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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-12-08 22:59
穩(wěn)定性研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)階段，本文主要從新/仿制原料藥、新/仿制制劑穩(wěn)定性等角度對(duì)藥品穩(wěn)定性研究過(guò)程中一般性原則和需要注意事項(xiàng)進(jìn)行概述，望能起到拋磚引玉的作用。
1、穩(wěn)定性試驗(yàn)放置條件的由來(lái)
依據(jù)W.Grimm提出的概念（DrugsMade in Germany, 28:196-202, 1985 and 29:39-47. 1986），根據(jù)年度氣候條件，將全球分為4個(gè)氣候帶。
氣候帶Ⅰ：溫帶 21°C/45%RH
氣候帶Ⅱ：亞熱帶 25°C/60%RH
氣候帶Ⅲ：干熱 30°C/35%RH
氣候帶ⅣA：濕熱 30°C/65%RH
氣候帶ⅣB：非常濕熱 30°C/75%RH
因人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）三個(gè)地區(qū)僅包含了氣候帶Ⅰ和氣候帶Ⅱ，故在1993年10月協(xié)調(diào)的穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則中設(shè)定長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件為25°C±2°C/60%RH±5%RH；后因ICH國(guó)家/地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品普遍在全球多種氣候的國(guó)家或地區(qū)上市，ICH于2003年2月修訂了穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（Q1A/R2）中長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件，由25°C±2°C/60%RH±5%RH調(diào)整為25°C±2°C/60%RH±5%RH或30°C±2°C /65%RH±5%RH。
2、穩(wěn)定性試驗(yàn)的類型
（1）影響因素試驗(yàn)
影響因素試驗(yàn)主要包括考察原料藥或制劑對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，需要充分了解其對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性。以及可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。
（2）加速試驗(yàn)
加速試驗(yàn)是考察原料藥或制劑在高于長(zhǎng)期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)及確定長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件。
（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)
考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期/復(fù)檢期提供數(shù)據(jù)支持。此外，對(duì)臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)。
總之，所有穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則應(yīng)該依據(jù)試驗(yàn)的目的進(jìn)行。例如，影響因素試驗(yàn)的光照試驗(yàn)是要考察原料藥或制劑對(duì)光的敏感性，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進(jìn)行試驗(yàn)；如試驗(yàn)結(jié)果顯示其過(guò)度降解，首先要排除是否因光源照射時(shí)引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對(duì)照，以消除光線照射之外其他因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。另外，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時(shí)，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，考察包裝對(duì)光照的保護(hù)作用。
3、穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的要求及考察項(xiàng)目設(shè)置的考慮
（1）樣品要求
穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品應(yīng)具有代表性，試驗(yàn)樣品批次要求如表1所示。原料藥及制劑注冊(cè)穩(wěn)定性試驗(yàn)通常應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次的樣品進(jìn)行，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，試驗(yàn)樣品的質(zhì)量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致；包裝容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。
（2）考察項(xiàng)目的選擇一般性原則
考察項(xiàng)目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過(guò)程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標(biāo)，并應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性。另外，還應(yīng)根據(jù)高濕或高溫/低濕等試驗(yàn)條件，增加吸濕增重或失水等項(xiàng)目。
1）原料藥考察項(xiàng)目
考察項(xiàng)目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對(duì)映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，有針對(duì)性地設(shè)置考察項(xiàng)目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無(wú)菌原料藥的細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無(wú)菌、可見(jiàn)異物等。
2）制劑考察項(xiàng)目
制劑的考察項(xiàng)目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點(diǎn)設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。
3）制劑與包材相互作用考察
應(yīng)考察制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。通常是通過(guò)在加速和/或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物、功能性輔料的含量等檢測(cè)指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對(duì)藥物成分的吸附數(shù)據(jù)；所以，高風(fēng)險(xiǎn)制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計(jì)。
最后，在手性藥物的穩(wěn)定性考察中，還有一個(gè)問(wèn)題是：在原料藥的穩(wěn)定性中考察了立體構(gòu)型的穩(wěn)定性后，不再考察制劑中的立體構(gòu)型穩(wěn)定性。產(chǎn)生這一問(wèn)題的根源是，既然已在原料藥中對(duì)此問(wèn)題做了充分的研究，就無(wú)必要在制劑中重復(fù)進(jìn)行考察，尤其當(dāng)原料藥的結(jié)果顯示立體構(gòu)型比較穩(wěn)定時(shí)。其實(shí)這一問(wèn)題和在制劑中考察有關(guān)物質(zhì)是一樣的道理。有關(guān)物質(zhì)檢查作為反映質(zhì)量變化的一個(gè)重要指標(biāo)，在原料藥與制劑的穩(wěn)定性考察中，都是一個(gè)必須的質(zhì)控指標(biāo)。同樣，立體構(gòu)型是手性藥物的一個(gè)重要結(jié)構(gòu)特征，立體異構(gòu)體雜質(zhì)也是有關(guān)物質(zhì)的一部分，在穩(wěn)定性考察中均須對(duì)立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行必要的監(jiān)控，以全面反映手性藥物的穩(wěn)定性。另外，即使已證明原料藥的立體構(gòu)型在一般情況下是穩(wěn)定的，也不能保證在制劑中各種輔料的存在下，在特定的制劑工藝條件（酸、堿、溶液狀態(tài)、高溫等）下，立體構(gòu)型仍然穩(wěn)定。所以，仍有必要在制劑中監(jiān)測(cè)其立體構(gòu)型的穩(wěn)定性。
4、原料藥穩(wěn)定性研究
原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目一般性原則如表2所示。
（1）影響因素試驗(yàn)注意事項(xiàng)
恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過(guò)在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5°C~60°C，75%±1%RH）或KNO3飽和溶液（25°C，92.5%RH）。
可采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見(jiàn)-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。也可將樣品同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。
固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過(guò)3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時(shí)加透明蓋子保護(hù)（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容器中。
（2）加速試驗(yàn)注意事項(xiàng)
根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮增加檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，如1.5月，或1、2月。如在25°C±2°C/60%RH±5%RH條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30°C±2°C/65%RH±5%RH，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包括初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。
原料藥如超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”。如長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件為30°C±2°C/65%RH±5%RH，則無(wú)需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。擬冷藏保存（5°C±3°C）的原料藥，加速試驗(yàn)條件為25°C±2°C/60%RH±5%RH。
如樣品在較高的試驗(yàn)條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應(yīng)的試驗(yàn)條件；例如，溫度由50°C或60°C降低為40°C，濕度由92.5%RH降低為75%RH等。新原料藥或仿制原料藥在注冊(cè)申報(bào)時(shí)均應(yīng)包括至少6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
另外，對(duì)擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗(yàn)的前3個(gè)月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對(duì)短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過(guò)程中）對(duì)其質(zhì)量的影響進(jìn)行評(píng)估；必要時(shí)可加試一批樣品進(jìn)行少于3個(gè)月、增加取樣檢測(cè)頻度的試驗(yàn)；如前3個(gè)月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗(yàn)。
目前尚無(wú)針對(duì)冷凍保存（-20°C±5°C）原料藥的加速試驗(yàn)的放置條件；研究者可取一批樣品，在略高的溫度（如5°C±3°C或25°C±2°C)條件下進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過(guò)程中)對(duì)其質(zhì)量的影響。對(duì)擬在-20°C以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20°C±5°C）的原料藥，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)。
（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)注意事項(xiàng)
擬冷藏保存原料藥的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為5°C±3°C。對(duì)擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗(yàn)在3個(gè)月到6個(gè)月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期（復(fù)檢期）。擬冷凍保存原料藥的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為-20°C±5°C。對(duì)擬冷凍保存的原料藥，應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其有效期（復(fù)檢期）。對(duì)擬在-20°C以下保存的原料藥，應(yīng)在擬定的貯藏條件下進(jìn)行試驗(yàn)，并根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其有效期（復(fù)檢期）。
注冊(cè)申報(bào)時(shí)，新原料藥長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3個(gè)注冊(cè)批次、12個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期（復(fù)檢期）。仿制原料藥長(zhǎng)期試驗(yàn)在《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）》（2015年第80號(hào)）和《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）》（2016年第120號(hào)）文件中關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)的申報(bào)資料要求，具體如下：化學(xué)仿制藥上市申請(qǐng)和一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)時(shí)，在注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模符合要求的前提下，申報(bào)資料至少需要包括三批中試規(guī)模及以上批次樣品6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
5、制劑穩(wěn)定性研究
制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)基于對(duì)原料藥特性的了解及由原料藥的穩(wěn)定性研究和臨床處方研究中獲得的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)，并應(yīng)說(shuō)明在貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生的變化情況及穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目的設(shè)置考慮。穩(wěn)定性研究應(yīng)考察在貯藏過(guò)程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目；內(nèi)容應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)特性，以及穩(wěn)定劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測(cè)試（如，定量給藥系統(tǒng)）等。
（1）制劑穩(wěn)定性樣品批次要求
制劑穩(wěn)定性樣品考察批次要求，如表3所示。在條件許可的情況下，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥。
表3 制劑穩(wěn)定性樣品考察批次要求
#：必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟的較小規(guī)模批次樣品
（2）光穩(wěn)定性試驗(yàn)
可采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見(jiàn)-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國(guó)際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)[ISO10977(1993)]，ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)濾光除去低于320nm的發(fā)射光。也可將樣品同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應(yīng)具有320~400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發(fā)射能量；在320~360nm及360~400nm二個(gè)譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。
至少應(yīng)采用一個(gè)申報(bào)注冊(cè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。如果試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品對(duì)光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，采用一個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)即可；如果一個(gè)批次樣品的研究結(jié)果尚不能確認(rèn)其對(duì)光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應(yīng)加試兩個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。
有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進(jìn)行制劑的直接暴露試驗(yàn)。有些制劑如輸液、皮膚用霜?jiǎng)┑?，還應(yīng)證明其使用時(shí)的光穩(wěn)定性試驗(yàn)。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設(shè)計(jì)并進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。
（3）長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)
通常，應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）評(píng)估制劑的熱穩(wěn)定性。必要時(shí)，考察制劑對(duì)濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時(shí)間的長(zhǎng)短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運(yùn)輸和使用的整個(gè)過(guò)程。
必要時(shí)，應(yīng)對(duì)配制或稀釋后使用的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性研究，為說(shuō)明書/標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報(bào)注冊(cè)批次在長(zhǎng)期試驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)定性試驗(yàn)，該試驗(yàn)作為正式穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。長(zhǎng)期及加速試驗(yàn)存放條件如表4所示。
此外需要說(shuō)明制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為：
1.含量與初始值相差5%，或用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定。
2.任何降解產(chǎn)物超出有效期標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度。
3.外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗(yàn)（如：顏色、相分離、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每撳劑量）不符合有效期標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜?jiǎng)┤刍┑淖兓赡軙?huì)在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)；
另外，對(duì)某些劑型，“顯著變化”還包括：
1. pH值不符合規(guī)定；
2. 12個(gè)劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。
#：中間試驗(yàn)建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包括初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）；如長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件為30±2°C/65%±5%RH，則無(wú)需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。
##：根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮增加檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，如1.5月，或1、2月。
此外，對(duì)易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑，還應(yīng)考慮進(jìn)行低溫或凍融試驗(yàn)，具體方法如下：
1）對(duì)于溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的藥品
熱循環(huán)試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于2～8°C放置2天，再在40°C放置2天，取樣檢測(cè)。
2）對(duì)于可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品
熱循環(huán)試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，凍融試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于-20～-10°C放置2天，再在40°C放置2天，取樣檢測(cè)。
3）對(duì)于吸入氣霧劑
推薦的熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)包括一天內(nèi)進(jìn)行三到四次六小時(shí)的循環(huán)，溫度在冰點(diǎn)以下和40°C（75~85%RH）之間，該實(shí)驗(yàn)需持續(xù)考察六周。
4）對(duì)于冷凍保存的藥品
應(yīng)考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時(shí)的穩(wěn)定性，除非說(shuō)明書中明確禁止如此操作。如經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，也可采用其他的方法進(jìn)行考察。
（4）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)
對(duì)采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對(duì)濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因?yàn)榉菨B透性容器具有防潮及溶劑通過(guò)的永久屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。
對(duì)采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評(píng)估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評(píng)估其潛在的失水性。失水性試驗(yàn)是將制劑樣品放置在下表所列的低相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對(duì)濕度的環(huán)境中。
#：長(zhǎng)期試驗(yàn)是在25°C±2°C/40%RH±5%RH或是在30°C±2°C/35%RH±5%RH條件下進(jìn)行，由研究者自行決定。
##：如果以30°C±2°C/35%RH±5%RH為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無(wú)需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。如果在25°C±2°C/40%RH±5%RH條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，而在加速放置條件下6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，以評(píng)估30°C溫度對(duì)質(zhì)量的影響。
采用半滲透性容器包裝的制劑，在40°C、不超過(guò)25%RH條件下放置3個(gè)月，失水量與初始值相差5%，即認(rèn)為有顯著變化。但對(duì)小容量（≤1mL）或單劑量包裝的制劑，在40°C、不超過(guò)25%RH條件下放置3個(gè)月，失水5%或以上是可以接受的。
也可以采用另一種方法進(jìn)行表6推薦的參比相對(duì)濕度條件下的失水研究（包括長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)）。即在高濕條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，然后通過(guò)計(jì)算算出參比相對(duì)濕度時(shí)的失水率。對(duì)裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計(jì)算其在參比相對(duì)濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實(shí)測(cè)相對(duì)濕度下測(cè)得的失水率與下表中的失水率之比相乘。前提是應(yīng)能證明在貯藏過(guò)程中實(shí)測(cè)時(shí)的相對(duì)濕度與失水率呈線性關(guān)系。例如，計(jì)算40°C溫度下、不超過(guò)25%RH時(shí)的失水率，就是將75%RH時(shí)測(cè)得的失水率乘以3（相應(yīng)的失水率之比）。
（5）冷藏和冷凍制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)
擬冷藏制劑如采用半滲透性容器包裝，也應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)溫度條件下的低濕試驗(yàn)，以評(píng)估其失水情況。冷藏制劑穩(wěn)定性放置條件如表7所示，對(duì)擬冷藏保存的制劑，如在加速試驗(yàn)的前3個(gè)月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對(duì)短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過(guò)程中）對(duì)其質(zhì)量的影響進(jìn)行評(píng)估；必要時(shí)可加試一批制劑樣品進(jìn)行少于3個(gè)月、增加取樣檢測(cè)頻度的試驗(yàn)；如前3個(gè)月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗(yàn)，不必繼續(xù)進(jìn)行至6個(gè)月。
表7 冷藏制劑穩(wěn)定性放置條件
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研究項(xiàng)目 |
放置條件 |
申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最短時(shí)間 |
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長(zhǎng)期試驗(yàn) |
5°C±3°C |
12個(gè)月 |
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加速試驗(yàn) |
25°C±2°C/60%RH±5%RH# |
6個(gè)月 |
#：對(duì)擬冷藏保存的制劑，如加速試驗(yàn)在3個(gè)月到6個(gè)月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，有效期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。
冷凍制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)放置條件如表8所示。對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，有效期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期放置條件下實(shí)際試驗(yàn)時(shí)間的數(shù)據(jù)確定。雖然未規(guī)定擬冷凍貯藏制劑的加速試驗(yàn)條件，仍應(yīng)對(duì)一批樣品在略高的溫度下（如：5°C±3°C或25°C±2°C）進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離說(shuō)明書/標(biāo)簽上的貯藏條件對(duì)該制劑質(zhì)量的影響。
6、穩(wěn)定性結(jié)果分析
對(duì)可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量指標(biāo)（通常為活性成分的含量、降解產(chǎn)物的水平及其他相關(guān)的質(zhì)量屬性等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為有效期（復(fù)檢期）（圖1）。如果分析結(jié)果表明批次間的變異較?。▽?duì)每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)），即P值＞0.25（無(wú)顯著性差異），最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體分析評(píng)估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期（復(fù)檢期）應(yīng)依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定。
圖1 25°C/60%RH條件下含量可接受標(biāo)準(zhǔn)的高限和低限的最大限度外推有效期
原則上，原料藥的有效期（復(fù)檢期）應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊(cè)申報(bào)時(shí)也可依據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下獲得的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實(shí)際觀察時(shí)間范圍外的有效期（復(fù)檢期）。外推應(yīng)基于對(duì)降解機(jī)制全面、準(zhǔn)確的分析，包括加速試驗(yàn)的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。
7、藥品有效期的確定
（1）不同規(guī)模樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)的判斷
藥品申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，應(yīng)提供三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)資料，加速試驗(yàn)6個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)至少12個(gè)月，其結(jié)果為確定藥品的包裝、貯藏條件和藥品的初步有效期提供技術(shù)支持。藥品上市后，繼續(xù)對(duì)生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)，以確定產(chǎn)品的實(shí)際有效期。
（2）外觀性狀變化的判斷
我們經(jīng)常碰到的情況是外觀性狀發(fā)生了變化，但主藥含量和/或降解產(chǎn)物沒(méi)有變化，這表明藥品中的有效成分沒(méi)有損失，如果該變化在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中外觀性狀規(guī)定的范圍內(nèi)，且不影響產(chǎn)品的質(zhì)量和療效，則應(yīng)在標(biāo)簽中注明：“在存儲(chǔ)過(guò)程中藥品可能會(huì)發(fā)生一些外觀的變化，但這些變化不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和療效”。
如果產(chǎn)品的外觀性狀發(fā)生了變化，且超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中外觀性狀規(guī)定的限度，例如：顏色由微黃色變?yōu)辄S色，顏色的上限就是黃色，而且可以被確定（盡可能使用比色圖），則應(yīng)判斷藥品失效。也就是說(shuō)，判斷藥品外觀性狀是否發(fā)生變化，主要依據(jù)藥品的質(zhì)量是否發(fā)生變化，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中外觀性狀的描述和規(guī)定的范圍。
（3）理化性質(zhì)變化的判斷
這里所說(shuō)的理化性質(zhì)是指藥品的物理化學(xué)性質(zhì)，通常包括理化常數(shù)、酸堿度（pH值）、脆碎度、崩解時(shí)限、融變時(shí)限等。迄今為止，還沒(méi)有找到反應(yīng)動(dòng)力學(xué)與理化性質(zhì)的數(shù)學(xué)關(guān)系，故用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)推算藥品理化性質(zhì)的變化是不可能的。目前認(rèn)為，在加速試驗(yàn)中沒(méi)有變化的測(cè)試項(xiàng)目，在長(zhǎng)期留樣條件下也不會(huì)發(fā)生變化。另外，為理化性質(zhì)變化確定限度也是一項(xiàng)非常困難的工作，尤其是我們不清楚這些理化性質(zhì)的變化對(duì)藥物的生物利用度是否有影響。綜上，判斷理化性質(zhì)是否發(fā)生變化主要依據(jù)藥品的質(zhì)量是否發(fā)生變化，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的限度和藥典通則的相關(guān)規(guī)定。
（4）化學(xué)性質(zhì)變化的判斷
在大多數(shù)情況下，主藥含量可以根據(jù)加速試驗(yàn)的結(jié)果用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的方法推算出來(lái)，將主藥含量限度定為在整個(gè)有效期內(nèi)不低于標(biāo)示量的90%目前也被普遍接受，當(dāng)然，10%的含量變動(dòng)范圍僅僅適用于主藥降解產(chǎn)物的安全性可以接受的情況。
反應(yīng)動(dòng)力學(xué)是推算藥品有效期的有力工具。不管進(jìn)行推算的數(shù)據(jù)來(lái)自加速試驗(yàn)還是長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)，都必須根據(jù)C＝f（t）的圖表確定樣品的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)類型（零級(jí)，一級(jí)，二級(jí)等）；然后，根據(jù)不同氣候區(qū)溫度（21°C、31°C和41°C，某些情況下4°C）推算主藥的含量，在由此得出的主藥含量變化的曲線圖上，沿平行X軸方向在主藥含量90%處作一條直線，曲線和直線的交叉處即是不同氣候區(qū)藥品的推算有效期。
如果在溫度和主藥含量間沒(méi)有找到相應(yīng)的數(shù)學(xué)關(guān)系，或者藥品性質(zhì)的改變有時(shí)間依賴性，則只能對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析確定產(chǎn)品的有效期，而不能推算藥品的有效期。此時(shí)，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的時(shí)間和結(jié)果就是決定產(chǎn)品有效期的唯一依據(jù)。
（5）微生物性質(zhì)變化的判斷
對(duì)非無(wú)菌制劑，應(yīng)對(duì)其中的微生物進(jìn)行控制。對(duì)處方中不含防腐劑的產(chǎn)品，判斷微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化主要依據(jù)藥典通則的相關(guān)規(guī)定。對(duì)處方中含有防腐劑的產(chǎn)品，則應(yīng)控制防腐劑的含量，確保其在產(chǎn)品有效期內(nèi)都能發(fā)揮作用；防腐劑的含量變化不受標(biāo)示量90%的限制。對(duì)無(wú)菌制劑，應(yīng)進(jìn)行容器密封性挑戰(zhàn)試驗(yàn)，以確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)達(dá)到無(wú)菌要求。但是，微生物性質(zhì)不能從1~2批樣品的研究結(jié)果進(jìn)行外推，因?yàn)槲⑸锏挠绊懸蛩睾芏啵喝缁钚猿煞帧⑤o料、生產(chǎn)環(huán)境和包裝等均可影響產(chǎn)品的微生物性質(zhì)，這一點(diǎn)應(yīng)特別注意。
8、簡(jiǎn)略穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)
穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)分為完全試驗(yàn)設(shè)計(jì)和簡(jiǎn)略試驗(yàn)設(shè)計(jì)兩種。完全試驗(yàn)設(shè)計(jì)是指在全部的時(shí)間點(diǎn)考察全部批次的樣品，簡(jiǎn)略試驗(yàn)設(shè)計(jì)指不是在全部的時(shí)間點(diǎn)考察全部批次的樣品。簡(jiǎn)略試驗(yàn)設(shè)計(jì)常用的有括弧法和矩陣法。
首先應(yīng)該明確，并不是所有的穩(wěn)定性試驗(yàn)均可以采用簡(jiǎn)略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用簡(jiǎn)略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是有條件的，它是在一些因素相近的條件下才可以代替完全試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在采用簡(jiǎn)略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)之前要進(jìn)行充分的分析和評(píng)估，但即使進(jìn)行了充分的分析和評(píng)估，還要承擔(dān)采用簡(jiǎn)略試驗(yàn)設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)，即依據(jù)簡(jiǎn)略設(shè)計(jì)的試驗(yàn)結(jié)果可能得到短于完全設(shè)計(jì)的有效期。
那么，何時(shí)可以采用簡(jiǎn)略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)呢？應(yīng)該說(shuō)一些制劑可以采用簡(jiǎn)略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，原料藥通常不適合采用簡(jiǎn)略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。采用括弧法還是矩陣法應(yīng)根據(jù)慎重的考慮和科學(xué)的判斷，因?yàn)?，二者適用的情況是不同的。
（1）括號(hào)法（Bracketing）
1）括號(hào)法定義
括號(hào)法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡(jiǎn)略設(shè)計(jì)方法；它僅對(duì)某些處于設(shè)計(jì)因素極端點(diǎn)的樣品（如，規(guī)格、包裝規(guī)格等）進(jìn)行所有時(shí)間點(diǎn)的完整試驗(yàn)。此設(shè)計(jì)假定是極端樣品的穩(wěn)定性可以代表中間樣品的穩(wěn)定性。當(dāng)進(jìn)行試驗(yàn)的是一系列規(guī)格的制劑，如果各個(gè)規(guī)格的組成相同或非常相近（將相似的顆粒壓成不同片重的系列規(guī)格片劑，或?qū)⑾嗤M分填充于不同體積的空膠囊中的不同填充量的系列規(guī)格膠囊劑），即可采用括號(hào)法設(shè)計(jì)。括號(hào)法還適用于裝在不同大小的容器中或容器大小相同裝量不同的系列制劑。
2）括號(hào)法適用范圍
括弧法可用于相同或相近處方的多種規(guī)格樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例子包括但不限于：
a. 相同的混合顆粒或粉末裝填在不同型號(hào)的空膠囊中制成的不同規(guī)格的膠囊劑；
b. 相同的混合顆?；蚍勰┎煌亓繅褐瞥傻牟煌?guī)格的片劑；
c. 僅著色劑或矯味劑不同的不同規(guī)格的口服溶液劑等。括弧法還可用于處方中主藥和輔料量相對(duì)變化的多種規(guī)格，但是，不能用于輔料不同的不同規(guī)格。
括弧法可用于相同容器不同容器大小或相同容器不同裝量的情況。如果進(jìn)行不同容器大小和不同裝量的括弧設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)明確最大的和最小的容器代表包裝的極端情況。因?yàn)?，容器不同可能?huì)影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
3）括號(hào)法設(shè)計(jì)存在的風(fēng)險(xiǎn)
如果極端情況選擇的不合適，或者極端情況的試驗(yàn)結(jié)果不能代表中間情況時(shí)，中間情況的穩(wěn)定性將視為與最不穩(wěn)定的極端情況一致，也就是說(shuō)，中間情況的有效期不能超過(guò)最不穩(wěn)定的極端情況的有效期。
4）括號(hào)法設(shè)計(jì)示例
在表9中給出了一個(gè)括號(hào)法的設(shè)計(jì)示例。該實(shí)例為某種有三個(gè)規(guī)格和三種容器大小的制劑。在本例中，應(yīng)證明15mL和500mL高密度聚乙烯（HDPE）容器確實(shí)代表了極端狀態(tài)。對(duì)于每一選定組合的批次，應(yīng)如同在完整設(shè)計(jì)中一樣，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都進(jìn)行試驗(yàn)。
表9 括號(hào)法設(shè)計(jì)示例
#：T代表進(jìn)行測(cè)試的樣品。
（2）矩陣法（Matrixing）
1）矩陣法定義
矩陣法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡(jiǎn)略設(shè)計(jì)方法；其是在指定的取樣時(shí)間點(diǎn)，只需從所有因子組合的總樣品數(shù)中取出一組進(jìn)行測(cè)定；在隨后的取樣時(shí)間點(diǎn)，則測(cè)定所有因子組合的總樣品中的另一組樣品。此設(shè)計(jì)假定是在特定時(shí)間點(diǎn)被測(cè)定的每一組樣品的穩(wěn)定性均具有代表性。矩陣法設(shè)計(jì)應(yīng)考慮相同制劑樣品間的各種差異；如，不同批次、不同規(guī)格、材質(zhì)相同大小不同的包裝容器，某些情況下可能是包裝容器不同。每個(gè)貯存條件都應(yīng)該在它自身的矩陣設(shè)計(jì)中分別設(shè)置。不能對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行矩陣設(shè)計(jì)。但是，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后，對(duì)于不同試驗(yàn)項(xiàng)目，可選用另外的矩陣設(shè)計(jì)方案。
2）矩陣法適用范圍
矩陣法可用于相同或相近處方的多種規(guī)格樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例子包括但不限于：
a. 由相同的粉末混合物用不同的填充量制成的不同規(guī)格的膠囊；
b. 由不等量的同種顆粒壓制成的不同規(guī)格的片劑；
c. 處方中僅在某些微量輔料（如著色劑或矯味劑）上有差別的口服溶液劑。矩陣法還可用于處方中主藥和輔料量相對(duì)變化的多種規(guī)格、不同輔料的多規(guī)格，以及不同包裝材料的情況。如果對(duì)兩種包裝材料進(jìn)行矩陣法設(shè)計(jì)，產(chǎn)品必須不受空氣、濕度和光照的影響。
3）矩陣法存在的風(fēng)險(xiǎn)
通常，矩陣設(shè)計(jì)（除時(shí)間點(diǎn)矩陣設(shè)計(jì)）可能得到比完全設(shè)計(jì)更短的有效期。另外，矩陣設(shè)計(jì)沒(méi)有足夠的把握度確定主要的或相互的影響，會(huì)導(dǎo)致用不同設(shè)計(jì)因素得到的錯(cuò)誤數(shù)據(jù)評(píng)估有效期?；蛘哌^(guò)多地減少了測(cè)定因素，導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能確定產(chǎn)品的有效期。
只有時(shí)間點(diǎn)矩陣設(shè)計(jì)具有與完全設(shè)計(jì)類似的能力，可以察覺(jué)因素之間變化率的不同，故能確定一個(gè)可靠的有效期。這個(gè)特征是基于線性的假設(shè)，及在起始點(diǎn)和終點(diǎn)所有因素的全部測(cè)定。
4）矩陣法設(shè)計(jì)示例
表10和表11為某種兩個(gè)規(guī)格(S1和S2)制劑的針對(duì)時(shí)間點(diǎn)的矩陣設(shè)計(jì)示例。術(shù)語(yǔ)“1/2簡(jiǎn)化”和“1/3簡(jiǎn)化”，是指對(duì)完整研究設(shè)計(jì)進(jìn)行的簡(jiǎn)化策略。這是因?yàn)樗幸蜃咏M合在某些時(shí)間點(diǎn)要進(jìn)行完全試驗(yàn)。這些示例包括在起始、結(jié)束和第12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)的完全試驗(yàn)。
表10 某制劑兩個(gè)規(guī)格關(guān)于時(shí)間點(diǎn)的矩陣設(shè)計(jì)示例“二分之一簡(jiǎn)化”
#：T代表進(jìn)行測(cè)試的樣品。
比如，1/2簡(jiǎn)化是在完整研究設(shè)計(jì)的每?jī)蓚€(gè)時(shí)間點(diǎn)中去掉一個(gè)（表10），而1/3簡(jiǎn)化則是在每三個(gè)時(shí)間點(diǎn)去掉一個(gè)（表11）。在表10或表11的示例中，其簡(jiǎn)化程度少于1/2或1/3。所以最終的簡(jiǎn)化要比1/2（24/48）或1/3（16/48）少，實(shí)際上分別是15/48和10/48。此外，還有三種規(guī)格、三種容器尺寸的某種制劑的矩陣設(shè)計(jì)示例，在此不再贅述。
表11 某制劑兩個(gè)規(guī)格關(guān)于時(shí)間點(diǎn)的矩陣設(shè)計(jì)示例“三分之一簡(jiǎn)化”
#：T代表進(jìn)行測(cè)試的樣品。
9、小結(jié)
穩(wěn)定性是藥品滿足流通及臨床使用必須具備的特性，也是藥品質(zhì)量控制研究的重要內(nèi)容。研究者應(yīng)根據(jù)研究目的設(shè)計(jì)穩(wěn)定性試驗(yàn)，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估，特別注意注冊(cè)批次樣品的批量及其研究結(jié)果對(duì)建立商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的貯藏條件及有效期（復(fù)檢期）的把握度。本部分內(nèi)容主要針對(duì)化學(xué)藥品的穩(wěn)定性研究進(jìn)行總結(jié)，考慮到與生物制品研究的目的是針對(duì)藥品原液或是制劑成品在各種環(huán)境影響因素下質(zhì)量變化情況，特別是變性、失活等重要變化，故筆者在此未將生物制品穩(wěn)定性研究進(jìn)行合并描述。但本文限于筆者水平，如果本文有不足之處，請(qǐng)予以諒解。最后，希望能和大家一起交流學(xué)習(xí)。
10、參考文獻(xiàn)
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[2] FDA,Guidance for Industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products,June 2013
[3] ICH Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products,Feb 2003
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[5] CDE,化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求,2016年第120號(hào)
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[8] CDE,黃曉龍,穩(wěn)定性考察中的熱循環(huán)（凍融）實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)介,2003年08月04日
[9] ICH(Q1B),穩(wěn)定性試驗(yàn): 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn),1996年11月06日
[10] ICH(Q1E),穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià),2003年02月06日
[11] ICH(Q1D),新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)設(shè)計(jì)法和矩陣設(shè)計(jì)法,2002年02月07日
[12] CDE,手性藥物穩(wěn)定性研究的幾點(diǎn)認(rèn)識(shí),2005年09月14日
[13] CDE,霍秀敏,簡(jiǎn)略穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)介紹,2005年05月13日
[14] 霍秀敏,魏農(nóng)農(nóng),何伍,等.解讀《化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2014(10):974-978.
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