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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-12-10 17:18
BSI發(fā)布歐盟MDR臨床評價白皮書，本白皮書由Amie Smirthwaite撰寫，Amie是RQM+的臨床服務(wù)全球副總裁。在加入RQM+之前，Amie在BSI作為臨床法規(guī)負責(zé)人工作多年，也是歐盟委員會臨床試驗和臨床評價專家組的成員，對MDCG指南的發(fā)布有很多貢獻。Amie還是現(xiàn)任的ISO/TC194和ISO/TC 150的成員。本文針對白皮書進行翻譯和整理，希望能幫助中國企業(yè)和行業(yè)更好的理解歐盟臨床評價的要求。
注：本文不代表BSI立場，少數(shù)內(nèi)容沒有進行完整的翻譯，如有疑問，請參見英文白皮書（下載鏈接參見文末）。
1Introduction and background
介紹和背景
歐盟對醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)在過去10-15年發(fā)生了很大的變化，特別是臨床評價的要求，這源自于一系列的醫(yī)療器械的失效和事件。這使得很多監(jiān)管當(dāng)局和臨床專家認為，醫(yī)療器械的臨床證據(jù)沒有得到充分的審查。
其中最早的變化來自2007年對MDD（AIMD）第五版的修訂，這次修訂對臨床評價和上市后資料的收集影響巨大。其中包括：
新的“臨床數(shù)據(jù)Clinical Data”定義引入，以及明確了可接受的臨床證據(jù)Clinical Evidence的來源。
將證實滿足基本要求Essential Requirements所包括的臨床評價要求，從設(shè)計和構(gòu)造部分移到通用部分，這意味無論醫(yī)療器械的設(shè)計和預(yù)期用途是什么，所有的醫(yī)療器械都需要進行臨床評價。
對附錄7/X臨床評價進行了重大修訂，包括：
所有的III類和植入的器械都需要進行臨床試驗，如果不進行臨床試驗需要有充分的理由。
臨床評價必須包括在技術(shù)文件中
臨床評價必須和上市后監(jiān)督所獲取的資料相關(guān)聯(lián)，并動態(tài)更新。
上市后臨床跟蹤PMCF如果不適用的時候，需要有文件化的充分的理由。
在第五版指令（Directive 2007/47/EC）發(fā)布之后，歐盟發(fā)布了一系列的指南和法規(guī)，旨在改善醫(yī)療器械臨床評價的質(zhì)量和審查的要求，見下表（未詳盡）。
年
文件
對臨床評價審核的影響
2009
MedDev 2.7/1 rev 3
對臨床評價過程、數(shù)據(jù)的評價和分析，以及結(jié)論的有效性提供了更詳細的內(nèi)容和要求（指南從19頁增加到46頁）
2010
NBOG CL 2010-1
公布更詳細的檢查表，用于主管當(dāng)局去審核公告機構(gòu)的能力，以及如何去進行臨床評價審核。
2013
Implementing Regulation
920/2013
開始增加公告機構(gòu)在進行臨床評價符合性審核時需要有臨床經(jīng)驗的要求
2014
NBOG BPG 2014-2
2016
MedDev 2.7/1 rev 4
對指南進一步擴充，強化了臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的要求，以及結(jié)論的科學(xué)有效性（指南從46頁增加到65頁）
2017
Regulation (EU) 2017/745
新的歐盟法規(guī)（MDR）整合了臨床評價指南MedDev 2.7/1第四版的幾乎所有要求。
NBOG BPG 2017-2
進一步增加和明確了公告機構(gòu)進行臨床評價審核時所需相應(yīng)臨床經(jīng)驗的要求。
2020
MDCG 2020-5
MDCG 2020-6
指南更加強化了臨床評價指南MedDev 2.7/1 第四版，以及歐盟MDR法規(guī)Article 61和附錄14 A部分關(guān)鍵的臨床評價的要求。
MDCG 2020-13
公布公告機構(gòu)臨床評價審核報告的模板，以及明確最基本的內(nèi)容要求。
這些累積的變化形成和強化了目前的實踐，特別是影響過程有效性和得出結(jié)論的參數(shù)(Parameters)：
臨床評價的策劃和范圍
數(shù)據(jù)的收集方法
數(shù)據(jù)的評價和分析
數(shù)據(jù)對比(Data Mapping)、受益風(fēng)險評估和基于“充分臨床證據(jù)”的結(jié)論。
過往有很多關(guān)于系統(tǒng)評價方法的文章和和解讀。但本白皮書重點關(guān)注臨床評價的目的，以及一些容易被制造商忽視，但對臨床評價策劃和范圍有非常重要的要求。
2Purpose of a clinical evaluation
臨床評價的目的
根據(jù)MDR Article 61（1）制造商需策劃、實施并記錄臨床評價，并保證：
制造商需要基于臨床數(shù)據(jù)和充分的臨床證據(jù)，去證實器械按照預(yù)期使用，符合GSPR的要求…，并評價非預(yù)期的副作用，以及受益-風(fēng)險比例可接受性…
Confirmation of conformity with relevant general safety and performance requirements … under the normal conditions of the intended use of the device, and the evaluation of the undesirable side-effects and of the acceptability of the benefit-risk ratio … shall be based on clinical data providing sufficient clinical evidence
這個很好的體現(xiàn)了在Article 2（48）對臨床數(shù)據(jù)clinical data的定義，也隱含了臨床評價的目的：驗證按照制造商預(yù)期使用的時候，醫(yī)療器械的安全和性能，包括臨床受益。
然而，這不包括完整的內(nèi)容，結(jié)合MDR Article 61和附錄XIV，以及來自MDCG 2020-5 和2020-6的澄清，臨床評價還必須：
清楚的確認器械的預(yù)期用途和相關(guān)的臨床受益，以及使用條件和特殊的禁忌癥，并且這些需要臨床證據(jù)的支持。
建立基于相同患者人群和治療適應(yīng)癥的其它治療方法的現(xiàn)有技術(shù)水平（SOTA）可達到的結(jié)果，并以此確定目標(biāo)器械的安全、性能和受益-風(fēng)險的基準(zhǔn)（Benchmark）。
說明使用數(shù)據(jù)來源，適當(dāng)時，包括使用等同和非臨床數(shù)據(jù)的理由。
不僅得出安全、性能、受益-風(fēng)險的結(jié)論，還包括完整的證據(jù)和理由去支持：
所有的適應(yīng)癥（包括哪些廣泛預(yù)期用途描述所隱含的）
所有潛在的患者人群，包括高風(fēng)險和弱勢群體
所有器械的變種及結(jié)合
適當(dāng)時，和附件或其它器械的結(jié)合使用
器械的使用壽命
通過制造商風(fēng)險管理過程所確定的風(fēng)險
剩余風(fēng)險的可接受性
簡而言之，臨床評價的目的是，通過客觀及科學(xué)有效證據(jù)去證實，醫(yī)療器械按照預(yù)期使用，能達到其預(yù)期的臨床受益（直接或者間接的），并且相對于現(xiàn)有的治療和診斷方案的受益-風(fēng)險結(jié)論是可接受的。
3Overview of the clinical evaluation process
臨床評價過程概述
歐盟MDR法規(guī)附錄14規(guī)定了臨床評價流程的要求。這些過程很大程度和AIMDD、MDD，以及擴充的第四版MEDDEV 2.7.1指南保持一致：策劃、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)評價、數(shù)據(jù)生成（如果需要）、數(shù)據(jù)分析和結(jié)論，并在售后階段持續(xù)的收集數(shù)據(jù)，保持和更新臨床評價報告。
雖然評價流程常是一個清楚、有序、一步接一步的過程，但實際上，在臨床評價的循環(huán)之中包括很多相互關(guān)聯(lián)而產(chǎn)生的反饋環(huán)。這些關(guān)聯(lián)反饋環(huán)包括：
現(xiàn)有公認技術(shù)水平（SOTA）評價的輸出，可能顯示在進一步收集售后數(shù)據(jù)之前，就要對風(fēng)險評估或者臨床評價計劃進行更新。
可能在數(shù)據(jù)收集階段，沒有識別到相關(guān)的數(shù)據(jù)，也需要對臨床評價或臨床評價計劃進行重新評估。
通過數(shù)據(jù)評價，可能明顯的提示沒有充分的文獻去進行數(shù)據(jù)分析，這也可能需要更新臨床評價計劃。
臨床評價的結(jié)論可能提示需要更新臨床評價計劃，比如需要更多的上市前的臨床試驗，或者改變使用適應(yīng)癥，或者調(diào)整風(fēng)險分析和相關(guān)風(fēng)險管理文件。
臨床評價流程和潛在關(guān)聯(lián)反饋環(huán) - 圖1：
4Clinical evaluation planning
臨床評價的策劃
策劃是臨床評價的關(guān)鍵。去證實一個器械能達到它預(yù)期的性能、臨床受益和安全標(biāo)準(zhǔn)，第一步需要去確定這些參數(shù)Parameters。制造商需要解釋這些參數(shù)如何測量和如何滿足（如：相關(guān)的終點Endpoints是什么）。因此，必須從一個清晰并充分詳細的器械預(yù)期用途的描述，以及預(yù)期用途相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)治療規(guī)范standard of care開始（否則引用“現(xiàn)有技術(shù)水平SOTA”）。
4.1 Intended purpose, indications, contraindications 預(yù)期用途、適應(yīng)癥、禁忌癥
器械預(yù)期用途和適應(yīng)癥的定義是第一個關(guān)鍵步驟，它影響后續(xù)評價的各個方面：它確定了臨床評價的目標(biāo)、相關(guān)文件檢索的范圍、風(fēng)險評估的范圍、挑選現(xiàn)有公認技術(shù)水平器械和替代治療方案的準(zhǔn)則、以及最終臨床證據(jù)充分性的評價。
歐盟AIMDD和MDD指令都有預(yù)期用途的定義，但沒有提及適應(yīng)癥，而只有一次引用到禁忌癥。這導(dǎo)致很多制造商將預(yù)期用途簡單理解成“器械所進行的活動”或者“器械如何使用的”，沒有考慮到其它參數(shù)，如預(yù)期患者人群、治療適應(yīng)癥、疾病嚴重程度和階段等。例如：腰椎融合器的預(yù)期目的理論上可以定義為"在與自體和/或同種異體骨移植材料一起使用時，提供穩(wěn)定并允許或?qū)崿F(xiàn)兩個相鄰腰椎體之間的融合"。然而，如果沒有對腰椎融合器適應(yīng)證的定義，就很難證明一個令人滿意的受益風(fēng)險結(jié)論。比如，當(dāng)權(quán)衡因 IV 級脊柱滑脫而導(dǎo)致頑固性疼痛和殘疾的患者的益處時，與脊柱手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險可能是可以接受的，而輕度至中度退行性椎間盤疾病患者，可能對侵入性較小的治療選擇會更好。預(yù)期目的陳述必須明確無誤，并且僅包括那些已經(jīng)證明有正面的受益風(fēng)險結(jié)論的適應(yīng)癥。
雖然MDR Article 2(12)使用了和指令一樣的“預(yù)期用途”的定義，但附錄I第23.4條指出預(yù)期用途包括適應(yīng)癥，見如下：
使用說明書必須包括以下所有內(nèi)容：
（b）器械的預(yù)期用途，以及清晰的適應(yīng)癥、禁忌癥、目標(biāo)患者人群、以及適當(dāng)?shù)念A(yù)期使用者規(guī)范。
根據(jù)MDCG 2020-6里對“適應(yīng)癥“的定義，并不是所有的醫(yī)療器械都有適應(yīng)癥：
適應(yīng)癥或使用適應(yīng)癥：可以由醫(yī)療器械對臨床狀況進行診斷、預(yù)防、監(jiān)測、治療、緩解、補償、替換、修改及控制。它和預(yù)期用途有不同，是指器械的效果。所有的醫(yī)療器械都有預(yù)期用途，但并不是所有的醫(yī)療器械都有適應(yīng)癥（如：消毒滅菌的器械）
‘indication’, ‘indication for use’: refers to the clinical condition that is to be diagnosed, prevented, monitored, treated, alleviated, compensated for, replaced, modified or controlled by the medical device. It should be distinguished from ‘intended purpose/intended use’, which describes the effect of a device. All devices have an intended purpose/intended use, but not all devices have an indication (e.g. medical devices with an intended purpose of disinfection or sterilisation of devices).
然而，當(dāng)一個器械有適應(yīng)癥時，確認符合附錄1 GSPR的要求，必須包括和適應(yīng)癥相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，附錄14第1a部分明確臨床評價計劃必須包括“一個清晰的適應(yīng)癥和禁忌癥，以及預(yù)期目標(biāo)人群的規(guī)范“。
基于現(xiàn)有醫(yī)學(xué)技術(shù)水平，使用一個指示清單和參數(shù)規(guī)格去判定器械的不同適應(yīng)癥和預(yù)期用途的受益-風(fēng)險比例的可接受性
an indicative list and specification of parameters to be used to determine, based on the state of the art in medicine, the acceptability of the benefit-risk ratio for the various indications and for the intended purpose or purposes of the device
因此，針對多數(shù)醫(yī)療器械，一個泛泛的預(yù)期用途申明并不能滿足MDR的要求。
制造商可能并不清楚預(yù)期用途、適應(yīng)癥和禁忌癥需要詳盡的程度。如：對于縫合線來說是否需要明確其所有的可使用的解剖部位？經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換需要明確的主動脈瓣狹窄等級及嚴重程度？CT掃描是否需要明確可用于支持診斷的每種疾病的狀況？
一個非常有用的原則，不是只考慮器械的預(yù)期用途、設(shè)計原理和作用機理，還有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，以及和風(fēng)險相關(guān)的適應(yīng)癥和應(yīng)用。未知和潛在風(fēng)險越多，預(yù)期用途的描述就需要更詳細。
4.2 Intended/expected clinical benefit 預(yù)期臨床受益
4.2.1 Regulatory Context 法規(guī)背景
一個和預(yù)期用途及適應(yīng)癥相關(guān)的重要考慮是臨床受益。MDR Article 2（53）給出了臨床受益的定義
器械對個人健康的正面影響，可表述的有意義的，可測量的，病人相關(guān)的臨床結(jié)果，包括診斷結(jié)果，或?qū)Σ∪斯芾砘蚬步】档恼嬗绊憽?/span>
the positive impact of a device on the health of an individual, expressed in terms of a meaningful, measurable, patient-relevant clinical outcome(s), including outcome(s) related to diagnosis, or a positive impact on patient management or public health.
MDR Article 2 (44）臨床評價的定義不僅包括對安全和性能，還包括臨床受益的確認。換而言之，制造商只證實器械能安全的達到預(yù)期用途是不充分的，還需要證實使用器械是有意義的，有可量化的臨床受益。這點在附錄14里面進行了強化，要求臨床評價計劃包括：
“一個具體的，包括相關(guān)和具體的臨床結(jié)果參數(shù)，針對患者的預(yù)期臨床受益的詳細描述，以及分析所有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，從而得出安全、臨床性能和臨床受益結(jié)論的臨床評價。a detailed description of intended clinical benefits to patients with relevant and specified clinical outcome parameters’, and the clinical evaluation to ‘analyse all relevant clinical data in order to reach conclusions about the safety and clinical performance of the device including its clinical benefits“。
4.2.2 Direct vs indirect clinical benefits 直接和間接臨床受益
臨床受益包括直接的臨床受益和間接的臨床受益。有些時候，一個器械的臨床受益是間接的，也就是器械本身不會直接對病人產(chǎn)生正面的影響，但它能幫助一個手術(shù)的完成，一個治療的實現(xiàn)，或配合另外一個器械去實現(xiàn)它的預(yù)期用途。白皮書給出了如下的例子：
用于化療藥物輸液的靜脈輸液管路，它并不能直接治療癌癥。
關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用的切割導(dǎo)向器，能幫助準(zhǔn)確的骨頭切割，這能改善植入物的臨床效果，但它并不能直接減少疼痛或增加運動的范圍和能力。
輸送導(dǎo)管可以將支架輸送到具體部位，但不能直接治療冠心病及癥狀。
針對這些器械確定臨床受益是一個非常難的工作，白皮書給出了一些思路和示例，請參見英文白皮書。
4.2.3 Board or generic clinical benefits 廣泛和通用的臨床受益
有些器械使用非常廣泛，去確定和所有預(yù)期用途有關(guān)的臨床受益不是非?，F(xiàn)實和有幫助。比如：手術(shù)刀可以用于腫瘤切除，這會有很多直接的臨床受益，但是歐盟從來沒有要求制造商去列出需要使用手術(shù)刀的所有手術(shù)。同樣的，CT掃描儀可用于各種不同的成像應(yīng)用，縫合線可用在各種軟組織中的縫合。一般來說，對于這些類型的器械，受益是它們執(zhí)行其預(yù)期的功能（隱含著它們這樣做有臨床受益）。至于一些具有間接臨床受益的器械，將"相關(guān)臨床結(jié)果"解釋為證明該設(shè)備安全，并按預(yù)期運行所需的證據(jù)是可接受的，但需要結(jié)合設(shè)計驗證、符合標(biāo)準(zhǔn)和上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)。但是，對于器械有特定風(fēng)險，應(yīng)謹慎行事。比如，存在高風(fēng)險較的特定預(yù)期用途，或者需要特定設(shè)計特性，而這些特征不是器械的通用功能，則這些用途可能需要明確禁忌癥，或者有相關(guān)的臨床證據(jù)（具有相關(guān)的臨床結(jié)果），以證明該器械適用于這些特定適應(yīng)癥。
4.3 Clinical claims 臨床宣稱
“宣稱Claim“并沒有在MDR里面直接定義，但從上下文里面隱含了這個術(shù)語如何使用。在大多數(shù)情況下，“宣稱“和預(yù)期用途、安全、性能和臨床受益（如臨床宣稱）所關(guān)聯(lián)。如：
Article 2（52）“臨床性能”的定義：器械有能力去實現(xiàn)按照制造商所宣稱的預(yù)期用途。
Article 7 包含制造商不能使用和器械預(yù)期用途、安全和性能相關(guān)的，誤導(dǎo)使用者和患者的宣稱。
附錄15 第2.1條要求臨床試驗必須按照確認或者否認制造商針對器械安全、性能和受益-風(fēng)險所做宣稱而進行。
臨床宣稱不僅是器械預(yù)期去做的，還包括制造商所提供的信息，比如它能達到多好和多安全。該術(shù)語并不是去限制推廣宣稱或者優(yōu)越性的宣稱，按照Article 2(12)預(yù)期用途的定義，可以包括這些。
預(yù)期用途：是指根據(jù)制造商提供在標(biāo)簽、說明書、或者在推廣銷售材料、或者申明、以及和制造商在臨床評價中所描述的預(yù)期的器械使用
‘intended purpose’ means the use for which a device is intended according to the data supplied by the manufacturer on the label, in the instructions for use or in promotional or sales materials or statements and as specified by the manufacturer in the clinical evaluation.
最重要的是確保臨床評價要包括對臨床宣稱的確認。要避免沒有充分臨床證據(jù)的隱含的臨床宣稱，這可能受到挑戰(zhàn)。比如：預(yù)期用途沒有排除兒科患者，那么臨床證據(jù)需要包括該器械也適用于兒科患者。某些設(shè)計特性可能隱含特殊的性能和臨床受益，即使制造商并沒有明確申明這些，比如：
一個帶有抗菌涂層的血管通路，隱含該器械有相對沒有此涂層的血管通路更好的減低感染的風(fēng)險，即使制造商沒有明確的宣稱它。
膝關(guān)節(jié)置換包括了一個旋轉(zhuǎn)平臺的設(shè)計，這隱含了相對于固定平臺有更好的運動性，需要有和改進功能相關(guān)的臨床受益。
小尺寸導(dǎo)管隱含可進入更小直徑的血管，或者減低對血管的損害，這將有對預(yù)期用途和臨床受益直接的影響。
最佳的方法是確保預(yù)期用途是完整和準(zhǔn)確，不包含這些隱含的宣稱。另外非常重要的是解釋這些特殊設(shè)計的意圖，特別是一個產(chǎn)品類別包括不同變種類型。需要提供一個對這些器械的清晰關(guān)聯(lián)和異同的說明，包括預(yù)期用途、安全要求、臨床受益、證實達到預(yù)期的臨床證據(jù)的來源。
4.4 Duration of use 使用壽命
一個非常容易犯的錯誤是如何考慮使用壽命。雖然我們常假定臨床跟蹤必須覆蓋醫(yī)療器械的使用壽命，但有很多例外，包括超過器械壽命的跟蹤是必須的例子。見表2.
器械名
使用壽命
影響跟蹤時長的考慮
椎體融合器
病人壽命
典型的骨骼重建需要在手術(shù)后18-24個月內(nèi)完成，但很多臨床受益在3-6月就可以體現(xiàn)。18-24個月的數(shù)據(jù)（包括期間恰當(dāng)?shù)碾S訪間隔）應(yīng)該對于初次的CE認證是充分的，因為在個時間點，大家的認識是臨床的結(jié)果能反應(yīng)長效的受益和風(fēng)險。然而，有些不良事件會在融合之后的數(shù)年之后才出現(xiàn)，這也會影響受益-風(fēng)險的結(jié)論。因此，在售后監(jiān)督過程中，對結(jié)果進行更長期的跟蹤會更合適。
房顫射頻消融
短暫的
雖然器械的壽命就是手術(shù)的時長，但手術(shù)的成功并不能完整體現(xiàn)這種治療器械的安全和臨床受益?？赡苣壳皩@種器械的跟蹤期限沒有共識。因此，跟蹤的時限必須根據(jù)該治療期望持續(xù)的有效時間，以及相對于SOTA治療方案比較去證實一個正面的受益風(fēng)險結(jié)論而確定。
糖尿病潰瘍新型敷料
7天
雖然單個敷料的使用期限是7天，但會使用新鮮的敷料進行替換，故此累計的使用時間可能是幾周。和上面房顫射頻的例子類似，隨訪的期限必須根據(jù)傷口治愈的累計時間，以及相對于現(xiàn)有公認的治療方案所期望證實得出一個正面的受益和風(fēng)險結(jié)論而定。
髖關(guān)節(jié)
患者壽命
髖關(guān)節(jié)理想的壽命是病人的壽命，10年是大家通用的去證實長效安全的跟蹤周期。這是基于有些機構(gòu)的指南（如NICE: National Institute for Health and Care Excellence），以及關(guān)節(jié)登記系統(tǒng)（如Swedish Hip Arthroplasty Registry and UK National Joint Registry）的報告結(jié)果。對于新的置換關(guān)節(jié)，一個更短的周期是可能被接受的（當(dāng)然，需要有理由證實，這種長效的結(jié)論是怎么基于短期的跟蹤而得出的）。
5Establishing the SOTA and benchmarks for safety and performance
對安全和性能建立SOTA和基準(zhǔn)
5.1 Purpose of the SOTA evaluation 現(xiàn)有技術(shù)水平評價的目的
在臨床評價的策劃和臨床評價報告的完成時都需要考慮現(xiàn)有技術(shù)水平（SOTA）。歐盟MDR附錄14第1a條款要求其作為臨床評價策劃的一部分。
基于現(xiàn)有醫(yī)學(xué)技術(shù)水平，使用一個指示清單和參數(shù)規(guī)格去判定器械不同適應(yīng)癥和預(yù)期用途的受益-風(fēng)險比例的可接受性
an indicative list and specification of parameters to be used to determine, based on the state of the art in medicine, the acceptability of the benefit-risk ratio for the various indications and for the intended purpose or purposes of the device.
“Indicative”如何翻譯和理解？在SOTA評估完成之前，參數(shù)很難完整確定，因此，在最開始的臨床評價策劃的階段，不同的用于證實器械安全、性能或者臨床受益的結(jié)果參數(shù)可能已經(jīng)確認。對SOTA進行評估，以確保這個指示清單更加精煉，并且建立基準(zhǔn)。這是SOTA分析主要目的：針對已知患者人群，確認可接受的標(biāo)準(zhǔn)。并能將該器械和安全、性能、受益風(fēng)險決定的證據(jù)和這些結(jié)果參數(shù)和基準(zhǔn)進行比較，去證實他們是否達到滿意的結(jié)果。見圖2.
針對醫(yī)療器械臨床評價中SOTA的定義，不能和字典里面的定義相混淆。牛津英文詞典里面，SOTA定義成使用最現(xiàn)代和最先進的技術(shù)和方法，在現(xiàn)階段是最好的。然而 IMDRF/GRRP WG/N47 和 MDCG 2020-6有如下的定義（和ISO 14971:2019風(fēng)險管理的標(biāo)準(zhǔn)里面的定義稍有差異）：
根據(jù)相關(guān)科學(xué)、技術(shù)和經(jīng)驗的綜合考慮，在特定時間內(nèi)對產(chǎn)品、工藝和患者管理所應(yīng)達到的技術(shù)能力水平和可接受的臨床實踐。
備注：現(xiàn)有技術(shù)水平體現(xiàn)了當(dāng)前和普遍接受的技術(shù)和醫(yī)學(xué)的良好實踐?，F(xiàn)有技術(shù)并不一定意味著是最先進的技術(shù)和解決方案。這里描述的現(xiàn)有技術(shù)水平有時被稱為“普遍公認的技術(shù)水平”。
Developed stage of current technical capability and/or accepted clinical practice in regard to products, processes and patient management, based on the relevant consolidated findings of science, technology and experience.
Note: The state-of-the-art embodies what is currently and generally accepted as good practice in technology and medicine. The state-of-the-art does not necessarily imply the most technologically advanced solution. The state-of-the-art described here is sometimes referred to as the ‘generally acknowledged state-of-the-art’.
SOTA，當(dāng)適用于醫(yī)療器械臨床評價的時候，也可以和“標(biāo)準(zhǔn)治療方法 Standard of care”意思相同。
5.2 Devices with direct clinical benefits 有直接臨床受益的器械
對于有治療適應(yīng)癥和直接臨床受益的器械，臨床評價的目的是證實該器械的受益風(fēng)險結(jié)果和SOTA治療方案一致或者更優(yōu)。因此，SOTA必須和器械的特定的患者人群以及治療適應(yīng)癥相關(guān)。如：植入神經(jīng)調(diào)節(jié)器只用于嚴重的持續(xù)性神經(jīng)疼痛，并且是對保守治療方案無效的，故此相對于非甾體類抗炎藥治療或者物理治療有效果的就沒有意義了。另一方面，經(jīng)皮電刺激器（TENS）適用于治療未嚴重分級的腰痛、筋膜和關(guān)節(jié)疼痛、交感神經(jīng)疼痛、膀胱失禁、神經(jīng)痛、內(nèi)臟疼痛、手術(shù)后疼痛，故此，更廣泛的替代治療方案必須包括在SOTA的評估中。
有些時候，有可能引用臨床或者其它最佳實踐指南去確定臨床性能的基準(zhǔn)。如：NICE技術(shù)評價指南推薦完整髖關(guān)節(jié)相對于初次置換生存10年的翻新率是5%。如果能夠證實該指南也適用于歐洲臨床和法規(guī)，它可以引用作為結(jié)果參數(shù)的基準(zhǔn)。
5.3 Devices with indirect, broad or generic clinical benefits 間接和廣泛臨床受益的器械
按照MDR 附錄14第1(a)條款，如果SOTA的目的是建立相關(guān)和明確的臨床結(jié)果參數(shù)的基準(zhǔn)，那么相對于間接的、有廣泛和通用的臨床受益的器械如何考慮？對于這種器械，臨床結(jié)果參數(shù)有時可以理解成按照臨床安全和性能推理得出的非臨床的參數(shù)。這種理解在MDCG 2020-6里面得到體現(xiàn)。
雖然臨床數(shù)據(jù)應(yīng)支持直接臨床受益，但間接臨床受益可通過其他證據(jù)證明，例如
臨床前和臺架測試數(shù)據(jù)（例如，符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或通用規(guī)范）
真實世界數(shù)據(jù)，如登記系統(tǒng)、保險數(shù)據(jù)庫記錄所生產(chǎn)的信息
和該器械一起使用的其它器械所得的直接臨床數(shù)據(jù)（如：支架的數(shù)據(jù)支持導(dǎo)絲的安全和性能）
…while direct clinical benefits should be supported by clinical data, indirect clinical benefits may be demonstrable by other evidence such as:
pre-clinical and bench test data (e.g. compliance to product standards or common specifications)
real world data such as registries, information deriving from insurance database records, etc.
data from another device that is used with the subject device which does have direct clinical data (e.g. data from a stent used to justify safety and performance of a guidewire)
根據(jù)這些例子，基于SOTA的基準(zhǔn)可以通過不同的方法建立，包括：
技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、有性能測試要求的藥典和最佳實踐指南
風(fēng)險管理和設(shè)計過程確認的輸出
評估同類器械的經(jīng)驗，包括文獻和不良事件數(shù)據(jù)庫
投訴趨勢和指征的分析
總之，基準(zhǔn)的建立必須基于并考慮器械的預(yù)期用途、創(chuàng)新、風(fēng)險。
6. The rest of the clinical evaluation process 臨床評價的其它流程
如果已經(jīng)建立了一個完善的臨床評價計劃，明確了相關(guān)結(jié)果參數(shù)，并根據(jù)SOTA建立了恰當(dāng)?shù)幕鶞?zhǔn)，臨床評價的流程相對直接和容易。
在本文開頭介紹，對于系統(tǒng)評價、文件檢索方法、數(shù)據(jù)的評價和分析已經(jīng)大量的文章和解讀，本文不再做過多的重復(fù)。
重點是創(chuàng)建一個符合法規(guī)的臨床評價報告，了解如下的內(nèi)容會非常有幫助。
6.1 Data collection 數(shù)據(jù)的收集
各種各樣的數(shù)據(jù)來源可以用于支持證實產(chǎn)品的安全、性能和臨床受益，MDCG 2020-6附錄3羅列了臨床證據(jù)的12個等級。
針對幾乎所有的器械，一定程度的文件檢索是需要的；對風(fēng)險非常低，有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的器械，文獻檢索的目的是確認有沒有影響SOTA的風(fēng)險評價、性能和臨床受益的新的信息。
然而，需要指出的是，在MEDDEV 2.7.1第四版里面描述的可接受文獻檢索來源仍適用于MDR，包括
通過WHO國際臨床試驗登記平臺（ICTRP）和 ClinicalTrials.gov公布的試驗
植入器械登記系統(tǒng)的報告
以及相對于SOTA的評價
Meta分析和健康技術(shù)評估(HTA)協(xié)會和網(wǎng)絡(luò)的評估
專業(yè)醫(yī)學(xué)學(xué)會發(fā)布的專家文件
包括臨床性能和臨床安全的協(xié)調(diào)性標(biāo)準(zhǔn)和其它標(biāo)準(zhǔn)
在歐盟MDR下，未來的信息來源可能包括：
歐盟數(shù)據(jù)庫EUDAMED臨床試驗?zāi)K公布的臨床試驗
包含臨床性能和臨床安全的通用規(guī)范
CECP專家組公布的觀點和意見
6.2 Data appraisal and analysis 數(shù)據(jù)評價和分析
MDR附錄14第1c條要求制造商對所有相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)進行評估，以判定他們對建立器械安全和有效性的適宜性。
換而言之，制造商需要評價每個數(shù)據(jù)的質(zhì)量，并且和該器械預(yù)期用途、臨床受益和相關(guān)風(fēng)險的相關(guān)和可以接受性。
數(shù)據(jù)評價的準(zhǔn)則可以包括：
試驗設(shè)計的總體質(zhì)量（適用時）
數(shù)據(jù)呈現(xiàn)的質(zhì)量和完整性
潛在的偏差（bias）
按照臨床評價計劃里面確定的證據(jù)要求的數(shù)據(jù)的適用性
數(shù)據(jù)對該器械的適用性和如何使用
評價并不僅僅是確定相關(guān)的數(shù)據(jù)是否包括還是不包括在臨床評價之內(nèi)，還包括相關(guān)證據(jù)的等級，該證據(jù)的等級權(quán)重對支持已給結(jié)論非常重要。在有些時候，可能有完全相反的結(jié)果和數(shù)據(jù)，森林圖（Forest plots）工具可以用于解決這種明顯的差異。雖然這些試驗設(shè)計是由專家和統(tǒng)計學(xué)專家參與的，最重要的是這些活動背后的假設(shè)和方法是能確保得出的結(jié)論是有效的。
6.3 Data mapping and conclusions, including benefit-risk evaluation 數(shù)據(jù)匹配和結(jié)論，包括受益-風(fēng)險評估
一旦數(shù)據(jù)評價已經(jīng)完成，需要將它和通過SOTA評估和臨床評價計劃里面所確定的結(jié)果參數(shù)和基準(zhǔn)進行對比。一個非常重要的方面是確保數(shù)據(jù)具有適當(dāng)?shù)牡燃?，以確保它所得出的結(jié)論和器械預(yù)期用途和臨床評價計劃里面所需要的等級相一致。數(shù)據(jù)的等級需要充分并支持得出安全、性能、受益風(fēng)險的結(jié)論，并且能覆蓋所有的器械的變種、結(jié)合、治療適應(yīng)癥、患者人群，支持制造商的所有宣稱。
在有些情況下，一個器械可能不能滿足所有基于SOTA評價所得出的基準(zhǔn)，在這種情況下，差異可以通過如下的方式來考慮：
根據(jù)已經(jīng)滿足的臨床安全、性能和受益參數(shù)，來縮減適應(yīng)癥的范圍。
提供接受其它來源數(shù)據(jù)的理由去支持結(jié)論（參見MDCG 2020-6 附錄3）
提供量化的受益風(fēng)險（如證實一個風(fēng)險已經(jīng)顯著的改善，而相對于一個受益只很少的降低；或者相對一個沒有滿足的需求，而對應(yīng)病人沒有其它治療方案的選擇）
通常情況下，任何受益風(fēng)險的結(jié)論的理由和推理，必須有適當(dāng)?shù)纳鲜泻笈R床跟蹤PMCF支持，并且收集的數(shù)據(jù)能夠支持該結(jié)論。
6.4 Frequent notified body findings 公告機構(gòu)常見的發(fā)現(xiàn)
公告機構(gòu)對臨床評審核常見的問題包括：
臨床評價的目標(biāo)太泛泛，沒有明確和可測量的目標(biāo)
明確和可測量目標(biāo)的基準(zhǔn)沒有根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)水平而建立
預(yù)期用途的描述不完整，臨床適應(yīng)癥不清楚
臨床證據(jù)不支持完整的預(yù)期用途
臨床數(shù)據(jù)不能分別滿足預(yù)期患者人群、治療適應(yīng)癥、器械的型號和結(jié)合，以及明確和可測量的目標(biāo)
臨床證據(jù)的差距沒有充分的說明
受益風(fēng)險結(jié)論不能澄清和SOTA的關(guān)聯(lián)
器械的剩余風(fēng)險沒有恰當(dāng)?shù)淖R別
PMCF的計劃沒有考慮器械的剩余風(fēng)險
沒有按照附錄14第6.2b條的要求，確定特定方法和程序的PMCF，是不可接受的
在臨床評價的開始階段，建立恰當(dāng)?shù)姆秶湍繕?biāo)，能夠避免公告機構(gòu)提出這些潛在的問題發(fā)現(xiàn)。清晰的針對具體和可以測量目標(biāo)（SMOs）和基準(zhǔn)（Benchmarks）進行比對，也是非常有幫助的。有時候制造商會擔(dān)心，進行這樣的比對，會將問題和數(shù)據(jù)差距明顯的暴露出來，從而導(dǎo)致不必要的發(fā)現(xiàn)，但實際上，完全相反，公告機構(gòu)的評審專家需要清楚的記錄并提供接受制造商結(jié)論的理由，透明和準(zhǔn)確，帶有恰當(dāng)理由的受益-風(fēng)險結(jié)論，會降低發(fā)現(xiàn)的數(shù)量和減少認證的耽擱。
7. Acronyms
8. References and related guidance
請參見英文白皮書。
來源：bsiHealthcare
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