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近日，美藥典USP發(fā)布了“關(guān)于“報告限”的去留”的討論，原因是美國FDA對多個發(fā)布在USP藥典論壇中提議修訂的藥物各論提出意見，建議刪除這些各論中的“報告限”要求。

美國FDA認為藥典各論無法對所有生產(chǎn)企業(yè)的每一個雜質(zhì)或降解產(chǎn)物進行鑒定和羅列，那么各論中設(shè)定“報告限”可能會導(dǎo)致產(chǎn)品中某些高毒性雜質(zhì)不被鑒定或報告。另外，美國FDA認為每個藥物有其各自的特性，“報告限”應(yīng)當(dāng)因產(chǎn)品而異，企業(yè)應(yīng)當(dāng)在藥物申請時做出說明，美國FDA也會參考ICH的報告限作為指導(dǎo)原則，對不同產(chǎn)品進行不同的考量。

同時，對于API中雜質(zhì)的報告限，美國FDA認為，同一個藥物成分可能用于不同的制劑產(chǎn)品中，因為這些制劑的每日最大攝入劑量存在差異，所以不適合設(shè)定一個特定的報告限值。

FDA指出，USP標(biāo)準(zhǔn)與FDA審查程序之間的不一致可能會阻礙申請批準(zhǔn)，給利益相關(guān)方造成混亂，并可能導(dǎo)致盡管符合USP標(biāo)準(zhǔn)，但仍會采取執(zhí)法行動，從而對公共健康造成不利影響。FDA目前對質(zhì)量期望的想法與ICH指南(即Q3A/B和M7)一致。此外，ICH的報告限是基于產(chǎn)品的臨床使用，而不是分析方法的能力。

USP在接到美國FDA的意見后，發(fā)布了4個主要行動策略：

對美國FDA指出的USP藥典論壇(PF)中的相關(guān)各論，USP專家委員會將投票決定是否刪除其中的“報告限”要求

USP考慮不再將活性藥用成分和藥物制劑的“報告限”放在未來的PF提議各論中

USP會繼續(xù)在各論中保留“靈敏度溶液”和“信噪比”要求，以確保儀器的靈敏度可以充分保證獲得任何一個計入“總雜質(zhì)”的雜質(zhì)

針對藥典中已生效各論，USP會在各論提議修訂時刪除“報告限”

陸老師，您好，聽說USP計劃刪除各論中雜質(zhì)的“報告限”？

是的，美國藥典委員會(USP)正在與美國FDA和業(yè)界利益相關(guān)方討論是否刪除各論中特定的“報告限”限度要求。

關(guān)于“報告限”，您可以做一個簡單介紹嗎？

好的。“報告限”出現(xiàn)在USP各論始于2000年，當(dāng)時USP正在進行一輪大規(guī)模的標(biāo)準(zhǔn)建立和修訂工作，基于來自業(yè)界的反饋，USP各論標(biāo)準(zhǔn)中逐步增加了“雜質(zhì)報告限”要求，與ICH和《歐洲藥典》(EP)保持一致。USP與EP進行了眾多藥典協(xié)調(diào)和合作，兩個藥典機構(gòu)也共同決定選擇ICH術(shù)語的“reporting threshold”來命名藥典標(biāo)準(zhǔn)中的“報告限”。自此，在部分各論中提出了“報告限”要求。

同時，USP通則<476>(Control of Organic Impurities in Drug Substances and Drug Products)中引用了ICH的“報告限”作為默認要求，通則<1086> (Impurities in Drug Substances and Drug Products)對“報告限”做出了相關(guān)定義。

“報告限”作為一項重要的雜質(zhì)控制參數(shù)，它涉及到雜質(zhì)的報告和總雜質(zhì)的計算等，為什么要被刪除呢？

這個問題要追溯到2016年，美國FDA對80多個發(fā)布在USP藥典論壇中提議修訂的藥物各論提出意見，建議刪除這些各論中的“報告限”要求。2019年，USP又陸續(xù)收到美國FDA對大約20個修訂中的藥物成分各論的意見，同樣是建議移除“報告限”。

那么美國FDA的刪除意見是出于什么考量呢？

對于藥物產(chǎn)品，美國FDA認為藥典各論無法對所有生產(chǎn)企業(yè)的每一個雜質(zhì)或降解產(chǎn)物進行鑒定和羅列，那么各論中設(shè)定“報告限”可能會導(dǎo)致產(chǎn)品中某些高毒性雜質(zhì)不被鑒定或報告。另外，美國FDA認為每個藥物有其各自的特性，“報告限”應(yīng)當(dāng)因產(chǎn)品而異，企業(yè)應(yīng)當(dāng)在藥物申請時做出說明，美國FDA也會參考ICH的報告限作為指導(dǎo)原則，對不同產(chǎn)品進行不同的考量。

好的，另一個疑問是為什么要刪除活性藥用成分(API)各論中的“報告限”呢？

美國FDA認為，同一個藥物成分可能用于不同的制劑產(chǎn)品中，因為這些制劑的每日最大攝入劑量存在差異，所以不適合設(shè)定一個特定的報告限值。

關(guān)于美國FDA提出的有關(guān)“報告限”提議，USP有何舉措？

USP在接到美國FDA的意見后，發(fā)布了4個主要行動策略：

1. 對美國FDA指出的USP藥典論壇(PF)中的相關(guān)各論，USP專家委員會將投票決定是否刪除其中的“報告限”要求

2. USP考慮不再將活性藥用成分和藥物制劑的“報告限”放在未來的PF提議各論中

3. USP會繼續(xù)在各論中保留“靈敏度溶液”和“信噪比”要求，以確保儀器的靈敏度可以充分保證獲得任何一個計入“總雜質(zhì)”的雜質(zhì)

4. 針對藥典中已生效各論，USP會在各論提議修訂時刪除“報告限”

這是不是意味著“報告限”即將要從USP各論中正式“消失”了？

事實上，USP一直在努力尋求一個最佳的平衡方案，而不是簡單的刪除，最近提出了“user-determined reporting thresholds”的概念，希望可以解決這個問題。簡單來說，它是讓用戶基于藥物特性、最大攝入劑量等因素自主選擇“報告限”策略。USP雖然移除各論中“報告限”的數(shù)值要求，但會以信息備注的方式在各論中提出幾種可適用的報告限數(shù)值供用戶選擇，并且通過凡例的形式對“報告限”的選擇提供指導(dǎo)規(guī)范。