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1 研究背景

 

2015年2月，美國FDA批準(zhǔn)新型復(fù)方降糖藥物Glyxambi（恩格列凈/利格列?。┑纳鲜猩暾?qǐng)，用于2型糖尿病成年患者的輔助治療。該藥也是目前美國唯一的一款SGLT2抑制劑（恩格列凈[empagliflozin]，勃林格殷格翰）和DPP-4抑制劑（利格列汀[linagliptin]，禮來）的復(fù)方藥物。

恩格列凈利格列汀片含有兩種活性成分：恩格列凈和利格列?。‥mpagliflozin/Linagliptin）。

恩格列凈化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

 

 

利格列汀化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

 

 

為了解該復(fù)方制劑的降解途徑，確定處方中的降解產(chǎn)物歸屬；同時(shí)，驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)分析方法的專屬性，對(duì)該復(fù)方制劑進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

 

2 破壞試驗(yàn)前提

 

（1）處方工藝初步確定；（2）分析方法專屬性和靈敏度初步確定。

 

3 破壞樣品

 

需要同時(shí)對(duì)API（恩格列凈、利格列汀）、空白輔料、單方制劑（恩格列凈+空白輔料；利格列汀+空白輔料；可以按照復(fù)方制劑的工藝制備成片劑）和復(fù)方制劑（恩格列凈利格列汀片）四個(gè)層次六個(gè)平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)，其目的為明確歸屬降解產(chǎn)物的歸屬途徑。

 

4 破壞條件

 

破壞條件的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮藥物的生產(chǎn)、儲(chǔ)存、流通、使用等。

可采用較強(qiáng)的破壞強(qiáng)度（雜質(zhì)增加5%-10%），評(píng)估方法的檢測能力（專屬性得經(jīng)得起考驗(yàn)，雜質(zhì)能基本覆蓋）。

藥物在研發(fā)、生產(chǎn)、使用過程中，如藥物溶出實(shí)驗(yàn)、工藝過程、服用過程均可能會(huì)接觸到酸、堿，故需進(jìn)行液體的酸、堿破壞；

藥物的檢測過程，均需配制成溶解狀態(tài)進(jìn)行，故需進(jìn)行溶液狀態(tài)的高溫、光照破壞，為供試品溶液配制方式提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)（是否需要避光、環(huán)境溫度是否需要控制等）；

固體破壞是模擬大部分藥物的儲(chǔ)存條件，類似于影響因素實(shí)驗(yàn)（比加速試驗(yàn)更苛刻，所以也要考慮加速試驗(yàn)或長期試驗(yàn)條件下是否正式存在，如果有，則要重點(diǎn)研究）。

基于以上考慮涉及該復(fù)方制劑強(qiáng)制降解破壞條件如下：

 

 

上表待分析樣品采用相同的前處理?xiàng)l件：

稀釋劑為磷酸鹽溶液[取無水磷酸二氫鉀2.0g，加水1000ml使溶解，并用磷酸調(diào)節(jié)PH值至2.5±0.1]-乙腈（70:30）；

整投法（常規(guī)操作為20片至于200ml量瓶，強(qiáng)制降解試驗(yàn)調(diào)整為2片至于20ml量瓶）；

供試品溶液濃度分別為1mg/ml（恩格列凈）、0.5mg/ml（利格列汀）；

超聲15min，再室溫振搖30min；

離心取上清液。

 

5 試驗(yàn)要求

 

以未破壞供試品溶液為對(duì)照計(jì)算破壞樣品的活性成分含量；扣除空白溶劑、空白輔料和另一成分及歸屬雜質(zhì)后，以面積歸一化法計(jì)算各活性成分的雜質(zhì)增加量。

要求：

（1）空白溶劑和各破壞空白輔料色譜圖中不得干擾恩格列凈、利格列汀及其已知雜質(zhì)測定；

 

（2）各降解條件下主成分與相鄰雜質(zhì)峰之間的分離度不得低于1.5；

 

（3）各降解條件下主成分色譜峰在210~400nm波長范圍內(nèi)純度因子不得低于980；

 

（4）物料守恒（恩格列凈和利格列汀含量下降值與其雜質(zhì)增加量的差值）保持在5%以內(nèi)。

 

6 試驗(yàn)結(jié)果（以酸破壞為例）

 

（1）典型色譜圖

 

未破壞典型色譜圖

 

 

【1】   恩格列凈單方制劑未破壞樣品；

 

【2】   利格列汀片單方制劑未破壞樣品；

 

【3】   恩格列凈利格列汀復(fù)方制劑未破壞樣品

 

酸破壞典型色譜圖：

 

 

【4】   恩格列凈單方制劑酸破壞樣品；

 

【5】   利格列汀片單方制劑酸破壞樣品；

 

【6】   恩格列凈利格列汀復(fù)方制劑酸破壞樣品

 

（2）主要降解雜質(zhì)歸屬

 

 

（3）方法專屬性考察注：上表復(fù)方制劑雜質(zhì)含量計(jì)算方式通過各原料和單方制劑降解雜質(zhì)歸屬后扣除另一主成分及另一成分降解雜質(zhì)后進(jìn)行面積歸一化。

 

 

（4）物料守恒（以酸破壞為例）

 

 

7 分析與討論（以酸破壞為例）

 

① 單一原料藥與單方制劑或復(fù)方制劑相同破壞條件下產(chǎn)生雜質(zhì)譜一致，但破壞程度存在差異，制劑降解趨勢比原料藥明顯（不是好消息，說明制劑工藝并未增加活性成分的穩(wěn)定性；但也可能是個(gè)無可奈何的消息，畢竟對(duì)于5mg/10mg的有效劑量，不可能直接服用原料藥，制劑的意義也要考慮賦型和服用方便）；

 

② 各破壞條件下恩格列凈均未產(chǎn)生大于報(bào)告限度的雜質(zhì)，恩格列凈性質(zhì)穩(wěn)定。因利格列汀在相同破壞條件下，可得到適當(dāng)?shù)慕到怆s質(zhì)，故暫未設(shè)計(jì)針對(duì)恩格列凈的復(fù)合破壞條件；

 

③ 酸破壞條件下復(fù)方制劑中利格列汀可得到適當(dāng)?shù)慕到怆s質(zhì)，在此條件下可降解雜質(zhì)達(dá)到6%，可作為本方法專屬性考察的主要強(qiáng)制降解條件；

 

④ 酸破壞條件下雜質(zhì)增加值與含量下降值差值不大于5.0%，滿足物料守恒要求，恩格列凈與相鄰雜質(zhì)峰之間分離度均大于1.5，且DAD檢測器掃描各強(qiáng)制降解溶液的峰純度均大于990；

 

⑤ 復(fù)方制劑利格列汀酸條件下的主要降解雜質(zhì)，在加速長期穩(wěn)定性試驗(yàn)中均未檢出，故僅作為未知雜質(zhì)進(jìn)行研究（但作為口服固體制劑，考慮胃生理環(huán)境，仍建議進(jìn)行雜質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定，并對(duì)其進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)）。

結(jié)論：在酸破壞條件下，復(fù)方制劑中的活性成分恩格列凈性質(zhì)穩(wěn)定，未發(fā)生明顯變化；利格列汀可產(chǎn)生明顯降解。有關(guān)物質(zhì)分析方法在酸破壞條件下能滿足質(zhì)量守恒的要求，主峰與相鄰峰之間分離度滿足要求，且峰純度均不低于980，顯示出良好的專屬性。