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本文主要介紹了賽諾醫(yī)療科學(xué)技術(shù)股份有限公司研發(fā)的創(chuàng)新醫(yī)療器械“顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)”的臨床前研發(fā)實(shí)驗(yàn)。

 

一、顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成

 

顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)含有藥物涂層支架及快速交換球囊導(dǎo)管輸送系統(tǒng)。藥物涂層支架以 316L 不銹鋼支架為基體，表面 涂覆底部涂層和含藥高分子可降解涂層。底部涂層材料為聚甲基丙烯酸丁酯（PBuMA），該涂層不可降解；生物降解藥物涂層由雷帕霉素藥物和乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）組成，為可降解涂層。支架藥物劑量密度為1.30μg/mm2；載藥量范圍為41μg -162μg。輸送系統(tǒng)由TIP 頭、球囊（尼龍）、球囊內(nèi)管、鉑銥合金顯影標(biāo)記、球囊外管、護(hù)套和接頭等組成，球囊外管涂覆親水涂層。產(chǎn)品經(jīng)電子束輻照滅菌，一次性使用。貨架有效期 18 個(gè)月。

 

二、顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)的產(chǎn)品適用范圍

 

 適用于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄，參考血管直徑為 2.25～ 4.0mm，適用的病變長(zhǎng)度小于等于 15mm。

 

三、顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)的工作原理

 

顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)由顱內(nèi)藥物洗脫支架和快速交換型球囊導(dǎo)管輸送系統(tǒng)組成。該產(chǎn)品利用球囊導(dǎo)管輸送支架到顱內(nèi) 病變部位，通過(guò)球囊擴(kuò)張將支架釋放，支架釋放完成后將輸送系統(tǒng)卸壓后撤出體外，最終留下支架固定在病變部位防止血管術(shù)后彈性回縮。涂層中藥物活性成分雷帕霉素通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增生，實(shí)現(xiàn)降低血管內(nèi)再狹窄率的目的。

 

四、顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)的產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目

 

輸送系統(tǒng)和支架系統(tǒng)

 

1 外觀

2 型號(hào)規(guī)格尺寸

3 組件尺寸相容性

4 輸送系統(tǒng)各試驗(yàn)段結(jié)合強(qiáng)度

5 支架移除力

6 輸送系統(tǒng)彎曲/打折

7 輪廓/直徑測(cè)試

8 支架系統(tǒng)模擬使用

9 支架系統(tǒng)扭轉(zhuǎn)結(jié)合強(qiáng)度

10 支架系統(tǒng)可視性

11 球囊充盈時(shí)間

12 球囊卸壓時(shí)間

13 球囊額定爆破壓（RBP）

14 球囊額定疲勞

15 “狗骨頭”效應(yīng)

16 無(wú)泄漏性

17 輸送系統(tǒng)耐腐蝕性

18 座

19 水合性

20 末端頭端

21 推送性

22 扭轉(zhuǎn)性

23 還原物質(zhì)

24 金屬離子

25 酸堿度

26 蒸發(fā)殘?jiān)?/span>

27 紫外吸光度

28 無(wú)菌

29 熱原

30 細(xì)菌內(nèi)毒素

 

支架

 

31 材料

32 外觀

33 尺寸

34 支架長(zhǎng)度與直徑的關(guān)系

35 輪廓效應(yīng)/喇叭口

36 支架的可視性

37 貼壁性能

38 支架徑向抗擠壓性能

39 支架徑向回縮率

40 支架軸向伸長(zhǎng)率/縮短率

41 支架表面金屬覆蓋率

42 即刻涂層完整性

43 涂層尺寸

44 支架的耐腐蝕性

45 疲勞耐久性 （支架疲勞耐久性、涂層疲勞耐久性）

46 支架系統(tǒng)微粒產(chǎn)生

47 支架直徑與球囊充盈壓力的關(guān)系

48 支架彎曲/打折

49 支架含藥量

50 支架藥物定性鑒別試驗(yàn)

51 體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)時(shí)程

52 溶劑殘留量

53 底部涂層定性

54 聚合物定性

 

賽諾醫(yī)療提交了產(chǎn)品技術(shù)要求各性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)及支持性資料、研究資料。經(jīng)注冊(cè)檢測(cè)，產(chǎn)品性能符合技 術(shù)要求規(guī)定。 提交了設(shè)計(jì)驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證項(xiàng)目包括：

 

輸送系統(tǒng)：外表面、 球囊充盈及回撤時(shí)間、球囊額定爆破壓、球囊疲勞、無(wú)泄漏、 耐腐蝕性、座、水合性、球囊直徑、導(dǎo)管末端頭端、順應(yīng)性、 止血性，結(jié)合強(qiáng)度、配合使用組件尺寸相容性、化學(xué)性能（還 原物質(zhì)、金屬離子、鎘離子含量、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外?光度）；

 

支架：尺寸、完整性（外觀）、支架長(zhǎng)度與直徑的關(guān)系、 徑向抗擠壓、支架回彈、支架伸長(zhǎng)縮短率、支架金屬覆蓋率、 涂層完整性、涂層厚度、涂層外觀、支架耐腐蝕性、支架疲勞 耐久性、支架彎曲/打折、支架保持力、MRI 兼容性、有限元分 析、支架藥物含量及藥物定性、支架體外藥物釋放、支架溶劑 殘留、支架抗氧化劑（BHT）含量、藥物釋放體內(nèi)體外相關(guān)性 驗(yàn)證、藥物劑量密度驗(yàn)證；

 

支架系統(tǒng)：可視性、狗骨頭效應(yīng)、 輪廓效應(yīng)、規(guī)格尺寸（支架系統(tǒng)的通過(guò)外徑、輸送系統(tǒng)規(guī)格尺寸和球囊有效長(zhǎng)度）、模擬使用、支架移除力（保持力）、微粒、 推送性、扭轉(zhuǎn)性、彎曲扭結(jié)、扭轉(zhuǎn)結(jié)合強(qiáng)度等。 性能研究資料表明產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)輸入要求。

 

五、顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)的生物相容性評(píng)價(jià)研究

 

該產(chǎn)品由支架和輸送系統(tǒng)組成，其中支架為植入器械，與 循環(huán)血液長(zhǎng)期接觸；輸送系統(tǒng)為外部接入器械，與循環(huán)血液短 期接觸。賽諾醫(yī)療提交了生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告，依據(jù) GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，主要通過(guò)生物學(xué)試驗(yàn)方式進(jìn) 行評(píng)價(jià)。

 

支架生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反 應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入試驗(yàn)、血液 相容性（溶血、凝血、體內(nèi)血栓形成）；

 

輸送系統(tǒng)生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相 容性（溶血、凝血、體內(nèi)血栓形成）。

 

賽諾醫(yī)療提交了植入支架涂層體內(nèi)降解研究資料，在動(dòng)物試驗(yàn)研究中對(duì)產(chǎn)品神經(jīng)毒性進(jìn)行 了充分評(píng)估。生物學(xué)評(píng)價(jià)同時(shí)在材料表征中對(duì)與人體接觸所有 材料進(jìn)行逐一分析說(shuō)明，結(jié)合生物學(xué)試驗(yàn)及相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，經(jīng)綜合評(píng)估，產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。

 

六、顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)的滅菌工藝研究

 

該產(chǎn)品采用電子束輻照滅菌，輻照劑量為 25-35kGy。賽諾醫(yī)療提供了滅菌確認(rèn)報(bào)告，支持所采用滅菌工藝可達(dá) 10-6 無(wú)菌保證水平。

 

七、顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)的產(chǎn)品有效期和包裝研究

 

該產(chǎn)品貨架有效期為 18 個(gè)月。賽諾醫(yī)療提供了有效期的驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證試驗(yàn)為加速老化和實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性驗(yàn)證、模擬運(yùn)輸試驗(yàn)驗(yàn)證、包裝完整性驗(yàn)證。

 

八、顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)的動(dòng)物試驗(yàn)研究

 

1.藥代動(dòng)力學(xué)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性研究：主要研究目的為評(píng)價(jià)顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)在健康犬的基底動(dòng)脈模型中的藥物釋 放動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)。包括兩項(xiàng)試驗(yàn)研究，研究一進(jìn)行 犬基底動(dòng)脈支架植入評(píng)價(jià)正常藥物劑量，研究二進(jìn)行犬基底動(dòng)脈支架植入評(píng)價(jià)高倍劑量（4 倍正常劑量）。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：支架系統(tǒng)的操作性能，不同時(shí)間點(diǎn)支架上藥物殘留情況，植入血管組織藥物濃度，支架周圍腦組織及腦脊液藥物濃度，血液藥 物濃度，心、肺、肝、脾、腎等外周主要臟器組織中的藥物濃 度。研究二同時(shí)采用部分動(dòng)物評(píng)估了高劑量顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)在 3、28、90、180 天時(shí)間點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的安全性，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括 MRI 檢測(cè)、腦組織病理學(xué)分析、組織病理學(xué)特殊染色分析。試驗(yàn)結(jié)果表明藥物的釋放及代謝可達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)要求， 高劑量藥物支架的植入未引起明顯的遠(yuǎn)端血管栓塞及腦組織病變。

 

2.顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)安全性動(dòng)物試驗(yàn)研究：研究目的為評(píng)估顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)的長(zhǎng)期安全性，對(duì)實(shí)驗(yàn)犬進(jìn)行基底動(dòng)脈支架植入（分別包括裸支架，底涂支架，藥物涂層支架）， 評(píng)價(jià)指標(biāo)包括顱內(nèi)血管支架系統(tǒng)可操作性、血管造影分析再狹窄情況、動(dòng)物行為學(xué)觀察、臨床病理學(xué)（血常規(guī)、血生化）、大體解剖、主要臟器病理、測(cè)試段血管組織病理和形態(tài)學(xué)評(píng)估等。 隨訪時(shí)間包括 3、28、90、180 天。研究同時(shí)在各時(shí)間點(diǎn)評(píng)估了 中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性，包括 MRI 檢測(cè)、腦組織病理特殊染色觀察。試驗(yàn)結(jié)果藥物涂層支架的安全性與裸支架相當(dāng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯異常反應(yīng)。 動(dòng)物試驗(yàn)研究表明產(chǎn)品可達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)要求。