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 FDA醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指南簡介

 

FDA于2016年6月16日發(fā)布了ISO 10993-1“醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)-第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)指南“的使用指南（以下簡稱指南），替代發(fā)布于1995年5月1日的藍(lán)本備忘錄#G95-1。該指南適用于直接或間接與人體接觸的滅菌及非滅菌醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)，內(nèi)容包含了ISO10993-1的使用指導(dǎo)，也涵蓋其他生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)，主要包括以下內(nèi)容：

 

1. 基于風(fēng)險(xiǎn)方式確定生物相容性評(píng)價(jià)；

 

2. 用ISO 10993-1及指南附錄A FDA 改良表格確定評(píng)價(jià)所需的相關(guān)測試；

 

3. 生物安全測試的總體考慮，包括樣品制備；

 

4. 生物安全測試針對(duì)特定實(shí)驗(yàn)的考慮：細(xì)胞毒性、致敏、血液相容、熱原、植入、遺傳毒性、致癌毒性、生殖及發(fā)育毒性、降解；

 

5. 化學(xué)評(píng)價(jià)推薦；

 

6. 標(biāo)簽標(biāo)注free的考慮。

 

 醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)管理

 

1. 基于成品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，針對(duì)成品下結(jié)論，而不是制造過程中的材料；

 

2. 考慮材料本身，也要考慮制造過程中的各種添加劑、滅菌劑、殘留劑；

 

3. 需考慮臨床使用情況，包括：解剖位置、暴露時(shí)間、目標(biāo)使用人群；

 

4. 有直接/間接接觸材料的材料/組件的潛在的暴露周期也要考慮：單次接觸、持續(xù)接觸、有累計(jì)效應(yīng)的間接性接觸。

 

 醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

 

1. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不僅包括化學(xué)表征，也包括物理表征。

 

2. 物理表征包括：表面特性、對(duì)周圍組織的壓迫（機(jī)械性、溫度、電磁）、幾何學(xué)、微粒的存在等。

 

3. 生產(chǎn)及加工過程的改變也會(huì)影響產(chǎn)品的生物相容性。例如：加工過程取消酸浴，可能導(dǎo)致熱原含量上升；原材料供應(yīng)商的改變等。

 

4. 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息來源包括但不僅限于：制造商對(duì)同種材料的已有經(jīng)驗(yàn)，特別是具有相同或相似的解剖使用位置的情況下；其他制造商在相同解剖部位使用同種材料的經(jīng)驗(yàn)；材料供應(yīng)商提供的信息（主文件）；成品材料的化學(xué)及表面分析報(bào)告；可以檢索的資料；臨床使用反饋。

 

5. 生物相容性評(píng)價(jià)主文件包括以下幾個(gè)部分：材料名稱/材料商品名、配方信息、制造信息、滅菌相容、該材料適用的化學(xué)定性方法推薦（ISO 10993-18)、該材料適用的表面特性分析方法推薦（ISO 10993-19)、開展的生物相容性的研究。

 

6. 當(dāng)利用某個(gè)器械的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)提交新產(chǎn)品時(shí)，注意可比性。通常情況下，越相似，越有參考價(jià)值。例：某種聚合物的血管，引用含有相同聚合物的某種血液接觸器械的數(shù)據(jù)比引用只與粘膜接觸的某種醫(yī)療器械的數(shù)據(jù)更有效；相同配方/制造過程的可比性最大（產(chǎn)品家族內(nèi)的產(chǎn)品＞不同制造商的產(chǎn)品）。

 

7. 器械使用某些已知有毒、但最終狀態(tài)是安全的材料（比如：采用密封技術(shù)）的情況下，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括目標(biāo)使用人群、風(fēng)險(xiǎn)/收益、已經(jīng)采取的控制措施。

 

8. 如果通過化學(xué)分析證明可提取物E/可瀝濾物L(fēng)未變，則可以豁免該種萃取液的生物相容實(shí)驗(yàn)?；瘜W(xué)分析也可用于評(píng)價(jià)器械洗脫液內(nèi)化學(xué)成分的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。

 

9. 標(biāo)準(zhǔn)配方里添加新材料，僅僅新材料的毒理信息是不夠的，要考慮與已有材料的交互作用。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括新加的材料、原有材料、兩者交互作用。

 

 醫(yī)療器械識(shí)別及控制風(fēng)險(xiǎn)時(shí)需考慮的已知信息

 

1. 文獻(xiàn)及公開的可獲得信息；

 

2. 臨床經(jīng)驗(yàn)；

 

3. 動(dòng)物試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)；

 

4. 醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)；

 

5. 已被FDA審核過的器械；

 

 組合產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

組合產(chǎn)品是指包含兩個(gè)或更多被監(jiān)管的組成部分的產(chǎn)品，例如，藥品/器械、生物制品/器械、藥品/器械/生物制品，它們被物理地、化學(xué)地或以其它方式復(fù)合或混合并被生產(chǎn)為一個(gè)單一實(shí)體。組合產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估適用ISO10993的總則，但需補(bǔ)充或改良試驗(yàn)。FDA建議組合產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)與合適的審核機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論，該審核機(jī)構(gòu)可以針對(duì)產(chǎn)品的生物安全要求與組合產(chǎn)品辦公室展開咨詢。對(duì)于包含藥物的組合產(chǎn)品，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要注意以下幾點(diǎn)：

 

在沒有相關(guān)文獻(xiàn)資料支持的情況下，需單獨(dú)對(duì)藥物進(jìn)行劑量-效應(yīng)試驗(yàn)（非萃取液）；

 

成品需用標(biāo)準(zhǔn)的萃取方法再評(píng)價(jià)；

 

如果測試不含藥物，需提供化學(xué)表征資料證明最終加藥的過程沒有產(chǎn)生有潛在遺傳毒性的化學(xué)基團(tuán)。

 

FDA醫(yī)療器械材料提交及解釋

 

1. 向FDA器械及放射衛(wèi)生學(xué)中心（CDRH）提交材料時(shí)，在生物相容部分應(yīng)首先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，給出評(píng)估結(jié)論，指出風(fēng)險(xiǎn)和控制風(fēng)險(xiǎn)的措施及兩者之間的差距，然后才是生物學(xué)檢測或評(píng)價(jià)的內(nèi)容。

 

2. 提交材料時(shí)，需要解釋和識(shí)別任何毒性和副反應(yīng)，例如：

 

一款有聚丙烯制造的醫(yī)療器械，細(xì)胞毒性達(dá)到2級(jí)，由于聚丙烯本身不會(huì)引起細(xì)胞毒性，所以需要另附材料說明毒性來源。

 

皮膚接觸的探頭因?yàn)閹в心撤N清潔劑而導(dǎo)致細(xì)胞毒性大于2級(jí)，在證明沒有其他毒性來源的情況下，也是可接受的。

 

3. 以下情況建議整理資料預(yù)提交，征求FDA建議后開展工作：

 

設(shè)計(jì)一組體外相容試驗(yàn)確定是否適用于特殊的臨床適應(yīng)癥；

 

在之前的評(píng)價(jià)試驗(yàn)或新材料的使用中發(fā)現(xiàn)問題，但不能確定是否需要安排額外的生物安全試驗(yàn)；

 

體內(nèi)或間接體內(nèi)方法評(píng)價(jià)生物安全性（代替常規(guī)評(píng)價(jià)試驗(yàn)）；

 

設(shè)計(jì)化學(xué)分析方法模擬臨床時(shí)使用了加速的方法（如：加熱）；

 

可吸收材料的生物相容試驗(yàn)。