

 

無表格填寫指南或文檔歸檔指南

 

無相相應(yīng)的統(tǒng)一培訓(xùn)

 

監(jiān)查員未將文檔管理作為監(jiān)查的常規(guī)內(nèi)容

 

臨床試驗(yàn)文檔的重要性被忽略，只抓進(jìn)度

 

PART 05文檔管理技巧

 

 

文檔管理的技巧—紙質(zhì)文檔

 

臨床試驗(yàn)前

 

↘ 管理要求標(biāo)準(zhǔn)化

 

統(tǒng)一的文件夾側(cè)標(biāo)簽 

 

統(tǒng)一的文件存放要求 

 

統(tǒng)一的填寫指南

 

↘ 保存地點(diǎn)和管理人員

 

明確保存地點(diǎn)，保證存放文件地點(diǎn)干燥、清潔

 

明確保存文件要求

 

明確文件管理人員職責(zé)

 

做到專人專管

 

↘ TMF管理過程

 

明確資料收集流程

 

明確資料收集的期限和時間

 

對缺失資料進(jìn)行定期跟蹤

 

試驗(yàn)過程中

 

↘ 研究相關(guān)表格

 

制定表格填寫指南/模板

 

在培訓(xùn)研究者填寫前，CRA要親自填寫熟悉一遍

 

首次記錄后，及時監(jiān)查

 

同類表格交叉監(jiān)查

 

每次監(jiān)查時攜帶空白表格

 

↘ 建立臨時文件夾

 

受試者管理

 

器械管理

 

生物樣本管理

 

其他文件（備案、更新）

 

主文件仍然同時建立

 

↘ 注意事項(xiàng)

 

受試者身份識別信息嚴(yán)格保密

 

爭取文件一次收集合格

 

每次監(jiān)查時必須完成ISF監(jiān)查，跟蹤缺失文件

 

試驗(yàn)結(jié)束后

 

收集機(jī)構(gòu)歸檔文件清單及文件裝訂要求

 

按照歸檔文件清單逐一整理

 

核對所有付款信息以及發(fā)票獲取情況

 

核對ISF和TMF中的文件是否有遺漏，及時補(bǔ)遞

 

明確歸檔文件的保存位置、費(fèi)用及期限

 

文檔管理的技巧—電子文檔

 

1. 對于臨床試驗(yàn)的文件（除ICF、受試者鑒認(rèn)代碼表、原始醫(yī)療文件等存在泄漏受試者信息的文件）均應(yīng)掃描備存電子版文件。

 

2. 建立電子文件夾保存文件，層級劃分。從管理學(xué)角度講，層級劃分不宜過多， 2-3級的劃分最為理想。

 

 

? 反例