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12月14日，F(xiàn)DA發(fā)布了《行業(yè)指南：注射劑可見異物的檢查》的草案，該指南包括開發(fā)和實施一種整體的基于風險的可見顆粒物控制方法，該方法結合了產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)控制、目視檢查技術、顆粒物識別、調(diào)查和糾正措施，旨在評估、糾正和預防可見顆粒物污染的風險。同時，指南還表示，僅滿足適用的美國藥典（USP）標準通常不足以滿足注射產(chǎn)品的CGMP要求。

 

 

文件內(nèi)容如下：

 

 

I.   INTRODUCTION

介紹

 

II.   STATUTORY AND REGULATORY FRAMEWORK

法律法規(guī)框架

 

III.   CLINICAL RISK OF VISIBLE PARTICULATES

可見顆粒物的臨床風險

 

IV.   QUALITY RISK ASSESSMENT

質(zhì)量風險評估

 

V.    VISUAL INSPECTION PROGRAM CONSIDERATIONS

目視檢查的程序考慮

 

A.   100% Inspection

100%檢查

 

1.     Components and Container Closure Systems

部件和容器密封系統(tǒng)

 

2.     Facility and Equipment

設施和設備

 

3.     Process

工藝

 

4.     Special Injectable Product Considerations

特殊注射產(chǎn)品的考慮

 

B.    Statistical Sampling

統(tǒng)計學抽樣

 

C.    Training and Qualification

培訓和確認

 

D.    Quality Assurance Through a Life Cycle Approach

通過生命周期方法實現(xiàn)質(zhì)量保證

 

E.    Actions To Address Nonconformance

解決不符合問題的措施

 

VI.   REFERENCES

參考文獻

 

文件將注射產(chǎn)品的可見異物分為3類：固有顆粒（產(chǎn)品特性所固有的顆粒）、內(nèi)部顆粒（來自生產(chǎn)設備、產(chǎn)品配方或容器系統(tǒng)的顆粒）和外來顆粒（源自生產(chǎn)環(huán)境的顆粒，是生產(chǎn)工藝的外來異物）。

 

文件表示：可見顆粒會對整體產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。為確保產(chǎn)品質(zhì)量及減少臨床風險，制造商應在產(chǎn)品開發(fā)期間進行風險評估。在此風險評估期間，制造商應確定可能污染注射產(chǎn)品的典型可見顆粒，并表征其尺寸范圍，數(shù)量和成分；確定每種類型的風險；并提供用于培訓目的的視覺描述（例如，典型缺陷的照片或圖紙）。制造商還應考慮顆粒物的潛在來源、監(jiān)測顆粒物的適當分析方法以及防止其存在于最終產(chǎn)品中的緩解策略。

 

在產(chǎn)品開發(fā)過程中進行的正式風險評估有助于過程理解，并為知識管理奠定基礎。其結果應用于建立適當?shù)漠a(chǎn)品特定生產(chǎn)控制，并明確定義顆粒的工藝警戒限和行動限。

 

文件表示，應對可見顆粒檢測進行閾值研究，以確定可見顆粒的特征（例如，大小，形狀，顏色）可以由經(jīng)培訓的人員可重復地檢測到。這些閾值研究也可以作為建立顆粒標準的基礎，這些標準將用于建立檢查程序，幫助避免檢查偏差，并允許制造商確認其制造過程是否處于受控狀態(tài)。

 

文件表示，在可注射產(chǎn)品開發(fā)過程中，制造商應建立產(chǎn)品檢驗程序、統(tǒng)計抽樣計劃、驗收/拒收標準和檢驗結果評價程序。從另一個地點或另一種產(chǎn)品延續(xù)下來的檢查程序可能并不總是適用于新產(chǎn)品。

 

固有顆粒與特定產(chǎn)品或其配方（如蛋白質(zhì)顆粒、脂質(zhì)體或附聚物）相關，并被視為目標產(chǎn)品質(zhì)量概況的一部分。如果它們是已批準產(chǎn)品的屬性并且滿足產(chǎn)品放行標準，則它們的存在不應導致拒絕單個單元或產(chǎn)品批次。對于含有固有顆粒（如混懸液或乳液）的難以檢測的產(chǎn)品，制造商應開發(fā)補充測試方法，以確保充分檢測可見顆粒（參見第五節(jié)，目視檢查程序考慮）。此外，制造商應在穩(wěn)定性測試期間監(jiān)控與時間相關的變化，這些變化可能導致固有顆粒的尺寸或數(shù)量增加，超出批準的接受標準。   

 

內(nèi)部顆?？赡芘c制造過程有關。這些顆?？赡軄碜越M件、容器和瓶蓋（例如，玻璃瓶、橡膠塞）和產(chǎn)品接觸加工設備（例如，管道、過濾器、墊圈）。制造商應在實際生產(chǎn)工藝之前通過對組件，容器和瓶蓋，包裝材料和制造設備的仔細選擇和質(zhì)量控制來控制此類顆粒。此外，制造商應進行研究，以確定其制造過程是否產(chǎn)生顆粒。同樣，制造商應研究和了解加工、清洗和滅菌過程對制造設備的影響（即磨損），這些影響可能導致顆粒物隨時間推移而產(chǎn)生。這種工藝開發(fā)研究可以通過選擇適當?shù)募庸ぃ逑春蜏缇绦蛞约按_定設備壽命來最大限度地減少固有顆粒。制造商還應在指定的制造工廠評估廢品數(shù)據(jù)的趨勢，并使用生命周期管理方法來監(jiān)測和控制其最終產(chǎn)品中與過程相關的固有顆粒。

 

內(nèi)部顆粒還可以與產(chǎn)品或其容器密閉系統(tǒng)的配方或穩(wěn)定性有關（例如，由于活性藥物成分的沉淀，玻璃分層或蛋白質(zhì) - 硅油相互作用而形成的顆粒）。這些類型的顆粒物可以在產(chǎn)品放行后形成，并且其大小或數(shù)量在產(chǎn)品儲存期間會發(fā)生改變。制造商應在產(chǎn)品開發(fā)階段研究在加速或破壞條件下形成這種類型的固有顆粒的風險，以確定顆粒特性以及可能發(fā)生的任何時間依賴性顆粒的形成或發(fā)展。此外，應開發(fā)一種適用于表征和監(jiān)測產(chǎn)品特異性顆粒的分析方法。通過開發(fā)過程中的配方優(yōu)化和容器密閉系統(tǒng)篩選實現(xiàn)穩(wěn)健的產(chǎn)品設計對于減少與產(chǎn)品相關的內(nèi)在顆粒的形成至關重要。從這些研究中獲得的信息可用于支持特定于產(chǎn)品的檢測過程（例如，具有已知產(chǎn)品特異性固有顆粒的檢測試劑盒的顆粒篩選，顆粒鑒定和剔除分類）。

 

外來顆粒來自配方組分、容器和瓶蓋或制造設備的產(chǎn)品接觸面以外的來源。這些顆粒來自不打算與注射產(chǎn)品接觸的材料，可能會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負面影響，并可能表明可能存在微生物污染或其他CGMP問題。它們存在于最終產(chǎn)品中可能是由于制造設施中的惡劣條件（例如，環(huán)境控制不良;設備設計，老化和維護;設施位置，施工和維護;物料和人員流動）。

 

文件強調(diào)：制造商不應在制造過程中依靠下游調(diào)整來證明設計不佳的產(chǎn)品或工藝的合理性。相反，質(zhì)量應該內(nèi)置于制造過程中，從開發(fā)階段開始，在放大生產(chǎn)、工藝確認研究和商業(yè)制造期間繼續(xù)進行。對可見顆粒物的成功管理還包括對受控狀態(tài)的警惕評估，早期發(fā)現(xiàn)不良工藝性能，以及在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)有效改進工藝。

 

文件表示：在工藝放大或轉(zhuǎn)移至合同制造商的過程中，應評估目視檢查方法，以確認它們在新的規(guī)?；蛑圃飕F(xiàn)場仍然合適和有效。目視檢查程序應允許根據(jù)在整個產(chǎn)品生命周期中獲得的知識進行適當?shù)恼{(diào)整。例如，如果批量大小、制造工藝或條件發(fā)生變化，則檢查程序和/或分析和統(tǒng)計方法可能需要修訂。

 

文件表示：制造商應在最終容器中最有可能檢測到可見顆粒的階段進行100%檢查（例如，在貼標之前，以最大限度地提高容器的透明度）。

 

文件還包括部件和容器密封系統(tǒng)的考慮要點、設施和設備、工藝特殊注射產(chǎn)品的考慮藥典

 

文件介紹了對目視檢查產(chǎn)品進行統(tǒng)計學抽樣的原則和方法。