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藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理后，藥品審評(píng)中心（CDE）在藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理四十日內(nèi)通知藥品核查中心（CFDI）啟動(dòng)注冊(cè)核查工作，以核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。本文作者對(duì)注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查流程、核查要點(diǎn)及內(nèi)容進(jìn)行歸納總結(jié)，與大家交流分享。

 

注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查流程圖

 

 

 

 

備注：

 

核查過程中認(rèn)為有必要進(jìn)行樣品檢驗(yàn)的，所抽取的樣品應(yīng)在核查結(jié)束之日起10日內(nèi)，送達(dá)指定藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

延長(zhǎng)時(shí)限不超過原時(shí)限的二分之一。

 

核查啟動(dòng)因素示意圖

 

 

 

 

備注：

 

原則上以品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素中風(fēng)險(xiǎn)情形較高的確定注冊(cè)申請(qǐng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，特殊情況的除外。對(duì)于補(bǔ)充申請(qǐng)，生物制品和中藥注射劑不納入品種因素高風(fēng)險(xiǎn)情形。

 

研制現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容

 

準(zhǔn)備內(nèi)容

 

藥品研制基本情況（如屬委托，應(yīng)說明被委托研究單位基本情況）。

 

研制所涉及的批次（含BE批）批量用途，研制批次（含BE批）生產(chǎn)的地址、生產(chǎn)線、時(shí)間地點(diǎn)、使用量和剩余量等。

 

研制批次（含BE批）所用處方生產(chǎn)工藝、原輔料包裝材料來源及標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)線（設(shè)備設(shè)施）、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含中間控制標(biāo)準(zhǔn)）等是否與已上市/擬上市商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的批次一致。 

 

參比制劑的來源、采購(gòu)和使用情況。

 

藥品和參比制劑體外研究的對(duì)比研究情況，研究時(shí)間、批號(hào)和研究結(jié)果。（質(zhì)量對(duì)比和溶出曲線）

 

藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（含穩(wěn)定性）研究情況。（全檢數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）

 

接受現(xiàn)場(chǎng)檢查品種全套注冊(cè)申報(bào)資料。

 

委托研究協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，如有。

 

參比制劑的來源及證明，如購(gòu)買發(fā)票、贈(zèng)送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證。

 

藥品相關(guān)研究記錄，包括：處方工藝研究原始記錄，如有；樣品試制相關(guān)原始記錄；質(zhì)量研究相關(guān)原始記錄；體外評(píng)價(jià)及穩(wěn)定性研究的相關(guān)原始記錄；儀器設(shè)備使用記錄；紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。

 

其他相關(guān)文件，包括：處藥品檢驗(yàn)方法確認(rèn)或驗(yàn)證資料；穩(wěn)定性試驗(yàn)方案及報(bào)告；體外研究總結(jié)報(bào)告；溶出度儀的驗(yàn)證資料；研究用的剩余樣品情況（不應(yīng)銷毀）。

 

核查要點(diǎn)

 

組織機(jī)構(gòu)與人員：研究?jī)?nèi)容相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，相應(yīng)的質(zhì)量管理；具有資質(zhì)的人員

研究條件：場(chǎng)地、設(shè)備、儀器和管理制度

文件和記錄：應(yīng)當(dāng)建立文件和記錄管理的制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。藥物研究開發(fā)全過程應(yīng)有相應(yīng)記錄，包括預(yù)試驗(yàn)和探索性研究的數(shù)據(jù)和記錄

變更和偏差管理：至少在藥物進(jìn)入臨床階段后就應(yīng)當(dāng)建立與藥物研發(fā)階段相適應(yīng)的變更、偏差和失敗管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，針對(duì)關(guān)鍵批次出現(xiàn)的偏差或失敗應(yīng)當(dāng)?shù)玫竭m當(dāng)?shù)恼{(diào)查和/或分析，并進(jìn)行記錄

委托機(jī)構(gòu)：

? 委托其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行全部或部分藥學(xué)研究及樣品試制的，委托方應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的研究能力、質(zhì)量管理體系等進(jìn)行評(píng)估，以確證其研究條件和研究情況

? 雙方應(yīng)當(dāng)簽訂委托合同或其他有效證明

? 委托方應(yīng)當(dāng)對(duì)委托研究的過程和結(jié)果負(fù)責(zé)，并確保委托研究過程中的數(shù)據(jù)可靠性。受托方應(yīng)當(dāng)遵守相關(guān)要求，保證研究及樣品制備過程規(guī)范、數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、研制過程可追溯

 

判定標(biāo)準(zhǔn)（不合格情況）：

 

發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或申報(bào)資料真實(shí)性存疑，申請(qǐng)人不能證明其真實(shí)性的；

關(guān)鍵研究活動(dòng)、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無(wú)法溯源的；

發(fā)現(xiàn)與申報(bào)資料不一致，可能影響質(zhì)量評(píng)價(jià)的；

存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題，導(dǎo)致對(duì)藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響的；

拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查的。

 

參考文獻(xiàn)：

 

1.《藥品注冊(cè)管理辦法》（2020年27號(hào)）-第四節(jié) 

2.《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)原則和程序管理規(guī)定（試行）》（征求意見稿）及起草說明 （2020年4月） 

3.《藥品注冊(cè)核查實(shí)施原則和程序管理規(guī)定（征求意見稿）》及起草說明（2020年5月） 

4.《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（征求意見稿）》及起草說明（臨床、非臨床、研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)） （2020年5月） 

5.《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則》（臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、研制現(xiàn)場(chǎng)核查、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、有因核查）（ 2017年第77號(hào)） 

6.企業(yè)指南（草案）:《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查要求》（研制現(xiàn)場(chǎng)、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)）（2018年4月） 

7.《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)） 

8.《藥品檢查管理辦法（試行）》（國(guó)藥監(jiān)藥管〔2021〕31號(hào)） 

9.《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2014〕53號(hào)）