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13年參加工作，開始從事藥學(xué)質(zhì)量基礎(chǔ)研究工作。18年因為工作晉升需要，專門去學(xué)習(xí)了項目管理，并取得了項目管理專業(yè)人士資格認證（PMP）。起初將相關(guān)理論應(yīng)用在多個仿制藥和創(chuàng)新藥的項目管理上，主要包括協(xié)調(diào)整合部門有限資源，控制研發(fā)成本，快速推進各項目申報進度等。后來，將“凡事皆項目”擴展到了平時的基礎(chǔ)研究工作中，發(fā)現(xiàn)項目管理的核心理論“戴明環(huán)PDCA”可以有效提高工作效率，是個非常好用的工具。

基于此，本文先簡要介紹一下項目管理相關(guān)的基本理論知識，再以實例的方式介紹項目管理理論在藥物穩(wěn)定性研究過程中的應(yīng)用。

了解之后，可以舉一反三，應(yīng)用于工作中任何一項任務(wù)。

 

1、基本概念

 

1.1、項目

 

項目是為創(chuàng)造獨特的產(chǎn)品、服務(wù)或成果而進行的臨時性工作。

項目具有臨時性和獨特性兩個特點。

臨時性是指由明確的起點和終點，并不意味著持續(xù)時間短，很多項目的結(jié)果或影響具有持久性。

獨特性是指項目創(chuàng)造獨特的可交付成果，因此也導(dǎo)致了不確定性和風(fēng)險，這就需要比常規(guī)例行工作做更多的精心規(guī)劃。

項目有三重制約因素包括范圍、時間和成本（簡稱范時成）。

 

1.2 項目管理

 

項目管理是指在項目活動中運用專門的知識、技能、工具和方法，使項目能夠在有限資源限定條件下，實現(xiàn)或超過設(shè)定的需求和期望的過程。

項目管理通過合理運用和整合47個項目管理過程得以實現(xiàn)。

這47個項目管理過程歸類于五大過程組：

 

 

 

P-Plan計劃；這五個過程組的核心管理理論就是戴明環(huán)PDCA：

D-Do執(zhí)行；

C-Check檢查；

A-Act處理

將上述五個過程應(yīng)用于項目中的10個不同知識領(lǐng)域，這就是形成了項目管理的核心知識體系（見下表）：

 

 

（上表是PMP認證考試必背內(nèi)容）

 

1.3藥物穩(wěn)定性研究

 

藥物穩(wěn)定性研究是考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥安全有效。

《中國藥典》2020版四部通則9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，分別對原料藥物和藥物制劑的穩(wěn)定性試驗提出了具體要求，包括試驗類型、樣品批次選擇、放置條件、考察時間點、考察關(guān)鍵項目指標(biāo)、檢驗方法專屬性與準(zhǔn)確性等。

 

2、項目管理在藥物穩(wěn)定性研究的應(yīng)用

 

2.1、穩(wěn)定性試驗的啟動

 

原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗的啟動時間根據(jù)項目申報階段和研究進度而定，以計劃申報臨床試驗的項目為例，原料和制劑均可以在小試驗證結(jié)束后啟動影響試驗，在中試放大之后啟動加速試驗（中間條件試驗）和長期試驗。

 

2.2、穩(wěn)定性試驗的規(guī)劃（很重要）

 

（1）   規(guī)劃范圍（做什么）

規(guī)劃范圍的前提是充分了解事業(yè)環(huán)境因素，也就是要解讀相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則，科學(xué)合理的設(shè)計研究方案。

影響因素、加速和長期試驗。

影響因素：1批/規(guī)格；裸置；溫度（40℃/60℃）、濕度（RH75%/RH92.5%）和光照；5天、10天和30天；考察指標(biāo)（比如某片劑，外觀、增失重、溶出度、有關(guān)物質(zhì)和含量等）；

加速試驗：3批/規(guī)格；市售包裝；根據(jù)樣品性質(zhì)選擇加速考察條件（比如溫度40℃±2℃，相對濕度RH75%±5%）；1、2、3和6月；考察指標(biāo)（比如某膠囊，外觀、增失重、溶出度、水分、有關(guān)物質(zhì)和含量等）；

長期試驗：3批/規(guī)格；市售包裝；根據(jù)樣品性質(zhì)選擇長期考察條件（比如溫度30℃±2℃，相對濕度RH65%±5%）；3、6、9、12、18、24和36月；考察指標(biāo)（比如某顆粒劑，外觀、增失重、溶出度、粒度、有關(guān)物質(zhì)和含量等）。

（2）   規(guī)劃時間

規(guī)劃時間主要基于穩(wěn)定性研究考察條件的設(shè)計、考察時間點的設(shè)計、關(guān)鍵考察指標(biāo)的設(shè)計、考察樣品批次、實驗室檢驗人員儀器等資源情況，以及檢驗時效性要求等。

比如，影響因素考察一批原料藥；設(shè)計高溫40℃/60℃，高濕RH75%/RH92.5%和光照（5000LUX）五個條件；考察時間點設(shè)計為5天、10天和30天，每個時間點待測樣品5個；每個時間點考察外觀、增失重、熔點、晶型、有關(guān)物質(zhì)、潛在致突變雜質(zhì)和含量等；檢驗人員（是否熟悉項目，是否經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)）；對照品或試劑資源是否具備；儀器（PH計、天平、HPLC等）狀態(tài)；各分析方法也進行了初步的驗證研究；檢驗記錄模板有效等。

（3）   規(guī)劃成本

規(guī)劃成本一般會基于穩(wěn)定性試驗方案，以每個點樣品批次、考察條件、考察項目、檢驗人員和儀器試劑等資源需求，再乘以相應(yīng)點數(shù)即可。

（4）   某制劑穩(wěn)定性試驗方案

考察條件

 

 

穩(wěn)定性試驗點時間表產(chǎn)品擬國內(nèi)上市，我國總體屬于亞熱帶（Ⅱ），部分地區(qū)屬于濕熱帶（Ⅳ A），長期試驗采用30℃/65%RH，25℃/60%RH作為長期備選研究（或與之前穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的對比研究）。

 

 

注：“長期（備選）”試驗點放樣，若“長期”數(shù)據(jù)無異?？刹贿M行檢測；

異常情況包括：長期數(shù)據(jù)檢查項超出標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)OOT（與之前穩(wěn)定性研究批次數(shù)據(jù)）。

穩(wěn)定性試驗考察項目

 

 

注：A考察項目：外觀，有關(guān)物質(zhì)、潛在致突變雜質(zhì)、溶出度、含量、粒度；

B考察項目：微生物限度、晶型。

本品存在規(guī)格等設(shè)計因子，因臨床使用方案的不確定性，暫不采用括號設(shè)計法或矩陣設(shè)計法進行簡化設(shè)計。

穩(wěn)定性試驗全面設(shè)計測試點

 

 

注：1T為測試點；

2X為長期（備選）試驗點放樣，若“長期”數(shù)據(jù)無異?？刹贿M行檢測，異常情況包括：長期數(shù)據(jù)檢查項超出標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)OOT（與之前穩(wěn)定性研究批次數(shù)據(jù)）。

 

2.3、穩(wěn)定性試驗的執(zhí)行

 

按照穩(wěn)定性試驗方案進行項目執(zhí)行。

到取樣時間點，按要求取樣并在有效時間內(nèi)進行檢驗，撰寫記錄，整理圖譜，繪制趨勢線等，對應(yīng)執(zhí)行過程中的所有登記信息，要按照實驗室SOP或法規(guī)要求進行填寫。

 

2.4、穩(wěn)定性試驗的監(jiān)控

 

對每個時間點的檢驗數(shù)據(jù)進行橫向分析（與預(yù)實驗比較，或與其他批次數(shù)據(jù)進行比較等），判斷數(shù)據(jù)的有效性和準(zhǔn)確性，如為異常數(shù)據(jù)（OOT或OOS），及時進行偏差調(diào)查。對監(jiān)控過程中發(fā)現(xiàn)的問題，及時采取補救，比如，穩(wěn)定性期間發(fā)現(xiàn)的有關(guān)物質(zhì)分析方法專屬性不能滿足試驗要求的，新的降解雜質(zhì)不能被有效分離的，或發(fā)現(xiàn)溶出度標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)選擇不合理，不具有區(qū)分力的，應(yīng)及時優(yōu)化分析方法。

另需要及時監(jiān)控藥物穩(wěn)定性箱的運行狀態(tài)，對溫度和濕度偏離超出可接受范圍的儀器進行及時修理，并對考察樣品評估其影響程度。

 

2.5、穩(wěn)定性試驗的收尾

 

影響因素試驗一般考察5天、10天和30天，可以在全部試驗結(jié)束后，匯總所有的實驗數(shù)據(jù)、圖譜和報告，形成該穩(wěn)定性試驗的總結(jié)報告。了解原料藥或制劑對光照、溫度和濕度的敏感程度，選擇合適的包裝材料。

加速（中間）試驗一般考察1月、2月、3月和6月，可以在全部試驗結(jié)束后，匯總整理各個時間點的數(shù)據(jù)、圖譜和報告，形成該穩(wěn)定性試驗的階段總結(jié)報告（一般會同時整理長期條件6個月）。

長期試驗周期較長，根據(jù)原料藥或制劑的性質(zhì)，會持續(xù)24個月、36個月，甚至更長時間，所以，對于長期試驗的收尾會采用階段性收尾和全部收尾兩種方式。例如，某原料藥長期試驗考察時間點設(shè)計為3、6、9、12、18、24、36和48個月，會連同加速試驗在6月階段收尾一次，其后會在12、24、36月階段收尾各1次，待48月時間點結(jié)束，進行該項目的全部收尾工作。

對于某項目某個申報階段下的穩(wěn)定性試驗正式收尾，一般會將該項目的所有穩(wěn)定性試驗相關(guān)的數(shù)據(jù)、圖譜和報告全部整理匯總，分析后評價該原料藥或制劑在溫度、濕度和光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期（復(fù)驗期）的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥安全有效。

當(dāng)然，藥物研發(fā)過程中，特別是創(chuàng)新藥研究，具有漸進性、階段性和不確定性特點，在穩(wěn)定性考察期間可能會涉及到考察方案的變更，甚至終止，總之，在標(biāo)識項目收尾的時間節(jié)點后，總結(jié)必要的經(jīng)驗教訓(xùn)，形成必要的組織過程資產(chǎn)（如模板類文件等），不能成為“爛尾房”。

以上，項目管理五個過程組在藥物穩(wěn)定性研究中的應(yīng)用，強調(diào)重視規(guī)劃過程和收尾階段。