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本文根據(jù)借鑒了法規(guī)的要求，同時(shí)結(jié)合筆者的工作經(jīng)驗(yàn) ，整理此稿供交流學(xué)習(xí)。

 

隨著《美國(guó)藥典》USP新通則<232>和USP<233>、ICH Q3D元素雜質(zhì)指南、《中國(guó)藥典》元素雜質(zhì)限度限度和測(cè)定指導(dǎo)原則等法規(guī)的實(shí)施日益受到藥企重視，同時(shí)元素雜質(zhì)研究也作為關(guān)系到藥品國(guó)內(nèi)外注冊(cè)申報(bào)、原料藥等進(jìn)出口貿(mào)易直接相關(guān)材料。所以本文從元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、不同法規(guī)對(duì)元素雜質(zhì)的要求、以及分析方法開發(fā)與驗(yàn)證三個(gè)部分分享元素雜質(zhì)對(duì)醫(yī)藥相關(guān)企業(yè)思考。

 

一、元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程可以描述為以下三步：（1）識(shí)別已知和潛在可能進(jìn)入藥品的元素雜質(zhì)來源（2）通過測(cè)試已知或預(yù)期雜質(zhì)，將其水平與已有PDE 值比較，評(píng)估藥品中特殊的元素雜質(zhì)出現(xiàn)的可能性,（3）總結(jié)和記錄風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。識(shí)別出工藝中嵌入控制是否充分，或識(shí)別出要考慮增加控制來限制藥品中的元素雜質(zhì)

 

在很多情況下，這些步驟其實(shí)是同步的。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，可以是一個(gè)迭代的結(jié)果，用以建立一種方法來保證潛在元素雜質(zhì)不超過PDE 值。

 

元素雜質(zhì)從來源上說，一般由四個(gè)來源，（1）生產(chǎn)過程中有意添加的元素（例如催化劑）的殘留雜質(zhì)；（1）是非有意添加， 但原輔料、生產(chǎn)用水等引入的元素雜質(zhì)；（3）生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)；（4）是由容器密封系統(tǒng)浸出至API或制劑的元素雜質(zhì)。所以我們?cè)谠牧系倪x購、生產(chǎn)設(shè)備的選擇、藥品內(nèi)包材的使用、一次性生產(chǎn)使用系統(tǒng)使用過程中，都要考慮到元素雜質(zhì)的引入風(fēng)險(xiǎn)。

 

     在對(duì)潛在元素雜質(zhì)進(jìn)行識(shí)別后，可能會(huì)有兩種結(jié)論：（1）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估未能識(shí)別出任何潛在元素雜質(zhì)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)論和支持性資料和數(shù)據(jù)要進(jìn)行記錄。（2) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估識(shí)別出了一個(gè)或多個(gè)潛在元素雜質(zhì)。對(duì)所有識(shí)別出的元素雜質(zhì)，如果該元素雜質(zhì)有多個(gè)來源，要考慮進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。并記錄評(píng)估的結(jié)論和支持性資料。

 

總結(jié)要考慮相對(duì)于元素雜質(zhì)PDE 值，已觀察到的或預(yù)期的元素雜質(zhì)水平的顯著性。這里，將藥品中已建立的PDE 值的30%定義為控制閾值，作為對(duì)已觀察到的元素雜質(zhì)水平的顯著性的衡量方法。

 

如果藥品中所有來源的總元素雜質(zhì)水平預(yù)期會(huì)保持一致，且低于PDE 值的30%水平，而申報(bào)人已對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了適當(dāng)?shù)脑u(píng)估，證明對(duì)元素雜質(zhì)的控制已經(jīng)足夠充分，則不需要采用更多的控制措施。

 

如果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估未能證明一種元素雜質(zhì)的水平具有一致性且低于控制閾值，則要建立控制措施來保證元素雜質(zhì)水平不會(huì)超過藥品的PDE 值。

 

控制元素雜質(zhì)是藥品全面控制策略的一部分，它能保證元素雜質(zhì)不超過PDE 值。當(dāng)元素雜質(zhì)有可能超過控制閾值時(shí)，需采取更多措施來保證其水平不會(huì)超過PDE 值。申報(bào)人可以采用的措施包括但不僅限于：（1）改進(jìn)生產(chǎn)工藝步驟，通過特定或非特定的精制步驟將元素雜質(zhì)降低至控制閾值以下；（2）實(shí)施中控或上游控制，用以將元素雜質(zhì)的濃度限定在制劑的控制閾值以下；（3）建立輔料或原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度（例如，合成中間體）（4）建立原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度；（5）建立制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度；（6）選擇適當(dāng)?shù)娜萜靼b系統(tǒng)。

 

二、不同法規(guī)對(duì)元素雜質(zhì)的要求及控制方法

 

(1) EMA、EP關(guān)于元素雜質(zhì)的要求

 

2008年2月21日EMEA/CHMP頒布了金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導(dǎo)文件（GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METALCATALYSTS OR METAL REAGENTS），并將于2008年9月1日在歐盟正式實(shí)施。該指導(dǎo)文件從1998年6月開始起草，歷經(jīng)多次咨詢、討論，最后定稿。該指導(dǎo)文件基于安全考慮（對(duì)人體健康的潛在風(fēng)險(xiǎn)），將金屬分為以下3類。

 

第1類金屬:具有顯著安全性擔(dān)憂。這一類金屬具有已知的或懷疑的人體致癌性，或者具有其他顯著的毒性。包括鉑（Pt）、鈀（Pd）、銥（Ir）、銠（Rh）、釕（Ru）、鋨（Os）、鉬（Mo）、鎳（Ni）、鉻（Cr）、釩（V）十種金屬。其中第1類金屬又被分為1A、1B 、1C三個(gè)亞組，1A亞組包括Pt、Pd。1B亞組包括Ir、Rh、Ru、Os。1C亞組包括Mo、Ni、Cr、V。

   第2類金屬:具有低的安全性擔(dān)憂。這一類金屬對(duì)人體有潛在的較低毒性。通?？梢暂^好耐受此類金屬在常見藥物中的暴露量?？赡苁菭I(yíng)養(yǎng)需要的痕量金屬，常存在于食物原料中或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑中。包括銅（Cu）、錳（Mn）。

   第3類金屬:安全性擔(dān)憂最小。這一類金屬無明顯毒性。已建立了安全范圍，在遠(yuǎn)大于常見藥物中的量時(shí)，也可以較好耐受。通常廣泛存在于環(huán)境、植物或動(dòng)物中。包括鐵（Fe）和鋅（Zn）。

   該指導(dǎo)文件的14種金屬分類見表1。

 

表1:金屬催化劑和金屬試劑的分類、PDE和濃度限度

 

 

(2) ICH Q3D元素雜質(zhì)的要求

 

ICH于2009年10月批準(zhǔn)了Q3D，經(jīng)過多方討論后，修訂版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24種元素雜質(zhì)的三種給藥途徑的PDE值，確定了實(shí)施日期為：新上市許可為2016年6月生效，已上市品種為2017年12月生效。

 

ICH Q3D規(guī)定了元素雜質(zhì)在藥品、原料藥和輔料中的允許濃度，單位為ug/g。可以使用這些濃度來評(píng)估日劑量不超過10g/天的藥品中含有的元素雜質(zhì)。數(shù)值如下表。

 

元素	分類	口服濃度	注射濃度	吸入濃度
Cd 鎘	1	0.5	0.2	0.2
Pb 鉛	1	0.5	0.5	0.5
As 砷	1	1.5	1.5	0.2
Hg 汞	1	3	0.3	0.1
Co 鈷	2A	5	0.5	0.3
V 釩	2A	10	1	0.1
Ni 鎳	2A	20	2	0.5
Tl 鉈	2B	0.8	0.8	0.8
Au 金	2B	10	10	0.1
Pd 鈀	2B	10	1	0.1
Ir 銥	2B	10	1	0.1
Os 鋨	2B	10	1	0.1
Rh 銠	2B	10	1	0.1
Ru 銣	2B	10	1	0.1
Se 硒	2B	15	8	13
Ag 銀	2B	15	1	0.7
Pt 鉑	2B	10	1	0.1
Li 鋰	3	55	25	2.5
Sb 銻	3	120	9	2
Ba 鋇	3	140	70	30
Mo 鉬	3	300	150	1
Cu 銅	3	300	30	3
Sn 錫	3	600	60	6
Cr 鉻	3	1100	110	0.3

 

同時(shí)，如果藥品中元素雜質(zhì)允許濃度不適用時(shí)，指導(dǎo)原則也給出了方法2a、2b或3的允許濃度限值的計(jì)算方法。

 

(3) USP<232>、USP<233>元素雜質(zhì)的要求

 

 

USP<232>、USP<233>元素雜質(zhì)的要求從元素雜質(zhì)種類和限值要求上基本與ICH保持一致，USP<233>推薦了兩種基于現(xiàn)代分析儀器額檢測(cè)方法，方法1是ICP-AES法（或ICP-OES法）、方法2 是ICP-MS,這兩種分析方法具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確性，可以檢測(cè)出藥品中很低殘留量的元素雜質(zhì)。同時(shí)，針對(duì)固體樣品，新通則給出了首選密閉容器微博消解技術(shù)作為固體樣品的前處理方式。

 

(4)中國(guó)藥典對(duì)重金屬元素雜質(zhì)的要求

 

中國(guó)藥典2015版 四部通則 0821重金屬檢查法 對(duì)重金屬檢測(cè)的檢測(cè)方法仍然使用比色法。2017年隨著中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局加入ICH成員，未來中國(guó)的藥品法規(guī)也是向ICH指南靠攏。所以2018年國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布了《元素雜質(zhì)限度和測(cè)定指導(dǎo)原則》2020年版第一次征求意見稿。元素雜質(zhì)研究要求正式接軌ICH Q3D的要求。

 

三、元素雜質(zhì)分析方法開發(fā)與驗(yàn)證的經(jīng)驗(yàn)分享

 

（1）儀器設(shè)備的選擇

 

目前比色法依然是中國(guó)藥典采用的方法，但因?yàn)檫@一方法無法準(zhǔn)確定性定量不同重金屬元素的含量，缺乏專屬性、靈敏度的要求，所以檢測(cè)方法限定為ICP-MS法、ICP-OES法（或者ICP-AES法）、原子吸收分光光度法。筆者實(shí)驗(yàn)室均有這些儀器設(shè)備，所以分析一下各儀器設(shè)備的優(yōu)劣勢(shì)供大家參考。

 

ICP-MS法：

 

優(yōu)勢(shì)：檢測(cè)限低至ppt級(jí)別，線性范圍寬，專屬性強(qiáng)， 多元素同時(shí)檢測(cè)；

 

劣勢(shì)：光譜干擾嚴(yán)重，耐鹽性差，鉀鈣鈉等元素干擾嚴(yán)重，儀器成本高。

 

ICP-OES法（或者ICP-AES法)

 

優(yōu)勢(shì)：檢測(cè)限高于ICP-MS,精密度更準(zhǔn)確度高，線性范圍寬，多元素同時(shí)檢測(cè) 

 

劣勢(shì)：譜線復(fù)雜、干擾強(qiáng)烈、導(dǎo)致分析測(cè)試能力下降。

 

原子吸收分光光度法（FAAS GFAAS)

 

優(yōu)勢(shì)：常用于Na、K、Ca、Mg、Fe、Zn、Li等元素的分析。儀器不貴，重現(xiàn)性好。

 

劣勢(shì)：基質(zhì)干擾嚴(yán)重、線性范圍窄、只能一次檢測(cè)一個(gè)元素，時(shí)間成本高。

 

   所以我們?cè)谠纤幹羞M(jìn)行方法學(xué)開發(fā)儀器選擇時(shí)，需要根據(jù)目標(biāo)物的種類和個(gè)數(shù)來選擇儀器設(shè)備。常規(guī)ICH Q3D中24元素基本選擇ICP-MS來操作最為方便，目標(biāo)物限值濃度較高時(shí)建議選擇ICP-OES比較合適。選擇了儀器設(shè)備，我們下一步進(jìn)行試驗(yàn)部分。

 

（2）前處理方法的選擇

 

     明確了要分析的金屬元素之后，就要確認(rèn)方法開發(fā)與驗(yàn)證中最重要的部分-樣品前處理。好的方法，從前處理開始。與指導(dǎo)原則不同,USP<233>對(duì)于適用的四種前處理方法做出了明確的規(guī)定。需要強(qiáng)調(diào)的是，絕大多數(shù)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)偏差和后續(xù)方法開發(fā)的挑戰(zhàn)，都來自前處理的環(huán)節(jié)。雖然每種方法都有自己的特點(diǎn)和適合的樣品類型(見下表)，總體來說直接溶解法在操作的簡(jiǎn)易性與安全性，結(jié)果的穩(wěn)定性上都具有一定的優(yōu)勢(shì)，也是可以最先嘗試的步驟。

 

四種前處理方法特點(diǎn)對(duì)比如下：

 

 

      對(duì)于有些易于直接溶解于有機(jī)溶劑(比如異丙醇, 二甲亞砜等等)中的醫(yī)藥中間體來說，由于避免了高溫高壓的反應(yīng)過程，很多反應(yīng)性，揮發(fā)性強(qiáng)的金屬雜質(zhì)都能獲得不錯(cuò)的回收，可以為后期的方法驗(yàn)證以及最終的QC測(cè)試節(jié)約大量的工作量?！　?duì)于不能直接溶解的化合物，還可以選擇間接溶解法。其中密閉容器微波消解法是最主流的選擇，涉及的方法參數(shù)組合也比直接溶解要復(fù)雜些。選擇消解方式時(shí)需要考慮酸的選擇、樣品量的選擇、消解模式程序的選擇問題。（3）預(yù)實(shí)驗(yàn)在摸索出完全溶解樣品的方法之后，需要進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)消解溶液的的穩(wěn)定性，以及設(shè)置儀器參數(shù)的準(zhǔn)確度和精密度的大致范圍，為最終的驗(yàn)證做準(zhǔn)備。

元素分析預(yù)實(shí)驗(yàn)常見的問題與原因供參考如下：

 

 

（4）完整的方法學(xué)驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證在USP、EP、中國(guó)藥典中會(huì)有區(qū)別，但是區(qū)別不大。以下按照中國(guó)藥典2015年版 四部通則 9101為例說明要驗(yàn)證的部分。驗(yàn)證部分一般包括：專屬性、線性與范圍、本底測(cè)試、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、中間精密度、檢出限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性、溶液穩(wěn)定性等內(nèi)容。以下簡(jiǎn)短分別闡述做法。

線性與范圍：ICP-MS線性范圍廣，常規(guī)定量分析做0.5J與2J即可，也可作5標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)。檢測(cè)限與定量限：在制作好標(biāo)準(zhǔn)工作曲線后，連續(xù)測(cè)定空白溶液21次，記錄空白溶液的響應(yīng)值。根據(jù)公式計(jì)算儀器檢出限以及儀器定量限。系統(tǒng)適用性：常規(guī)試驗(yàn)開始前后分別測(cè)試三次J標(biāo)樣濃度, 評(píng)價(jià)RSD。

準(zhǔn)確度：高中低濃度加標(biāo)回收。

重復(fù)性：6份J溶液，計(jì)算RSD。

中間精密度：常規(guī)換人員、時(shí)間分別6份J溶液，計(jì)算RSD。專屬性：根據(jù)元素選擇對(duì)應(yīng)的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)；汞元素測(cè)試可以采用金溶液作為汞的清洗液，消除汞記憶效應(yīng)。耐用性：一般考慮消解溫度、消解時(shí)間、泵速、溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)。以上根據(jù)經(jīng)驗(yàn)所寫，供大家參考使用。