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 FDA醫(yī)療器械生物學評價指南簡介

 

FDA于2016年6月16日發(fā)布了ISO 10993-1“醫(yī)療器械生物學評價-第1部分：風險管理過程中的評價與試驗指南“的使用指南（以下簡稱指南），替代發(fā)布于1995年5月1日的藍本備忘錄#G95-1。該指南適用于直接或間接與人體接觸的滅菌及非滅菌醫(yī)療器械的生物學評價，內容包含了ISO10993-1的使用指導，也涵蓋其他生物學評價相關標準的指導，主要包括以下內容：

 

1. 基于風險方式確定生物相容性評價；

 

2. 用ISO 10993-1及指南附錄A FDA 改良表格確定評價所需的相關測試；

 

3. 生物安全測試的總體考慮，包括樣品制備；

 

4. 生物安全測試針對特定實驗的考慮：細胞毒性、致敏、血液相容、熱原、植入、遺傳毒性、致癌毒性、生殖及發(fā)育毒性、降解；

 

5. 化學評價推薦；

 

6. 標簽標注free的考慮。

 

 醫(yī)療器械的風險管理

 

1. 基于成品進行風險評估，針對成品下結論，而不是制造過程中的材料；

 

2. 考慮材料本身，也要考慮制造過程中的各種添加劑、滅菌劑、殘留劑；

 

3. 需考慮臨床使用情況，包括：解剖位置、暴露時間、目標使用人群；

 

4. 有直接/間接接觸材料的材料/組件的潛在的暴露周期也要考慮：單次接觸、持續(xù)接觸、有累計效應的間接性接觸。

 

 醫(yī)療器械的風險識別

 

1. 風險評估不僅包括化學表征，也包括物理表征。

 

2. 物理表征包括：表面特性、對周圍組織的壓迫（機械性、溫度、電磁）、幾何學、微粒的存在等。

 

3. 生產(chǎn)及加工過程的改變也會影響產(chǎn)品的生物相容性。例如：加工過程取消酸浴，可能導致熱原含量上升；原材料供應商的改變等。

 

4. 風險識別信息來源包括但不僅限于：制造商對同種材料的已有經(jīng)驗，特別是具有相同或相似的解剖使用位置的情況下；其他制造商在相同解剖部位使用同種材料的經(jīng)驗；材料供應商提供的信息（主文件）；成品材料的化學及表面分析報告；可以檢索的資料；臨床使用反饋。

 

5. 生物相容性評價主文件包括以下幾個部分：材料名稱/材料商品名、配方信息、制造信息、滅菌相容、該材料適用的化學定性方法推薦（ISO 10993-18)、該材料適用的表面特性分析方法推薦（ISO 10993-19)、開展的生物相容性的研究。

 

6. 當利用某個器械的經(jīng)驗數(shù)據(jù)提交新產(chǎn)品時，注意可比性。通常情況下，越相似，越有參考價值。例：某種聚合物的血管，引用含有相同聚合物的某種血液接觸器械的數(shù)據(jù)比引用只與粘膜接觸的某種醫(yī)療器械的數(shù)據(jù)更有效；相同配方/制造過程的可比性最大（產(chǎn)品家族內的產(chǎn)品＞不同制造商的產(chǎn)品）。

 

7. 器械使用某些已知有毒、但最終狀態(tài)是安全的材料（比如：采用密封技術）的情況下，風險評估包括目標使用人群、風險/收益、已經(jīng)采取的控制措施。

 

8. 如果通過化學分析證明可提取物E/可瀝濾物L未變，則可以豁免該種萃取液的生物相容實驗。化學分析也可用于評價器械洗脫液內化學成分的毒理學風險。

 

9. 標準配方里添加新材料，僅僅新材料的毒理信息是不夠的，要考慮與已有材料的交互作用。風險評估包括新加的材料、原有材料、兩者交互作用。

 

 醫(yī)療器械識別及控制風險時需考慮的已知信息

 

1. 文獻及公開的可獲得信息；

 

2. 臨床經(jīng)驗；

 

3. 動物試驗經(jīng)驗；

 

4. 醫(yī)療器械標準；

 

5. 已被FDA審核過的器械；

 

 組合產(chǎn)品的風險評估

 

組合產(chǎn)品是指包含兩個或更多被監(jiān)管的組成部分的產(chǎn)品，例如，藥品/器械、生物制品/器械、藥品/器械/生物制品，它們被物理地、化學地或以其它方式復合或混合并被生產(chǎn)為一個單一實體。組合產(chǎn)品的風險評估適用ISO10993的總則，但需補充或改良試驗。FDA建議組合產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)與合適的審核機構進行討論，該審核機構可以針對產(chǎn)品的生物安全要求與組合產(chǎn)品辦公室展開咨詢。對于包含藥物的組合產(chǎn)品，風險評估需要注意以下幾點：

 

在沒有相關文獻資料支持的情況下，需單獨對藥物進行劑量-效應試驗（非萃取液）；

 

成品需用標準的萃取方法再評價；

 

如果測試不含藥物，需提供化學表征資料證明最終加藥的過程沒有產(chǎn)生有潛在遺傳毒性的化學基團。

 

FDA醫(yī)療器械材料提交及解釋

 

1. 向FDA器械及放射衛(wèi)生學中心（CDRH）提交材料時，在生物相容部分應首先進行風險評估，給出評估結論，指出風險和控制風險的措施及兩者之間的差距，然后才是生物學檢測或評價的內容。

 

2. 提交材料時，需要解釋和識別任何毒性和副反應，例如：

 

一款有聚丙烯制造的醫(yī)療器械，細胞毒性達到2級，由于聚丙烯本身不會引起細胞毒性，所以需要另附材料說明毒性來源。

 

皮膚接觸的探頭因為帶有某種清潔劑而導致細胞毒性大于2級，在證明沒有其他毒性來源的情況下，也是可接受的。

 

3. 以下情況建議整理資料預提交，征求FDA建議后開展工作：

 

設計一組體外相容試驗確定是否適用于特殊的臨床適應癥；

 

在之前的評價試驗或新材料的使用中發(fā)現(xiàn)問題，但不能確定是否需要安排額外的生物安全試驗；

 

體內或間接體內方法評價生物安全性（代替常規(guī)評價試驗）；

 

設計化學分析方法模擬臨床時使用了加速的方法（如：加熱）；

 

可吸收材料的生物相容試驗。