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隨著國家集采政策的不斷推進(jìn)，越來越多的品種相繼進(jìn)入集采名單，以后所有藥物都進(jìn)入集采也只是時(shí)間問題，不同藥廠面臨這種政策所表現(xiàn)出來的應(yīng)對措施也不盡相同。集采壓縮了藥品的價(jià)格，讓過去幾十、甚至幾百元一片的藥品淪為白菜價(jià)，但是很多仿制藥企業(yè)也是趨之若鶩，因?yàn)檫€是有利可圖，所以企業(yè)大量的調(diào)研、立項(xiàng)，把沒有進(jìn)入集采的品種都做一遍，以前銷售額低于1個(gè)億的品種，根本都不理睬，但是現(xiàn)在只要是沒進(jìn)入集采名單，都統(tǒng)統(tǒng)再盡調(diào)一遍，生怕有漏網(wǎng)之魚，這也是仿制藥最后的狂歡。而有的國內(nèi)大藥廠已經(jīng)在悄悄的地轉(zhuǎn)型，有的放棄一些仿制藥品種，有的甚至完全舍棄仿制藥部分，全身心的投入到1類創(chuàng)新藥的研發(fā)，而且有的布局早的大藥廠已經(jīng)有所收獲，嘗到了甜頭，恐怕以后創(chuàng)新藥也是大勢所趨。

有些中小型藥企，一方面以仿制藥為主，一方面也慢慢的開展自己的創(chuàng)新藥研發(fā)，這里的創(chuàng)新藥也包括時(shí)下比較火熱的改良型新藥。翻開審評中心的受理品種信息，不難看出，2類改良型新藥也有不少，而且大多是2.2和2.4類改良型新藥，申報(bào)改良型新藥的單位，除了一些藥廠外，也不乏一些專注于改良型新藥研發(fā)公司，像越洋醫(yī)藥等，但是這些申報(bào)的品種大多都只停留在申報(bào)階段，真正上臨床階段的更是鳳毛麟角，雖然改良型新藥投入沒有1類新藥那么大，但是還是需要上確證性臨床，所以大家都是在觀望，等待，等待資本的注入。也有一些高端的改良，像緩釋微球、吸入制劑等會(huì)真正的去做臨床研究。

筆者是2019年開始從事改良型新藥，之前一直在做仿制藥，由于公司想尋求變化，在集采政策的壓力下，不能一味的做仿制藥，也開展了1類新藥和改良型新藥的研發(fā)，但是轉(zhuǎn)變歸轉(zhuǎn)變，企業(yè)的力度卻不大，對新藥的投入也不多，尤其是改良型新藥，雖然相比于1類新藥動(dòng)輒十幾億，十幾年的投資，改良型新藥投入會(huì)少很多，而且時(shí)間短，但是已經(jīng)站住腳的品種，它的改良后品種能不能替代它，或者能不能也分一杯羹，是無法預(yù)料到的，不像像1類新藥，做出來確實(shí)就是實(shí)打?qū)嵉腻X，因此改良型新藥雖然很熱，但是真正要扎根做進(jìn)去，企業(yè)也需要很大的決策力。

改良型新藥立項(xiàng)一直是重中之重，難中之難，而且立項(xiàng)者除了需要具備過硬的制劑、分析能力，而且需要涉獵一些臨床、銷售、醫(yī)學(xué)等方面的內(nèi)容，對我們這些長期從事仿制藥，有著豐富仿制藥制劑，分析，合成能力的人來說，像是一拳打在了棉花上，有勁兒無處使，立一個(gè)好的，令人驚艷的改良型新藥項(xiàng)目談何容易，就連業(yè)界大咖在這種項(xiàng)目的立項(xiàng)中也是大海撈針，如無頭蒼蠅一般，光有理論也沒啥實(shí)際操作，大大小小的論壇，沙龍也參加了不少，收獲也是微乎其微，因?yàn)榈览泶蠹叶级f一千道一萬，你得有實(shí)際改良型新藥的品種才行。而且我們的改良型新藥不同于美國的505（b）2，需要作出臨床的優(yōu)效，所以像我們這種中小型藥企，在投入不多的情況下，只能選擇普通的口服固體劑型，而且在有效性和安全性難以解決優(yōu)效性問題的前題下，只能從改善病人的依從性出發(fā)，因此，速釋制劑改緩控釋制劑就是我們無奈的選擇。

速釋制劑改緩控釋制劑也不容易，因?yàn)榇蠖鄶?shù)的賣得好的品種，如果是一天多次服用，大多已經(jīng)被原研廠家改成了相對應(yīng)的緩控釋制劑，而剩下的一些沒有改的品種，不是改不了就是賣得不好，所以矬子里拔大個(gè)，很多也只是為了改良而改良，因?yàn)楣飧纳破浠颊叩囊缽男裕娴暮茈y打動(dòng)審評老師，就連我們立項(xiàng)的人，也覺得是為了改良而改良，蹭這波熱度而已。而且真正做到最后能不能上市，上市之后能不能好賣，也是放在我們這些中小型藥企面前的重大問題。所以我們在立項(xiàng)的進(jìn)程中也是反復(fù)搜索、盡調(diào)，把藥物的來龍去脈，前世今生都調(diào)研個(gè)底朝天，但在反復(fù)開會(huì)討論的過程中，大多被斃掉，因?yàn)槲覀冏约憾紱]有把握以后會(huì)賣得咋樣，企業(yè)看中的就是利益賣得好才是硬道理，其他的都沒有，所以企業(yè)也是慎重再慎重，生怕投了錢，沒有回報(bào)，所以項(xiàng)目進(jìn)展的也很慢，以前一年好幾個(gè)仿制藥品種，如今改良型新藥一年都做不了一個(gè)，而且在做的過程中也會(huì)因?yàn)橐恍┱叩呐c時(shí)俱進(jìn)而暫時(shí)擱置或者徹底斃掉，筆者也被磨平了熱情，以為改良型新藥是機(jī)遇，可實(shí)際確是一個(gè)大坑，談何容易。

這里筆者簡單對目前正在進(jìn)行的一個(gè)速釋制劑改緩控釋制劑的項(xiàng)目做一個(gè)簡單的介紹，純屬拋磚引玉。也是一個(gè)重磅炸彈級的品種，國外的銷售額巨大，一度占據(jù)銷售額前幾名，但國內(nèi)由于該品種適應(yīng)癥只有一個(gè)，原研公司沒有把國外上市的所有適應(yīng)癥都加上，因而國內(nèi)的銷售額不是特別理想，原研在國內(nèi)也一直開展著臨床試驗(yàn)，未來可能會(huì)增加其適應(yīng)癥。該品種給藥方式一天2次，國外有專利報(bào)道過控釋片，一天1次，但是同樣的給藥量，控釋制劑的生物利用度卻只有60%~70%，根據(jù)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，大概率是因?yàn)樵撍幬镌谛∧c近端的吸收要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于其他腸道部位，所以1天1次的控釋片只有在小腸近端的吸收好，但是到了其他部位，吸收就差強(qiáng)人意，導(dǎo)致生物利用度低。因此，我們考慮了胃滯留片緩釋技術(shù)，將該品種設(shè)計(jì)成既能機(jī)械性的滯留于胃中，又能緩釋釋放甚至能控釋釋放的制劑，使藥物在小腸近端被吸收，提高生物利用度。

但是立志做高端制劑的改良型新藥企業(yè)就沒有這種后顧之憂，因?yàn)橄窬忈屛⑶?、脂質(zhì)體、吸入制劑、微針等這種以前只是停留在書本上的技術(shù)已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)，而且未來一定會(huì)賣得很好，除了難度大，投入大以外，做好以后不愁賣得不好，所以這些大藥企也是悶頭做，大步快走，有一個(gè)品種出來，就夠企業(yè)吃的。所以筆者相信，改良型新藥的未來一定會(huì)是在高端制劑領(lǐng)域。

還有一些企業(yè)之前扎堆做口溶膜，改善患者的依從性，雖然幾個(gè)品種獲批，但是在集采政策下，口溶膜的成本肯定會(huì)高于一般片劑或膠囊劑，口溶膜如何進(jìn)入醫(yī)院，藥房，企業(yè)如何去布局，如何去建立自己的銷售團(tuán)隊(duì)，就是那些企業(yè)自己需要面臨的問題了，而且距離第一個(gè)口溶膜品種上市也有快一年的時(shí)間了，是否真的生產(chǎn)了，賣得怎么樣，也是個(gè)迷，希望口溶膜不是一個(gè)噱頭，希望有患者會(huì)去當(dāng)這批韭菜，也幫其他患者踩踩雷。這里筆者簡單談?wù)効谌苣み@個(gè)劑型，該劑型沒有什么特殊的技術(shù)壁壘，唯一難搞的就是設(shè)備，國內(nèi)的設(shè)備參差不齊，研發(fā)小試設(shè)備還能用，生產(chǎn)不能用國內(nèi)設(shè)備，像齊魯、恒瑞等大公司的口溶膜都是德國翰輝的設(shè)備，一整套設(shè)備需要大幾千萬的投入，一般體量的公司都望而卻步，所以人家德國翰輝的銷售人員一問你不是知名的企業(yè)，都很禮貌的先把大概的價(jià)格告知你，讓你體面的離開。像齊魯一下子布局了好多好多的口溶膜項(xiàng)目，形成了自己的技術(shù)平臺(tái)，幾乎把所有能做口溶膜的品種都做了個(gè)遍，因?yàn)檎自O(shè)備太貴，品種少了肯定不行。而且這套德國設(shè)備就是一個(gè)涂布機(jī)，如果想做透皮貼劑，改改設(shè)備就可以是一個(gè)貼劑的設(shè)備?？谌苣┬碗m然比較熱，號稱改善了患者的用藥依從性，但是未來審評中心的老師能不能一如既往認(rèn)可該劑型的改良型新藥，就不得而知了，也許哪一天，老師們幡然悔悟，感覺自己被藥企騙了，也說不準(zhǔn)。

有些企業(yè)把目標(biāo)定位于兒童用藥，筆者認(rèn)為這也是一大塊蛋糕，很多藥品由于沒有專門的兒童用藥，認(rèn)為的把成人用藥做一下處理或者按體重服用，很不方便，而且存在安全隱患，因此兒童用藥的改良型新藥會(huì)是一個(gè)很好的出發(fā)點(diǎn)，國家也相應(yīng)發(fā)了一些兒童藥的指導(dǎo)原則，但是兒童藥的臨床也不好做，而且就算做出來，賣得怎么樣又是一個(gè)老生常談的問題。

還有一些企業(yè)布局外用制劑，這也是一個(gè)很好的出發(fā)點(diǎn)，如果真能把一些內(nèi)服或注射用的制劑改成外用制劑，而且有效的話，那安全性一定會(huì)相應(yīng)的降低，也會(huì)更加的受到患者的青睞，筆者認(rèn)為外用制劑也是改良型新藥的一個(gè)很好的想法，但是外用制劑設(shè)備還是一個(gè)老生常談的問題，比如貼劑，生產(chǎn)型設(shè)備，國外的就是穩(wěn)定，大批量生產(chǎn)就是沒問題，并不是崇洋媚外，所以布局這類劑型一定要考察好設(shè)備，要不一勞永逸，要不天天調(diào)機(jī)。

總結(jié)一下，改良型新藥像是國家扔進(jìn)醫(yī)藥圈里的一個(gè)石頭，雖然激起一灘漣漪，但是大多數(shù)企業(yè)都還是試水階段，所以，改良型新藥，任重而道遠(yuǎn)。