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抑菌劑作為非固體制劑中常見的附加劑，對防止藥品微生物污染和保證藥品質(zhì)量具有重要作用。由于抑菌劑具有一定毒性，應(yīng)嚴(yán)格控制應(yīng)用范圍和用量。通過查閱《中華人民共和國藥典》2020 年版和歐洲EMA 指導(dǎo)原則，本文總結(jié)了我國和EMA 對藥品中使用抑菌劑的相關(guān)要求，提出藥物研發(fā)中使用抑菌劑應(yīng)關(guān)注必要性和用量等問題，對抑菌劑的適用范圍進(jìn)行了思考和探討，旨在為藥品研發(fā)提供參考。

抑菌劑也稱防腐劑，《中華人民共和國藥典》2020 年版( 以下簡稱ChP 2020) ［1］定義為抑制微生物生長的化學(xué)物質(zhì)。抑菌劑在食品和藥品等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用，對防止微生物污染、保證產(chǎn)品質(zhì)量具有重要作用。抑菌劑的種類很多，大體可分為酸類、醇類、季銨鹽類、對羥基苯甲酸酯類和有機(jī)汞類等［2-3］。一般認(rèn)為抑菌劑對微生物的抑制作用是通過影響細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)而實(shí)現(xiàn)的，這些亞結(jié)構(gòu)包括細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)、與代謝有關(guān)的酶及遺傳物質(zhì)等。例如，苯甲酸和山梨酸等酸類是通過改變細(xì)胞內(nèi)pH 狀態(tài)及蓄積毒性陰離子，抑制細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝反應(yīng)，以達(dá)到抑菌目的［4］。

由于抑菌劑對細(xì)胞具有明確的毒性，用于人體可能產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)，在能通過藥劑學(xué)其他方法滿足制劑衛(wèi)生學(xué)要求時(shí)，一般應(yīng)盡量不用或少用抑菌劑［5］。作者通過梳理ChP 2020 和歐洲EMA 公布的相關(guān)要求，對藥物制劑中使用抑菌劑應(yīng)關(guān)注的問題進(jìn)行了總結(jié)和探討。

 

1 抑菌劑使用的總體要求

 

EMA 對人用藥品中抑菌劑( preservatives) 的相關(guān)研究有特別的規(guī)定，目前主要參考《Guideline OnExcipients In The Dossier For Application For Marketing Authorisation Of a Medicinal Product》( EMEA/CHMP /QWP /396951 /2006) ［6］，該指導(dǎo)原則闡述了含抑菌劑藥品在上市許可申請時(shí)需提交的資料，同時(shí)對抑菌劑使用的總體原則提出了建議。

ChP2020 在制劑通則和抑菌效力檢查法等內(nèi)容中對抑菌劑使用的原則做了規(guī)定。EMA 和ChP2020 對抑菌劑使用的總體要求見表1。

 

 

我國雖然沒有明確要求含抑菌劑制劑在上市許可申請時(shí)需提交的研究資料，但對抑菌劑使用的總體要求與EMA 基本一致，包括: ① 應(yīng)具有充分的理由。② 制劑中抑菌劑的量應(yīng)為最低有效量。③ 有效性( 抑菌效力) 和安全性應(yīng)符合要求。此外，針對不同制劑或用藥人群等特點(diǎn)，對抑菌劑的使用及用量也有其他具體的考慮和規(guī)定，制劑在研發(fā)過程中均應(yīng)予以關(guān)注。

 

2 抑菌劑在不同制劑中使用的考慮

 

通常含水分多的制劑受微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)較大，如口服溶液劑、混懸劑、乳劑、外用液體制劑、乳膏劑及可多次使用的無菌制劑( 如多劑量滴眼劑等) 。一般對于多劑量包裝、藥物本身不具有充分抑菌效力的非固體制劑，研發(fā)時(shí)需進(jìn)行相關(guān)研究，考慮添加適當(dāng)抑菌劑。對于口服溶液，根據(jù)制劑中的水活度確定是否需加抑菌劑是目前處方研究的共識(shí)，美國藥典中收載了關(guān)于水活度測定及應(yīng)用的一般要求。對于酒劑、酊劑和煎膏劑( 膏滋) 等含有高濃度乙醇或較高滲透壓的劑型，制劑本身具有一定防腐作用，可考慮研究不加抑菌劑。此外，對于眼用制劑、注射劑以及兒童用藥需重點(diǎn)關(guān)注抑菌劑使用的合理性和安全性。

 

2.1 眼用制劑

 

研究表明絕大多數(shù)抑菌劑對眼部均有不同程度的刺激，長期使用可導(dǎo)致眼部炎癥、過敏、纖維化和干眼癥等。對于滴眼劑等劑型，常采用多劑量包裝，以防止使用過程中由于微生物污染和繁殖導(dǎo)致藥品變質(zhì)而對患者造成危害，ChP 2020 對于多劑量眼用制劑的建議還是應(yīng)適當(dāng)使用抑菌劑，并盡量選用安全風(fēng)險(xiǎn)小的抑菌劑。但對于眼內(nèi)注射溶液、眼內(nèi)插入劑、供外科手術(shù)用和急救用的眼用制劑，ChP 2020 規(guī)定不得加抑菌劑，且應(yīng)采用一次性使用包裝。

對于抑菌劑不耐受患者、治療周期較長、兒童尤其是新生兒，抑菌劑的使用會(huì)帶來較高風(fēng)險(xiǎn)，EMA建議治療此類患者應(yīng)首選不含抑菌劑的眼用制劑，若必須使用，對所選用抑菌劑應(yīng)有充分的理由，同時(shí)建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆桥R床和臨床研究設(shè)計(jì)以確保制劑理想的獲益/風(fēng)險(xiǎn)［7］。

對于多劑量包裝的抗生素類眼用制劑是否需要加入抑菌劑、加入何種類型的抑菌劑，目前業(yè)界普遍共識(shí)是應(yīng)根據(jù)具體品種特點(diǎn)( 如抗菌譜等) 進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)后確定。有研究顯示部分抗生素滴眼液，特別是喹諾酮類滴眼劑，不加抑菌劑也可以滿足抑菌效力檢查法的要求［8］。ChP 2020 規(guī)定眼用制劑在啟用后最多可使用4 周，考慮到用藥安全，若沒有充分理由應(yīng)考慮添加適宜的抑菌劑。

 

2.2 注射劑

 

大多數(shù)注射劑是經(jīng)過無菌控制且采用單劑量包裝，一般無需加抑菌劑。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2018 年公開征求《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見》意見，其中明確注射劑中應(yīng)對抑菌劑的使用嚴(yán)格控制，原則上不建議使用抑菌劑。必須加入抑菌劑的注射劑，應(yīng)建立抑菌劑的質(zhì)量要求，并按照《中華人民共和國藥典》現(xiàn)行版要求提供抑菌效力驗(yàn)證結(jié)果及安全性的綜合評(píng)價(jià)。ChP2020 注射劑通則下列出的常用抑菌劑包括0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇、0.01%硫柳汞等。同時(shí)，ChP 2020 規(guī)定靜脈給藥與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液中禁止加抑菌劑。

 

2.3 兒童用藥

 

兒童相比成人在器官和代謝發(fā)育方面還不成熟，抑菌劑在兒童體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征與成人有所差異，使用不當(dāng)可能會(huì)帶來安全性問題。海莉麗等［9］報(bào)道苯甲醇可能導(dǎo)致兒童產(chǎn)生代謝性酸中毒、哮喘、癲癇發(fā)作及接觸性皮炎等不良反應(yīng)，還會(huì)增加新生兒高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn); 苯扎氯銨局部應(yīng)用于耳部可產(chǎn)生耳毒性、皮膚刺激，還會(huì)誘發(fā)過敏性哮喘患者的支氣管收縮; 對羥基苯甲酸酯類可引起新生兒高膽紅素血癥及藥物刺激性、過敏反應(yīng)、雌激素效應(yīng)等; 苯甲酸鈉可導(dǎo)致蕁麻疹及新生兒高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。

EMA 建議兒童用藥應(yīng)盡可能避免使用抑菌劑，當(dāng)然對于口服給藥制劑的研發(fā)，該因素也不應(yīng)是決定劑型是液體或固體的唯一考慮。對于眼用制劑，為避免抑菌劑對眼角膜及黏膜產(chǎn)生潛在的局部毒性，盡可能選擇單劑量包裝或?qū)Ｓ枚鄤┝咳萜鞯瓤擅庥靡志鷦┑陌b方式，這對用于新生兒或使用周期較長的藥物尤為重要。若必須使用抑菌劑，在滿足抑菌作用的前提下應(yīng)為最低濃度，并且在風(fēng)險(xiǎn)/獲益平衡方面是合理的［6，10］。

此外，食品領(lǐng)域相關(guān)的法規(guī)指南也應(yīng)納入考慮。例如，羥苯丙酯目前沒有明確規(guī)定每日最大攝入量( acceptable daily intake，ADI) ，歐盟食品法規(guī)中也不推薦使用，另有研究顯示其會(huì)影響雄性大鼠生殖器官，因此在治療周期較長的兒童制劑中應(yīng)慎重使用［11-12］。

 

3 抑菌劑用量的考慮

 

抑菌劑的用量影響著藥品的安全性，用量不足會(huì)導(dǎo)致微生物污染，過量又可能引起安全性風(fēng)險(xiǎn)。抑菌劑的用量應(yīng)從有效性( 抑菌效力) 和安全性進(jìn)行考慮。

 

3.1 抑菌劑用量的有效性

 

抑菌劑用量應(yīng)使制劑的抑菌效力符合規(guī)定，保證制劑在放置過程中符合微生物限度的要求。我國從ChP2010 開始收載抑菌效力檢查法，該方法用于測定無菌及非無菌制劑的抑菌活性，以指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)在研發(fā)階段確定制劑中抑菌劑的濃度。如需加抑菌劑，除另有規(guī)定外，ChP 要求處方的抑菌效力應(yīng)符合“抑菌效力檢查法”的規(guī)定，同時(shí)應(yīng)驗(yàn)證制劑的抑菌效力在效期內(nèi)不因貯藏條件而降低。

相比ChP2010，ChP2015 對該方法中抑菌效力判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂( ChP 2020與ChP2015 基本一致) 。楊曉莉等［13］研究探索了硫酸軟骨素滴眼液中抑菌劑的合理添加劑量，分別按ChP2010 和ChP2015 抑菌效力檢查法測定，結(jié)果顯示按ChP 2010，滴眼液對試驗(yàn)菌的抑菌性符合藥典要求，而按ChP2015 則不符合要求，可見ChP2015 相比ChP2010對抑菌效力的要求更嚴(yán)格。

 

3.2 抑菌劑用量的安全性

 

為保證抑菌劑的安全性，ChP 2020 要求成品制劑中的抑菌劑有效濃度應(yīng)低于對人體有害的濃度。EMA 建議以文獻(xiàn)和/或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)說明抑菌劑及用量的安全性，除非抑菌劑是常見的并且通常以相同濃度和相同給藥途徑使用［6］。

一般情況下，抑菌劑的用量應(yīng)該在國內(nèi)外公布的抑菌劑常用量范圍內(nèi)。ChP 2020 規(guī)定糖漿劑和合劑中山梨酸和苯甲酸的用量不得過0.3% ( 其鉀鹽、鈉鹽的用量分別按酸計(jì)) 、羥苯酯類的用量不得過0.05%。EMA 公布的苯甲酸及苯甲酸鹽常用濃度為0.01% ～ 0.2%［14］，苯扎氯銨在眼用溶液中常用濃度為0.01% ～ 0.02%［15］。

美國FDA 對已上市藥品中非活性成分在單位劑量的最大用量進(jìn)行了匯總［16］，表2 列舉了滴眼劑( drops) 中常用抑菌劑的最大用量。抑菌劑同時(shí)也作為食品添加劑，世界衛(wèi)生組織食物添加劑聯(lián)合專家委員會(huì)( JECFA) 對常用抑菌劑的ADI 也了限量規(guī)定( 表3) ［12］，口服制劑若添加抑菌劑可參考有關(guān)限量規(guī)定。當(dāng)制劑中抑菌劑用量超過了國內(nèi)外公布的最大量時(shí)，還應(yīng)慎重考慮安全性問題。

 

 

4 抑菌劑影響因素的考慮

 

諸多因素會(huì)影響抑菌劑在制劑中發(fā)揮作用，研發(fā)過程中應(yīng)綜合這些因素選擇適宜的抑菌劑種類及用量，保證藥品在放置過程中的抑菌效力不會(huì)明顯改變，同時(shí)不會(huì)因?yàn)榛瘜W(xué)成分的相互作用影響藥品的安全性和有效性，一般應(yīng)考慮以下因素［2， 17］。

 

4.1 輔料

 

例如重金屬等會(huì)加速山梨酸的氧化，而甘油、丙二醇等與山梨酸聯(lián)合使用則能產(chǎn)生協(xié)同作用。此外，表面活性劑、抗氧化劑、堿性化學(xué)成分和枸櫞酸鹽等也會(huì)影響不同抑菌劑的抑菌作用。

 

4.2 制劑理化性質(zhì)

 

以苯甲酸為例，苯甲酸及其鹽的抑菌活性受pH 值影響較大，pH ＞ 5 時(shí)抑菌效果會(huì)明顯降低。苯甲酸在混懸劑中會(huì)解離，陰離子會(huì)吸附于混懸藥物粒子上，導(dǎo)致粒子表面電荷分布改變，從而影響混懸劑的物理穩(wěn)定性。

 

4.3 包裝容器

 

塑料類容器對某些抑菌劑( 如對羥基苯甲酸酯類) 會(huì)產(chǎn)生吸收，還會(huì)因吸附使抑菌劑在容器內(nèi)表面產(chǎn)生較高濃度，影響抑菌效果; 氯丁二烯橡膠塞、丁基橡膠塞還可緩慢吸附苯甲醇。

 

4.4 藥物成分

 

梁小雯［18］以兔角膜上皮細(xì)胞考察了冰片和抑菌劑長期合用對細(xì)胞的損傷，結(jié)果顯示冰片在一定程度上加大了抑菌劑對眼部的損傷，提示冰片的促滲透作用可能會(huì)增加眼用制劑中抑菌劑的安全風(fēng)險(xiǎn)。

多劑量制劑在開封后，反復(fù)使用中的環(huán)境因素也會(huì)對抑菌劑的抑菌效力產(chǎn)生影響。EMA 建議含有抑菌劑的多劑量制劑，還應(yīng)考察在模擬使用條件下抑菌劑的有效性［6］。ChP 2020 對藥品包裝開啟后的抑菌效力檢查無相關(guān)要求，也沒有相應(yīng)的試驗(yàn)方法及抑菌效力判斷標(biāo)準(zhǔn); 但對于多劑量包裝的無菌制劑，應(yīng)考慮和關(guān)注進(jìn)行相關(guān)的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

 

5 抑菌劑質(zhì)量控制的考慮

 

抑菌劑的質(zhì)量控制一方面是對抑菌劑本身的質(zhì)量要求，另一方面是對制劑中抑菌劑的質(zhì)量控制。

 

5.1 抑菌劑的質(zhì)量要求

 

一般情況下，藥品中使用的抑菌劑應(yīng)該滿足藥用要求。部分已上市制劑中的抑菌劑目前仍沒有藥用標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該研究相應(yīng)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，保證抑菌劑的質(zhì)量穩(wěn)定可控。ChP2020 四部新增了苯甲酸、苯氧乙醇、間甲酚等的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注意符合Chp 的相關(guān)要求。

 

5.2 制劑中抑菌劑的質(zhì)量控制

 

EMA 和人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)( ICH) 建議在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)建立抑菌劑的定性和限量檢查。ICH Q6A指南建議，對需加入抑菌劑的口服液體制劑/非腸道給藥制劑，應(yīng)制定抑菌劑的含量認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能保證制劑在整個(gè)使用期間和貨架期內(nèi)微生物限度在合格范圍內(nèi)，出廠檢驗(yàn)中通常要進(jìn)行抑菌劑的含量測定。

ChP 從2015 年版開始增加對注射劑和滴眼劑中抑菌劑的控制要求，在部分品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下要求測定抑菌劑，但對于其他劑型的非固體制劑，ChP 2015 沒有明確要求。國內(nèi)相關(guān)指導(dǎo)原則［19］建議在制劑穩(wěn)定性研究中，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行初步穩(wěn)定性試驗(yàn)( 增加抑菌劑含量檢測) ，以確認(rèn)產(chǎn)品有效期時(shí)抑菌劑的功效。從ChP 的要求來看，在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加抑菌劑的定性和定量檢測是具有重要意義的，研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注。

 

6 抑菌劑標(biāo)示信息的考慮

 

藥品說明書中輔料的標(biāo)示信息對臨床醫(yī)生和患者合理使用藥物具有重要意義，便于醫(yī)生和患者了解所用藥物的輔料情況，避免引起不良反應(yīng)或與其他主藥成分相互作用的可能，為臨床用藥安全性提供參考，也為藥物不良反應(yīng)分析提供依據(jù)。ChP 2020 要求對含有抑菌劑的眼用制劑和注射劑，產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽中應(yīng)標(biāo)明抑菌劑的種類和濃度。

王琛等［20］抽查了眼用制劑說明書中抑菌劑名稱和含量的標(biāo)注情況，結(jié)果顯示國產(chǎn)眼用制劑的標(biāo)注率不足30%，而進(jìn)口眼用制劑可達(dá)到70% 以上。由此可見我國在完善藥品說明書信息方面還有待提高，眼用制劑和注射劑在藥品上市注冊申請時(shí)，應(yīng)關(guān)注說明書、標(biāo)簽中抑菌劑標(biāo)示的相關(guān)信息，按要求進(jìn)行標(biāo)示。

 

7 小結(jié)

 

綜上所述，抑菌劑作為非固體制劑中常用的附加劑，對保證制劑質(zhì)量具有重要作用。由于抑菌劑對人體存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，其相關(guān)研究相比其他輔料有更高的要求。結(jié)合《中華人民共和國藥典》和歐盟EMA 指導(dǎo)原則中的相關(guān)規(guī)定，新藥研發(fā)過程中，對必須使用抑菌劑的制劑應(yīng)重視抑菌劑種類和用量的研究。在制劑確定處方時(shí)，應(yīng)關(guān)注處方的抑菌效力是否符合現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。同時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證成品制劑的抑菌效力在有效期內(nèi)是否會(huì)因貯藏條件而降低。在制劑變更研究中，若有需要增加抑菌劑種類或用量的情況，應(yīng)加強(qiáng)其必要性和使用安全性方面的研究。在滿足制劑抑菌效力和微生物限度要求的前提下，應(yīng)盡量減少用量，并低于對人體有害的濃度。對于可能引起較高安全性風(fēng)險(xiǎn)的眼用制劑、注射劑和兒童用藥等，也應(yīng)關(guān)注國外法規(guī)指南對合理使用抑菌劑的建議，加強(qiáng)制劑中抑菌劑的質(zhì)量控制，在保證抑菌效力的前提下，最大限度地減小抑菌劑可能帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)。