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1 基本概念

晶習(xí)是指晶體生長趨向形成某一種特定形態(tài)的特性，也稱為晶體習(xí)性、晶癖等。如六方晶體在特定方向生長較快或生長被抑制，棱柱狀的晶習(xí)可能變?yōu)榘鍫罨虮∑瑺罹Я?xí)（b→a），也可能變?yōu)獒槧罹Я?xí)（b→c）。晶習(xí)的改善，本質(zhì)上是改變了晶體不同晶面的生長速度。

嚴(yán)格定義上講，晶習(xí)≠外觀形狀≠晶體形貌。外觀形狀是晶體生長、晶體破碎、斷裂、聚結(jié)后呈現(xiàn)的最終靜態(tài)的形狀結(jié)果。晶體形貌＝晶體的外觀形狀+粒度大小，增加了對晶體大小尺寸描述。

在藥物晶體實際研究應(yīng)用中，技術(shù)人員大多將晶習(xí)和晶體外觀兩個概念等同使用。本文主要目的技術(shù)領(lǐng)域討論，因此概念應(yīng)用上，也將二者等同，表達(dá)意思均是強調(diào)外觀形狀對API理化性質(zhì)、工藝后處理及制劑工藝的影響。

2 藥物晶習(xí)粒度控制的原因

藥物固體的粒度及晶習(xí)，制劑中已普遍較重視。制劑中是否需要制定粒度的標(biāo)準(zhǔn)，有相應(yīng)的指導(dǎo)原則（ICHQ6A 決策樹3#）：粒度大小是否是影響溶出度、溶解度、生物利用度、制劑穩(wěn)定性、制劑均勻度、制劑產(chǎn)品外觀的關(guān)鍵因素，從以上角度決策制劑中藥物粒度大小的研究。

晶體外觀（晶習(xí)）對制劑的影響，雖暫無“官方的”指導(dǎo)原則，但固體口服制劑或者懸浮制劑研究項目中，常常會遇到需要關(guān)注改善晶習(xí)的情況：

（a）晶習(xí)影響制劑的處理，如細(xì)針狀晶體，流動性差，容易在制劑工藝中堵塞聚結(jié)，造成無法下料等情況發(fā)生；

（b）晶習(xí)影響壓片性能，如晶體形貌的對稱性是片劑直壓工藝的必要條件。

（c）晶習(xí)影響溶解速度及溶出，如腫瘤藥甲磺酸索拉非尼，相同晶型和篩分粒度下，不同晶習(xí)在純水、PH=1.2胃液模擬液以及小鼠體內(nèi)吸收曲線均存在明顯差異。

（d）晶習(xí)影響制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性，影響制劑的儲存；如甲氧芐氨嘧啶懸浮液，相同晶型和篩分粒度下，雖然不同晶習(xí)產(chǎn)品臨床試驗中人體內(nèi)吸收曲線相似，但不同晶習(xí)對制劑懸浮沉降性能影響巨大，從而影響懸浮制劑的穩(wěn)定性。

（e）晶習(xí)需要給予足夠的重視，以保證制劑過程的可重現(xiàn)性。

綜上所述，藥物晶體的晶習(xí)和粒度均會影響制劑的處理、儲存、壓片性能、溶解性、溶出、懸浮制劑的穩(wěn)定性等，相輔相成，二者共同決定藥物晶體的理化性質(zhì)，適合制劑開發(fā)的晶習(xí)和粒度，均是各種考察指標(biāo)的最優(yōu)權(quán)衡的結(jié)果（如圖3所示）。

3 晶習(xí)粒度改善的方法

晶習(xí)和粒度的調(diào)控的本質(zhì)是調(diào)控晶面的生長速度和晶面的數(shù)量。結(jié)晶過程變量：溶劑種類、溫度、過飽和度、添加劑或雜質(zhì)、攪拌速度、降溫速率等，通過影響晶體的成核（主要影響晶面數(shù)量）和生長（晶面生長速率）來調(diào)控晶習(xí)和粒度。結(jié)晶過程變量對晶習(xí)和粒度大小及分布的影響不能一概而論，其復(fù)雜之處在于，每個過程變量并非獨立于另一個變量，而是相互作用。此處列出結(jié)晶過程變量對晶習(xí)和粒度的改善作用，僅僅是一個指導(dǎo)方針。

（1）過飽和度

高過飽和度：API-溶劑分子間作用力較強情況下，晶體沿特定某一方向的生長較快，容易生成針狀晶體，生長越快的晶面，越先消失，生長慢的晶面決定產(chǎn)品理化性質(zhì)。高過飽和度下容易爆發(fā)成核，成核的速度大于生長的速度，常常得到小粒度固體。

低過飽和度：API-溶劑分子間作用力較弱的情況下，片狀晶體較多。粒度及分布較容易控制均勻。

（2）降溫速率（蒸發(fā)速率）

快速降溫：晶體生長較快，容易得到“非對稱晶習(xí)”，如薄片狀晶體，片狀晶體不適合片劑直壓工藝；

較慢降溫速率：晶體生長速度減緩，容易得到“對稱且致密的晶體”，后續(xù)工藝穩(wěn)定且較好。

（3）攪拌速率

高攪拌速率：傳質(zhì)較快，各晶面表面的溶質(zhì)分布較均勻，易得到粒度較小，粒度分布較優(yōu)，短棒狀晶習(xí)，產(chǎn)品流動性好，高攪拌速率易得到滿足懸浮制劑沉降穩(wěn)定性要求的晶習(xí)及粒度。

低攪拌速率：流體立場分布不均勻，溶質(zhì)分子選擇性的分布在特定的晶面上，容易產(chǎn)生大片狀晶體（主要是薄片狀晶體），晶體尺寸較大，但對制劑來說不利于后續(xù)制劑；

（4）溶劑的影響

溶質(zhì)-溶劑間強相互作用力：成核會被延后，粒度細(xì)小，晶體對稱生長得到流動性較好的棱柱狀晶體，一般需要較高的溶液體積比，才能得到較好的晶體形貌。另外一方面，溶劑可能與API分子特定的基團(tuán)相互作用力強，從而影響特定晶面的生長速度，從而改善晶習(xí)。一般來說，篩選溶劑體系，是改善晶習(xí)考察的第一步。

溶質(zhì)-溶劑間弱的相互作用力：易成核，晶體生長較快，得到相對尺寸較大的晶體。

（5）溫度的影響

低溫：快速成核得到不規(guī)則的晶體、樹杈分叉狀晶習(xí)，不利于后續(xù)制劑的開發(fā)；

高溫：成核被抑制，均勻?qū)ΨQ的晶體容易產(chǎn)生；更容易得到較好形貌及粒度分布的產(chǎn)品用于口服制劑的開發(fā)；

（6）雜質(zhì)的存在

雜質(zhì)或添加劑的存在，吸附在特定晶面或特定官能團(tuán)與高分子或溶質(zhì)相互作用，抑制特定晶面的生長，從而會改善晶習(xí)。添加雜質(zhì)去改善晶習(xí)，一般不會應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。對于懸浮制劑，考察懸浮制劑輔料與晶體相互作用避免晶體的聚集沉降。

（7）超聲的作用

超聲加溫度控制：得到粒度分布較窄的藥物晶體粉末，也是制備球形晶體的方法之一。

4 表征及量化：粒度+形狀

某一物體的形貌通常以“尺寸”—長寬厚度來描述。而一堆藥物晶體粉末的形貌描述，則以粒度大小、粒度分布外加外觀形狀如棱柱、棱錐、板狀、針狀、片狀、塊狀、棒狀等來描述。粒度分析儀通過參數(shù)D10/D50/D90及徑距，可以實現(xiàn)較高精度的量化藥物晶體粉末的粒度大小和粒度分布。但對于形狀的量化，暫時沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。某些緩控釋注射劑，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，會嚴(yán)格限制粒度大小，粒度分布（徑距）以及比表面積（通過比表面積對晶習(xí)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。

結(jié)束語：藥物晶體產(chǎn)品主要關(guān)注維度有兩個：一個維度是晶型，另一個維度是晶體形貌。晶型反映的是藥物晶體“內(nèi)部結(jié)構(gòu)”，即不同的晶型本質(zhì)代表晶胞的排列方式的差異。晶體形貌則反映的是晶體“外部的形貌”的差異。本文主要集中探討，晶型不變（晶體內(nèi)部結(jié)構(gòu)相同），晶習(xí)和粒度對制劑的影響以及改善晶習(xí)粒度的方法。藥物晶型的研究，既需要研究晶型內(nèi)部結(jié)構(gòu)，也需要研究外部晶體形貌，做到“內(nèi)外兼修”！

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