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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-12-08 20:46
以下為正文：
國家藥品監(jiān)督管理局在京召開ICH中國進(jìn)程與展望座談會(huì)中，總結(jié)中國參與ICH相關(guān)工作的進(jìn)展，探討后續(xù)工作計(jì)劃。會(huì)議指出，國家藥監(jiān)局將加速ICH指導(dǎo)原則在中國的落地實(shí)施；全面深化與國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)和工業(yè)界的交流合作，邀請(qǐng)ICH相關(guān)專家，加大對(duì)企業(yè)實(shí)施ICH指導(dǎo)原則的培訓(xùn)力度；進(jìn)一步參與國際標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則的制修訂，為全球藥品監(jiān)管貢獻(xiàn)更多的中國智慧和力量。
我們所熟知的ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則，在2019年3月，Q3D（R1）正式執(zhí)行。中國2017年加入ICH，在《中國藥典》中轉(zhuǎn)化Q3D，提高我國藥品元素雜質(zhì)控制水平、保障患者用藥安全勢(shì)在必行。2019年5月藥典委發(fā)布了《元素雜質(zhì)限度和測(cè)定指導(dǎo)原則》第二次征求意見稿，但是最終未收錄在2020版的藥典中。對(duì)于元素雜質(zhì)的控制策略，2020年版《中國藥典》四部中收載了一些特定元素測(cè)定，例如0807 鐵鹽檢查法等，且在9102 藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則中寫明“無機(jī)雜質(zhì)參照ICH元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則（Q3D)進(jìn)行研究，并確定檢查項(xiàng)目。”與此同時(shí)依然保留了各論中對(duì)0821 重金屬檢查法的引用。
反觀《歐洲藥典》，自EP第9版開始實(shí)施，即2017年1月1日開始重金屬檢測(cè)項(xiàng)目（2.4.8和等同者）已從所有藥用物質(zhì)各論（除僅供獸用者外）中刪除。
根據(jù)FDA Elemental Impurities in Drug Products Guidancefor Industry行業(yè)指南：藥品中的元素雜質(zhì) “January 1,2018, was the implementation date for the control of elemental impurities innew or existing drug products whether or not they are subject to a compendialmonograph.”2018年1月1日是新的和已有藥品中元素雜質(zhì)控制的實(shí)施日期，無論其是否有藥典各論。也就是說2018年1月1日起，USP也不再將重金屬作為控制項(xiàng)目。
什么時(shí)候《中國藥典》會(huì)全面執(zhí)行ICH Q3D的要求，以替代0821 重金屬檢查法呢？
什么時(shí)候會(huì)刪除各論中對(duì)0821 重金屬檢查法、0822 砷鹽檢查法和0804 硒檢查法等通則的引用呢？
這需要結(jié)合我國國情，需要我們業(yè)界做好技術(shù)和資源方面的充分準(zhǔn)備。今天跟大家分享元素雜質(zhì)分析方法開發(fā)的步驟：
第一步：信息收集
1.待測(cè)元素的數(shù)量及種類的確認(rèn)
在所有工作開始之前，首先要明確需要測(cè)試的元素雜質(zhì)。針對(duì)不同的給藥途徑，法規(guī)規(guī)定了對(duì)應(yīng)的必須要評(píng)估的元素。其中1類，2A類的7種元素，是對(duì)所有產(chǎn)品都適用的。對(duì)于其他非強(qiáng)制/未主動(dòng)添加的元素，可以根據(jù)其潛在的風(fēng)險(xiǎn)來決定是否要包括在方法中。
2.樣品基體的信息
酸液中是否易溶？是否易酸消解？
3.元素在基體中可能存在的形態(tài)
元素是內(nèi)源性還是外源性的？內(nèi)源性則考慮其存在的形態(tài)，如水產(chǎn)品中的有機(jī)砷、朱砂中的汞、雄黃中的砷。
第二步：文獻(xiàn)查閱
1.各國藥典有關(guān)元素雜質(zhì)的對(duì)應(yīng)章節(jié)
2.數(shù)據(jù)庫
使用中國知網(wǎng)、萬方、Springer、EBSCO等數(shù)據(jù)庫，查閱相關(guān)的信息。
3.其它相關(guān)行業(yè)元素類測(cè)試方法
可查閱食品、環(huán)境、電子電器、玩具類標(biāo)準(zhǔn)中的測(cè)試作為參考。
4.儀器廠商的應(yīng)用文獻(xiàn)、儀器使用說明、咨詢應(yīng)用工程師
第三步：前處理
前處理的原則要求：收率高、干擾小、濃度佳、過程簡(jiǎn)、費(fèi)用省、要環(huán)保。
1.收率高
是方法開發(fā)成功與否的前提，回收率需要基于前處理方法的合理性。一般以有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（CRM）進(jìn)行準(zhǔn)確度的考察比加標(biāo)回收更有意義。
2.干擾小
前處理部分的干擾主要來自于容器、環(huán)境、處理過程的待測(cè)元素的污染或吸附。
3.濃度佳
需充分考慮在限度要求、樣品取樣量、稀釋倍數(shù)、合適的曲線范圍等多個(gè)維度。
4.過程簡(jiǎn)
可采用直接進(jìn)樣、水溶解、有機(jī)溶解、酸消解（濕法、微波、高壓）等前處理方式。前處理的過程越簡(jiǎn)單，潛在引入的干擾越小。
5.費(fèi)用省
ICP-MS一次性投入和運(yùn)行成本高，單元素優(yōu)先用AAS；微波消解儀及所需消解管投入高，首選考慮直接溶解。
6.要環(huán)保
試劑用量盡量少，盡量選用安全污染少的試劑、注意廢液集中收集和處理。
第四步：儀器條件
1.原子吸收光譜AAS
主要的方式是加入各種基體改進(jìn)劑，基改劑是各類幫助原子化或消除基體干擾的試劑的統(tǒng)稱，有不同的原理。舉例如下：
Pb元素測(cè)試中，加入磷酸二氫銨，使產(chǎn)生更穩(wěn)定的磷酸鉛，從而可以提高灰化溫度而不至鉛元素?fù)p失，可間接減少原子化時(shí)的基體干擾。
K元素測(cè)試中，加入氯化銫，銫的電離電位更低，大量銫離子的加入，抑制了K元素的電離，增加原子化率，提高了靈敏度。
石墨爐法中，如樣品溶液基體中含有大量氯化鈉時(shí)，可加入硝酸銨，氯化鈉本身灰化溫度可能高于待測(cè)元素的原子化溫度，基體效應(yīng)明顯，加入硝酸銨，反應(yīng)產(chǎn)生灰化溫度較低的硝酸鈉與氯化銨，降低了灰化溫度，從而較少原子化時(shí)的基體干擾。
2.ICP-MS/OES
光譜/質(zhì)譜干擾影響較大，一般通過儀器調(diào)諧自動(dòng)優(yōu)化參數(shù)、質(zhì)量軸校準(zhǔn)、碰撞（KED）/反應(yīng)（DRC）池技術(shù)、校準(zhǔn)方程、內(nèi)標(biāo)定量等方法消除。
第五步：初步確定方法
根據(jù)前處理?xiàng)l件預(yù)實(shí)驗(yàn)和儀器條件摸索，結(jié)合理論，初步匯總出一個(gè)簡(jiǎn)單的測(cè)試步驟。
但測(cè)試方法的制定必須是基于待測(cè)元素和基體本身性質(zhì)而制定的，如不基于此前提，即使驗(yàn)證過程能順利通過也是沒有意義的。
與元素具體的形態(tài)相關(guān)，主要食品或中藥中涉及較多，如海產(chǎn)品中總砷、含雄黃成藥如六神丸中的可溶性砷，其中無毒害的有機(jī)砷占大部分，但其不易消解游離，如采用HS-AAS法，這部分砷是無法測(cè)得的，但加標(biāo)回收率會(huì)較好。此類物質(zhì)，建議采用EP中建議的有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（CRM）進(jìn)行隨行跟蹤，以驗(yàn)證方法的準(zhǔn)確性。
第六步：預(yù)驗(yàn)證與確定方法
在初步確定檢測(cè)方法后，簡(jiǎn)單的預(yù)實(shí)驗(yàn)可以幫助實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)待測(cè)溶液的穩(wěn)定性、儀器參數(shù)的設(shè)置是否合理、準(zhǔn)確度和精密度的大致情況，為最終完整的方法驗(yàn)證做好準(zhǔn)備。
可選擇部分參數(shù)或規(guī)定的全部參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，如驗(yàn)證不符合預(yù)期，則在排除系統(tǒng)問題后，對(duì)方法進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化后再次預(yù)驗(yàn)證，預(yù)驗(yàn)證通過的方法才能轉(zhuǎn)入正式GMP體系下的驗(yàn)證環(huán)節(jié)。
參考文獻(xiàn)：
https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/hyxx/20210408145921130.html
GUIDELINE FORELEMENTAL IMPURITIES ICHQ3D(R1)
FDA ElementalImpurities in Drug Products Guidance for Industry , August2018
美國藥典：
<232>ELEMENTALIMPURITIES—LIMITS
<233>ELEMENTAL IMPURITIES—PROCEDURES
歐洲藥典2.4.20.Determination of elemental impurities
中國藥典2020版：
9102 藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則
0406 原子吸收分光光度法
0407 火焰光度法
0411 電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法
0412 電感耦合等離子體質(zhì)譜法
來源：Internet
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