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摘要：近年來，干眼癥患病率呈上升趨勢，基于淚膜不穩(wěn)定的炎性干眼癥發(fā)病機(jī)制，以淚膜為導(dǎo)向的干眼癥治療策略不斷普及，一般經(jīng)干眼癥癥狀結(jié)合淚膜不穩(wěn)定（TFBUT縮短）診斷后即可確定干眼癥。目前，干眼癥藥物以人工淚液為主，還有促粘液蛋白分泌藥、抗炎癥、抗氧化等藥物靶向治療，新藥的研發(fā)在此基礎(chǔ)上不斷加強(qiáng)化學(xué)抗炎藥功效，開拓安全性和耐受性均更高的靶向抗炎生物藥。因此，本文就干眼癥背景、發(fā)病機(jī)制、診斷方式及治療賽道四個方面進(jìn)行闡述分析。

一、干眼癥背景

在過去的幾十年里，干眼病 (DED) 患者的數(shù)量急劇增加。亞洲D(zhuǎn)ED 的發(fā)病率高于歐洲和北美，一定程度表明文化或種族因素與 DED 病因有關(guān)。干眼是一種多因素疾病，其特征是淚膜持續(xù)不穩(wěn)定和/或缺陷，導(dǎo)致不適和/或視力障礙，伴有不同程度的眼表上皮病變、炎癥和神經(jīng)感覺異常。[1]

在亞洲干眼共識中以淚膜為導(dǎo)向的干眼新分類方法將干眼分為3種類型，即水液缺乏型、濕潤度下降型(黏蛋白異常型)和蒸發(fā)過強(qiáng)型。其中，水液缺乏型是干眼的經(jīng)典類型，可導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定；分泌型粘蛋白和跨膜粘蛋白的缺乏均與淚膜不穩(wěn)定密切相關(guān)；瞼板腺功能障礙（MGD）是蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼的常見病因，對淚膜穩(wěn)定性會造成較大影響。

二、干眼癥發(fā)病機(jī)制

干眼癥雖然是一種多因素誘發(fā)疾病，但由脂質(zhì)層功能以及淚液的數(shù)量、質(zhì)量變化引起的淚膜不穩(wěn)定是干眼癥的主要原因。淚膜不穩(wěn)定會造成以上表現(xiàn)會影響連接眼淚和上皮細(xì)胞的跨膜蛋白和分泌粘蛋白達(dá)的功能，可能直接導(dǎo)致眼睛干澀；同時，解刨結(jié)果表明，淚膜不穩(wěn)定導(dǎo)致上皮屏障功能受損，誘發(fā)炎癥產(chǎn)生。而初始炎癥反應(yīng)是先天免疫過程的結(jié)果，涉及上皮對外部刺激的反應(yīng)，由Toll 樣受體的激活和相關(guān)的級聯(lián)事件。長時間暴露于引起炎癥的刺激可能會導(dǎo)致免疫適應(yīng)性反應(yīng)，導(dǎo)致慢性疾病的發(fā)生。以上發(fā)病機(jī)制可能會進(jìn)一步導(dǎo)致眼瞼邊緣變化和眼部神經(jīng)功能。

三、干眼癥診斷方式

圖片來源：亞洲干眼協(xié)會干眼共識解讀

既往干眼定義認(rèn)為，眼表疾病指數(shù)（OSDI）、干眼相關(guān)QOL分?jǐn)?shù)、角膜或結(jié)膜熒光素染色等指標(biāo)對于干眼的診斷非常重要，然而，在亞洲干眼新定義中，眼表損傷不再作為干眼確診的必要條件，即出現(xiàn)干眼癥狀結(jié)合淚膜不穩(wěn)定(TFBUT縮短)即可確診為干眼。

四、干眼癥治療賽道

眼干癥的治療應(yīng)以恢復(fù)眼表系統(tǒng)平衡為目標(biāo)，淚膜導(dǎo)向治療（TFOT）是在淚膜定向診斷（TFOD）的基礎(chǔ)上，通過替換淚膜層中缺乏的成分來治療干眼癥。干眼病用藥主要包括人工淚液、促粘液蛋白分泌藥、抗炎藥和抗氧化藥。

圖片來源：廣州廣證恒生證券研究所有限公司

4.1、上市藥物治療

4.1.1人工淚液

國內(nèi)16款干眼癥藥品中，11款藥品屬于人工淚液。人工淚液產(chǎn)品可以緩解輕度干眼癥。我國人工淚液代表性藥物主要包括玻璃酸鈉、羥丙甲纖維素、羥糖甘、羧甲基纖維素、卡波姆和維生素 A 棕櫚酸酯，其中玻璃酸鈉市占率最高，其可以模擬生物淚液的粘滯性和伸縮性，具有很好的生物耐受，可以明顯延長淚膜破裂時間，屬于淚膜導(dǎo)向性治療（TFOT）藥物。

4.1.2靶向藥物

促粘膜促黏液蛋白分泌藥主要是通過促進(jìn)黏蛋白和淚液的分泌而改善干眼癥狀，從而使淚膜恢復(fù)至正常狀態(tài)?？寡姿幹饕菫榱艘种聘裳鄄≈醒装Y介質(zhì)的作用以減輕干眼癥的癥狀，常用抗炎藥有艾爾建的環(huán)孢素 A 眼用乳劑Restasis 和諾華的 Lifitegrast 滴眼液Xiidra。Restasis 主要是通過抑制淚腺腺泡細(xì)胞核結(jié)膜杯狀細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡，抑制眼表炎癥，常會伴隨眼周皮炎、過敏癥等不良反應(yīng)癥狀。Xiidra 則可與白細(xì)胞表面的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1）結(jié)合，阻斷 LFA-1 與其同源配體胞間粘附分子-1（ICAM-1）的相互作用，防止炎癥發(fā)生，會在少數(shù)患者中產(chǎn)生眼部刺激、味覺改變和視力下降等不良癥狀?？寡趸幙梢杂行б种蒲鄄垦趸瘧?yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而緩解淚液高滲透壓。

4.2、新型藥物開發(fā)

新藥開發(fā)致力研究比環(huán)孢素等化學(xué)抗炎藥起效更快、安全性更好的靶向抗炎生物藥。

圖片來源：新藥前沿

4.2.1在研藥物

Visomitin公司的SkQ1藥物可靶向線粒體，清除ROS，通過靶向阻斷眼部氧化應(yīng)激，減輕炎癥反應(yīng)。億勝生物科技(01061.HK)公布SkQ1滴眼液第二階段三期臨床試驗(VISTA-2)取得正面結(jié)果，且在臨床試驗研究在關(guān)鍵預(yù)定的次要終點指標(biāo)(中央角膜熒光素染色(CCFS))的統(tǒng)計數(shù)據(jù)重復(fù)明顯的正面結(jié)果。

Aurinia Pharmaceuticals公司的Voclosporin（VOS）眼用溶液是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI），可以通過與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合，阻斷IL-2表達(dá)和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Aurinia 宣布與0.05% Restasis 相比4倍劑量的0.2%VOS更有效，因為其化學(xué)性質(zhì)允許在給藥溶液中具有更高濃度的活性成分，可以低頻用藥，具有巨大市場潛力。

圖片來源：AuriniaPharmaceuticals: Research, Cash Flow Projections, And 2020 Price Targets

Aldeyra Therapeutics公司的干眼病治療藥物 Reproxalap屬于新型的小分子免疫調(diào)節(jié)共價RASP 抑制劑，可通過降低促炎的醛類分子水平緩解干眼癥癥狀。在隨機(jī)雙盲、含賦形劑對照的3期臨床試驗INVIGORATE中，Reproxalap可以有效緩解炎性眼病干眼癥、過敏性耳結(jié)膜炎患者的眼癢、眼紅和流淚癥狀。

 Pharmamar公司的Tivanisiran是一種RNAi的藥物，它選擇性地抑制瞬時介導(dǎo)眼痛傳遞的離子通道 (TRPV1) 的表達(dá)，不含防腐劑，該基因療法作為一種新方法可治療神經(jīng)性疼痛干眼癥。該藥物結(jié)膜耐受性較好，在2期和3期臨床試驗結(jié)果顯示，1.125%Tivanisiran能夠明顯減輕眼部不適及疼痛，同時改善干眼患者的結(jié)膜充血狀態(tài)，安全性也較好。

Regenerx公司的RGN-295是胸腺素β4的激動劑，而胸腺素β4能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，還具有抗炎作用，還能促進(jìn)表皮細(xì)胞再生并降低角膜的炎癥水平。在臨床3期實驗中，治療一周眼部不適癥狀改善，眼表疾病指數(shù)OSDI顯著降低；治療兩周后，角膜熒光素染色評分顯著降低，藥物安全性和耐受性較好。

Daewoong公司的HL036是一種TNF-α免疫抑制劑，可以有效降低自身免疫炎性干眼病細(xì)胞因子分泌。在臨床2期實驗中展現(xiàn)良好安全性和耐受性；在3期實驗中，0.25%HL036相對于安慰劑組有明顯療效，同時可顯著降低中央角膜染色評分 (CCSS) 和總角膜染色評分(TCSS) ，緩解干眼癥炎癥癥狀。

4.2.2上市新藥

恒瑞醫(yī)藥的SHR8058滴眼液由100%全氟己基辛烷組成，與淚膜親脂部分相互作用，保持淚膜穩(wěn)定，還可以溶解瞼板腺中粘性分泌物，緩解蒸發(fā)性干眼病癥狀。

OysterPoint Pharma公司的Tyrvaya伐尼克蘭鼻噴霧劑通過與乙酸膽堿能受體結(jié)合，激活三叉神經(jīng)副交感神經(jīng)通路，促使患者基礎(chǔ)淚膜生成。試驗結(jié)果表明，接受治療第4周時，麻醉Schirmer評分顯示Tyrvaya組患者的淚膜產(chǎn)生顯著改善。對安全性和耐藥性進(jìn)行分析，82%的患者有打噴嚏的不良反應(yīng)，5-16%的患者有咳嗽、咽喉刺激等不良反應(yīng)。 

五、總結(jié)

基于淚膜導(dǎo)向治療（TFOT）策略，干眼治療的核心策略并不是控制眼表炎癥反應(yīng)，而是重建健康穩(wěn)定的淚膜結(jié)構(gòu)和功能。但人工淚液療法只針對輕度干眼癥患者，隨著淚膜穩(wěn)態(tài)的破壞，誘導(dǎo)炎癥聯(lián)級反應(yīng)，常需抗炎癥藥物控制眼表炎癥反應(yīng)。由此，針對不同靶點，以抗炎機(jī)制為基礎(chǔ)的生物藥研發(fā)具有廣闊市場前景。目前大部分靶向藥物處于臨床三期實驗階段，未來干眼癥市場將呈現(xiàn)群雄并起的態(tài)勢。

參考來源： [1] Tsubota, K., Pflugfelder, S. C., Liu, Z., Baudouin, C., Kim, H. M., Messmer, E. M., Kruse, F., Liang, L., Carreno-Galeano, J. T., Rolando, M., Yokoi, N., Kinoshita, S., & Dana, R. (2020). Defining dry eye from a clinical perspective. In International Journal of Molecular Sciences (Vol. 21, Issue 23). https://doi.org/10.3390/ijms21239271