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口服固體制劑是指片劑、膠囊劑、顆粒劑等經(jīng)口服給藥的固體制劑。

混合和壓片/填充階段是口服制劑生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工藝步驟，如何使混合物料的混合均勻度和中控劑量單位均勻度滿足生產(chǎn)需求，確保每個(gè)單位劑量的物料中含有均等的活性物質(zhì)，是實(shí)現(xiàn)成品含量均勻的前提。

近日，通過梳理相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)文件，參加專家老師培訓(xùn)解讀，對(duì)該項(xiàng)內(nèi)容有了更深刻的理解和認(rèn)識(shí)，故總結(jié)整理以下學(xué)習(xí)筆記，作為后續(xù)項(xiàng)目研究的基礎(chǔ)文件。

 

1、國(guó)內(nèi)外粉體混合均勻性指導(dǎo)原則

 

1999年8月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布名為“Guidance for Industry，ANDAs:Blend Uniformity Analysis”的指導(dǎo)原則，該指南詳細(xì)列出了混合均勻度抽樣和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。但該指南是獨(dú)立于USP成品放行之外的過程檢測(cè)方法，并在其中提到只要產(chǎn)品不符合混合均勻性要求無論最終產(chǎn)品是否符合含量均勻度要求該批產(chǎn)品最終都不得放行。產(chǎn)生上述矛盾的根本原因在于混合取樣問題（取樣器相關(guān)的混合采樣錯(cuò)誤問題）和分析方法不足（混合樣品分析過程中的稱重誤差）。

 

2003年FDA發(fā)布“Guidance for Industry: Power Blends and Finished Dosage Units——Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment”，此指南開啟了以過程分層取樣來評(píng)價(jià)混合均勻性的重要跨越，分層取樣評(píng)估混合均勻性的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

（1） 可以對(duì)產(chǎn)品的同質(zhì)性進(jìn)行精確的度量；

（2） 消除與取樣器采樣相關(guān)的錯(cuò)誤問題；

（3） 提供可靠、準(zhǔn)確的產(chǎn)品質(zhì)量信息；

（4） 消除混合樣品分析過程中的稱重誤差；

（5） 消除在隔離環(huán)境中生產(chǎn)的有毒或強(qiáng)效藥物混合取樣的安全問題；

（6） 可以解釋混合后物料在壓片或者灌裝過程中的潛在分離行為。

ISPE（國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)）于2014年在03版的指導(dǎo)原則上修訂產(chǎn)生了“Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance”，此建議優(yōu)化了混合器內(nèi)樣品混合均勻性可接受標(biāo)準(zhǔn)，初步提出了基于混合器內(nèi)物料混合均勻性、過程分層取樣均勻性以及終產(chǎn)品含量均勻性三者數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)性嘗試建立以分層取樣數(shù)據(jù)作為終產(chǎn)品含量均勻度的重要思考。更新了對(duì)于混合器內(nèi)混合均勻性樣品進(jìn)行BU進(jìn)行了Stage2（30個(gè)數(shù)據(jù)分析）的判斷并提高了Stage1的判斷限度5.0%→3.0%，并增加了分層取樣點(diǎn)密度（20個(gè)點(diǎn)→40個(gè)點(diǎn)）同時(shí)在判定標(biāo)準(zhǔn)中取消了重量校正的操作，直接以單點(diǎn)值（20*3）進(jìn)行結(jié)果判定這樣以來該分層取樣數(shù)據(jù)就能和放行的含量均勻度數(shù)據(jù)建立直接的相關(guān)性為后來在線放行的理念做了很好的鋪墊。

ASTM E2709“Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with an Acceptance Procedure”和ASTM E2810“Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with the Test for Uniformity of Dosage Units”，伴隨著統(tǒng)計(jì)學(xué)在制藥領(lǐng)域的不斷應(yīng)用以及PAT技術(shù)的不斷推廣，粉體混合均勻性判斷也迎來了屬于她的統(tǒng)計(jì)分析時(shí)代。ASTM在取樣操作上保留03指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上增加了取樣量、檢測(cè)量的靈活性，操作者基于對(duì)自己產(chǎn)品的認(rèn)知制定靈活的取樣測(cè)試方案。

2021年9月26日CDE發(fā)布關(guān)于公開征求《口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，進(jìn)一步加強(qiáng)ICH質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD理念在實(shí)際生產(chǎn)中的運(yùn)用，提高口服固體制劑生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)控制水平，明確混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究的技術(shù)要求。首先，指南對(duì)可能影響混合均勻度的原因進(jìn)行分析，通常與物料的理化性質(zhì)（如物料粒徑及其分布、引濕性等）、工藝特點(diǎn)（如濕法制粒、粉末直壓等），應(yīng)對(duì)可能影響混合均勻度或中控劑量單位均勻度的因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，設(shè)計(jì)合理的取樣計(jì)劃，以充分反映物料的混合效果，建立合理的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，以確保成品含量均勻度滿足你定目標(biāo)的要求。

 

2、取樣要求（很重要）

 

2.1取樣計(jì)劃（取樣點(diǎn)、取樣量、取樣份數(shù)等）

 

（1）混合階段取樣計(jì)劃

混合階段最終混合物的均勻性是壓片或填充階段單劑量單位均勻性的前提，也是保證成品含量均勻度的基礎(chǔ)。

要求制定混合階段取樣計(jì)劃時(shí)，取樣點(diǎn)應(yīng)均勻分布且有代表性。應(yīng)結(jié)合混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，確定混合設(shè)備的死角，運(yùn)用合適的工具，選取不同位置的取樣點(diǎn)進(jìn)行分析，以考察樣品的混合效果。例如：方錐型混合機(jī)，取樣點(diǎn)應(yīng)至少分布在混合物料的上、中、下三層及卸料區(qū)域（見下圖）。

 

 

建議在混合設(shè)備和/或中間體物料容器中至少選取10個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取3份混合樣品。單份樣品取樣量通常應(yīng)在1-10倍單劑量范圍內(nèi)，樣品應(yīng)全量用于混合均勻度檢測(cè)。

 

（注：對(duì)于中控分析方法需要考察前處理參數(shù)的提取率應(yīng)滿足試驗(yàn)要求，例如，取樣計(jì)劃為單份樣品取樣量為2倍單劑量，樣品全量用于混合均勻度檢測(cè)，則需要考察2倍單劑量樣品合適量瓶體積，使?jié)M足提取回收率90%-110%）

 

（2）壓片/填充階段取樣計(jì)劃

 

要求制定壓片/填充階段取樣計(jì)劃時(shí)，應(yīng)根據(jù)壓片/填充工序的全過程預(yù)設(shè)適宜的取樣位置和取樣間隔，對(duì)劑量單位進(jìn)行取樣和檢測(cè)。取樣點(diǎn)必須覆蓋整個(gè)壓片/填充運(yùn)行過程。

 

建議對(duì)壓片/填充工序的整個(gè)批次中一般不少于20個(gè)取樣點(diǎn)進(jìn)行在線取樣，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取樣7個(gè)劑量單位。對(duì)于部分特殊情況，例如批量較小，工藝時(shí)長(zhǎng)較短等，無法達(dá)到建議的取樣點(diǎn)，在提供充分的科學(xué)說明后，可以適當(dāng)減少取樣點(diǎn)。

 

2.2取樣誤差

 

（1）取樣器的設(shè)計(jì)

 

取樣器的物理設(shè)計(jì)會(huì)影響取樣誤差。一個(gè)常見的設(shè)計(jì)是由兩個(gè)同心的管子組成。內(nèi)部的管子除了為樣品采集留出的一個(gè)或多個(gè)腔室外其它部分都是實(shí)心的。外面的管子中空并帶有與內(nèi)部管子腔室相一致的孔。理想的是，取樣過程中，關(guān)閉的取樣器被插入到在粉末床中預(yù)期的位置，打開取樣器，令一個(gè)樣品流入內(nèi)部管子的取樣腔。然后關(guān)閉取樣器，取出樣品，收集并分析。

 

（2）取樣技術(shù)

 

當(dāng)將取樣器插入靜止的粉末中時(shí)，取樣器將材料從混合器上層的物料帶到下層從而使粉末床變形。理論上，變形量的大小取決于取樣器是否以流暢的，斷續(xù)的或是旋轉(zhuǎn)的方式插入。取樣器插入粉末床的角度也會(huì)影響取樣誤差。事實(shí)顯示，一個(gè)單獨(dú)的取樣器，垂直方向插入與銳角插入相比可以取得粒子大小不同的樣品。此外，如果取樣器以銳角插入，在取樣過程中樣品腔室會(huì)朝向下方，上方或兩者間的位置。這些因素會(huì)在不同方面影響樣品。粉末床的深度也會(huì)影響取樣誤差。這種壓力在大容量容器底部比中部或接近頂部要大很多。經(jīng)證明，取樣器從靜止粉末床的底部和頂部可以得到粒子大小顯著不同的樣品。

 

（3）制劑的理化特性

 

將長(zhǎng)取樣器插入到很深的粉末床中所需的力量是可感知的。這種力量取決于制劑的物理特性，會(huì)導(dǎo)致緊壓，粒子磨損和粉末床的更多變形。如果混合物有較寬范圍的粒徑分布，穿過過粗糙物料的侵透性會(huì)導(dǎo)致樣品沒有代表性。另外，當(dāng)用取樣器從由各種流動(dòng)特性的粉末組成的均勻混合物中抽樣時(shí)，流動(dòng)更自由的粉末將被優(yōu)先采集到取樣器腔體中。這就會(huì)導(dǎo)致樣品沒有代表性。另一方面，有粘性的粉末不會(huì)流進(jìn)取樣腔體中。為了便于粉末流動(dòng)，操作者可能需要輕拍，旋轉(zhuǎn)或猛拉取樣器。

 

3、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

 

3.1混合均勻度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

（1）在整個(gè)批次中選取至少10個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取3份混合樣品；

（2）每個(gè)取樣點(diǎn)檢測(cè)一個(gè)樣品，計(jì)算所有樣品的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD），所有單值在均值的±10.0%（絕對(duì)）以內(nèi)。

如果RSD≤5.0%，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測(cè)定；

如果RSD＞5.0%，則測(cè)定剩余樣品（每個(gè)取樣點(diǎn)的另外2份樣品）的混合均勻度。

（3）剩余樣品的混合均勻度檢測(cè)：測(cè)定每個(gè)取樣點(diǎn)的其他混合樣品，計(jì)算所有樣品的RSD%，所有單值在均值的±10.0%（絕對(duì)）以內(nèi)。

如果RSD≤5.0%，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測(cè)定（至少測(cè)定20個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少檢測(cè)7個(gè)劑量單位）；

如果RSD＞5.0%，則進(jìn)行調(diào)查，以確定變異性是否是由產(chǎn)品/工藝問題或取樣/分析誤差引起的。如果高RSD歸因于取樣/含量測(cè)定誤差，則進(jìn)行中控劑量單位均勻度（至少測(cè)定20個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少檢測(cè)7個(gè)劑量單位）；如果高RSD歸因于產(chǎn)品/工藝相關(guān)的原因，混合均勻性則是不可接受的。

（1）（2）（3）項(xiàng)是混合階段完整的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，在撰寫制劑中控檢驗(yàn)方案時(shí)建議完整描述。

3.2中控劑量單位均勻度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

（1）整個(gè)批次中一般不少于20個(gè)取樣點(diǎn)（包括運(yùn)行的開始點(diǎn)和結(jié)束點(diǎn)；數(shù)值應(yīng)進(jìn)行重量校正）進(jìn)行在線取樣，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取樣7個(gè)劑量單位；

（2）測(cè)定每個(gè)取樣點(diǎn)中至少3個(gè)劑量單位，每個(gè)取樣點(diǎn)的平均值在目標(biāo)劑量的90.0%-110.0%之間，所有單值在目標(biāo)劑量的75.0%-125.0%之間。

如果RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；

如果RSD＞6.0%，則測(cè)定剩余樣品（每個(gè)取樣點(diǎn)所有未檢驗(yàn)的單劑量）的中控劑量單位均勻度。

（3）剩余樣品的中控劑量單位均勻度檢測(cè)：測(cè)定未檢驗(yàn)的剩余樣品，計(jì)算所有樣品的RSD。每個(gè)取樣點(diǎn)的平均值在目標(biāo)劑量的90.0%-110.0%之間。所有單值在目標(biāo)劑量的75.0%-125.0%之間。

如果RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；

如果RSD＞6.0%，則該批次樣品含量不均勻。需對(duì)兩個(gè)階段的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以確定潛在的變異性來源，從而對(duì)生產(chǎn)工藝加以改進(jìn)。

（1）（2）（3）項(xiàng)是壓片/填充階段完整的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，在撰寫制劑中控檢驗(yàn)方案時(shí)建議完整描述。