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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-12-17 21:58
摘 要 / Abstract
針對目前國內藥品檢測實驗室在不合格項(OOS)管理中存在的短板，利用示例演示，介紹了OOS管理中常用的2個統(tǒng)計分析工具——控制圖和Pareto圖。運用控制圖，可對同一產(chǎn)品的長期檢測結果進行異常趨勢(OOT)預測和OOS分析；運用Pareto圖可對實驗室內眾多OOS原因進行主因辨識和分析，從而有的放矢地進行糾正和預防?？刂茍D和Pareto圖是實驗室質量管理工作所必備的2款簡便高效的統(tǒng)計工具。
Aiming at solving the shortcomings existing in out-of-specification (OOS) evaluation in domestic drug testing laboratories,this paper introduces two commonly used statistical tools,control chart and Pareto chart,with examples.Control chart could be used for out-of-trend (OOT) prediction and OOS analysis based on test results of the same product over time.Pareto chart could be used to identify and analyze the main causes of OOS in the laboratory so that corrective and preventive actions may be taken.Control chart and Pareto chart are two simple,efficient,but essential statistical tools for laboratory quality management.
關 鍵 詞 / Key words
質量控制；不合格趨勢；不合格項；控制圖；Pareto 圖；監(jiān)管統(tǒng)計學
quality control; out-of-trend; out-of-specification; control chart; Pareto chart; regulatory statistics
藥品質量中的不合格項(out-of-specification，OOS)是指任何超出已規(guī)定接受標準的質量屬性項目[1]。OOS研究是現(xiàn)代藥品監(jiān)管領域中的重要內容，通過對OOS的正確判定和科學調查以找出藥品真正不合格原因[2-4]，不僅可以保障廣大患者的用藥安全，還能有的放矢地改進生產(chǎn)商的產(chǎn)品質量、降低成本和市場應用風險。
OOS研究主要包括OOS術語和規(guī)范、OOS調查、OOS判定決策和OOS管理[1-3]。在藥品領域，對實驗室積累的OOS數(shù)據(jù)進行分析的介紹較少，也少有系統(tǒng)介紹使用何種統(tǒng)計分析工具去挖掘和分析這些數(shù)據(jù)。本文從統(tǒng)計學角度，針對實驗室長期積累的數(shù)據(jù)，采用控制圖[5]和Pareto圖[6]2個統(tǒng)計工具分別預測異常趨勢(out-of-trend，OOT)和分析OOS原因，為實驗室長期數(shù)據(jù)的評估以及質量控制提供新的監(jiān)管工具和指導。
01、控 制 圖
1.1 基本介紹
控制圖是統(tǒng)計過程控制中可以對過程質量特性進行測定、記錄、評估，從而監(jiān)察過程是否處于控制狀態(tài)的一種常見工具。該圖由一系列樣本的關鍵控制變量以時間等特定順序繪制，并帶有上、下控制限以便觀察和判斷過程和結果是否處于受控或失控狀態(tài)?？刂茍D根據(jù)所用數(shù)據(jù)類型、采集方式等不同，有多種表達形式[7]，如對定量資料描述的單值移動極差圖(IMR)、均值極差圖(-x-R圖)、均值標準差圖(-x-s圖)，對定性資料描述的P圖、NP圖和C圖等。上述圖形的選用可參考圖1。
1.2 主要用途
控制圖作為質量過程控制的基礎監(jiān)控和分析工具，可對過程進行監(jiān)測，有利于對變異模式(如趨勢、周期等)進行識別和預測，評估測量系統(tǒng)的性能等?？刂茍D的應用范圍非常廣泛，可用于產(chǎn)品的年度質量回顧、檢測方法的變異回顧、方法或產(chǎn)品質量的風險預測、持續(xù)的工藝確認等[9]。此外，還可用于OOS監(jiān)控、分析和預測。
1.3 示例演示
例1 某實驗室對50批產(chǎn)品中的雜質年度檢測結果進行分析，檢驗結果見表1。假定實驗室檢測能力符合要求，分析其工藝穩(wěn)定性。
采用JMP 12統(tǒng)計軟件制作控制圖，具體操作流程及結果如下。
步驟1：將表1數(shù)據(jù)輸入或導入到JMP 12軟件中。
步驟2：選擇“分析”→“質量和過程控制”→“控制圖”→“單值極差”(繪制單個測量值與移動極差圖)，彈出圖2對話框。
步驟3：在“選擇列”中，選擇“批號”，點擊“樣本標簽”；選擇“含量”，點擊“過程”。點擊“確定”，彈出單值移動極差圖(圖3)。
步驟4：點擊圖3中“含量(ppm)”的“單個測量值”左側的紅色小三角菜單，選擇菜單中的“區(qū)域著色”“顯示區(qū)域”。將顯示出不同顏色的區(qū)域，以綠色實線(均值線)為對稱中心，距離均值線上下1倍標準差的區(qū)域為C區(qū)(綠色部分)，該區(qū)域的點表示過程相對穩(wěn)定。距離均值線上、下2倍和3倍標準差的區(qū)域分別為B區(qū)和A區(qū)(黃色部分)。兩條紅色實線分別代表上、下控制限(UCL/LCL)，其計算公式可參見USP<1010>[10]。A、B、C區(qū)均分布于上、下控制限之內。
步驟5：趨勢分析。根據(jù)圖3尋找工藝變化的趨勢，需要采用趨勢分析規(guī)則進行判斷。常用的趨勢判斷規(guī)則有2個，即Westgard規(guī)則和Nelson規(guī)則[11]。因Nelson規(guī)則涵蓋8條規(guī)則，且每一條規(guī)則的錯誤報警概率(誤報率)基本一致(誤報率大約為3‰)，故本文選擇使用Nelson規(guī)則。具體操作為：點擊“含量(ppm)”的“單個測量值”左側的紅色小三角菜單，選擇“菜單”→“檢驗”→“所有檢驗”。最終在圖3中出現(xiàn)信號(“1”“5”“6”)。
圖3可以看到雜質“含量”的整個波動趨勢信息。除了可以簡單地使用警戒限和行動限進行判斷外，還可以運用Nelson規(guī)則對趨勢進行檢驗，可獲得工藝波動超出正常趨勢的位點(圖3中的“5”和“6”)和超出控制范圍的位點(圖3中的“1”)。圖3中的“1”代表該批數(shù)據(jù)超出統(tǒng)計控制限，應立即查找原因，采取糾正行動。圖3中的“5”和“6”提示過程符合Nelson規(guī)則5(在均值同一側，連續(xù)3個點中有2個點在A區(qū)之中或之外)和6(在均值同一側，連續(xù)5個點中有4個點同在B區(qū)之中或之外)，代表相關批次處于OOT，提醒分析人員應及時關注工藝波動并分析波動的原因，以保障生產(chǎn)過程處于可控狀態(tài)。
例2 某企業(yè)檢測實驗室對26批產(chǎn)品進行檢驗，檢驗的檢查數(shù)和發(fā)現(xiàn)的不合格數(shù)見表2。根據(jù)不合格數(shù)，分析其工藝穩(wěn)定性。
具體操作流程及結果如下：
步驟1：將表2數(shù)據(jù)輸入或導入到JMP 12軟件中。
步驟2：選擇“分析”→“質量和過程控制”→“控制圖”→“P”(繪制不同批次產(chǎn)品中不合格數(shù)比例圖)，彈出圖4對話框。
步驟3：在“選擇列”中，選擇“不合格數(shù)”，點擊“過程”；選擇“批次”，點擊“樣本標簽”；選擇“檢查數(shù)”，點擊“樣本大小”。點擊“確定”，彈出P圖(圖5)。
步驟4：點擊圖5中“不合格數(shù)”的“P”左側的紅色小三角菜單，選擇“檢驗超出界限”，將顯示出超出界限的值。
圖5表示26批產(chǎn)品中不合格數(shù)占總檢查數(shù)的比例。檢驗超出控制界限的點標為“*”，其含義是該批產(chǎn)品中不合格數(shù)超出正常的波動范圍，提示該批產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝存在異常。由圖5可知，批次“17”和“26”存在異常，應加強監(jiān)測。
02、Pareto 圖
2.1 基本介紹
Pareto圖源自Pareto定律，該定律是指絕大多數(shù)的問題或缺陷產(chǎn)生于相對有限的起因。Pareto圖由意大利經(jīng)濟學家Vilfredo Pareto在1900年提出，最初主要用于經(jīng)濟學領域的分析，Pareto用該工具發(fā)現(xiàn)了80%的財富掌握在20%的人手中的規(guī)律(即二八定律)，后來將其用于質量控制，發(fā)現(xiàn)了80%的報廢是由20%的質量問題所造成的現(xiàn)象(即Pareto效應)。
2.2 主要用途
Pareto圖廣泛應用于質量管理領域，可用于比較影響不同項目或問題的因素產(chǎn)生頻次，直觀地顯示出少數(shù)重要因素與大部分一般因素[12]。在OOS評估中，可通過Pareto圖對檢測實驗室年度積累的OOS調查報告進行匯總分析，找出OOS主要因素并排序，為下一步過程的糾正和預防提供方向。Pareto圖是OOS主因辨識中直觀、簡便的科學工具。
2.3 示例演示
例3 為一個模擬數(shù)據(jù)示例。假定某實驗室利用OOS調查表記錄日常出現(xiàn)的OOS。首先，對實驗室長期積累的OOS進行調查匯總。其次，確定要分析的時間周期。對于OOS分析，一般以年度計；對于其他不同類別的分析，可以以1天、1小時或1個生產(chǎn)周期計。表3是某實驗室一年內的OOS數(shù)目及其原因歸類，“整體類別”是對OOS原因類別進行歸納，“類別的二級分類”是具體的OOS原因。
采用JMP 12統(tǒng)計軟件制作Pareto圖，具體操作流程如下。
步驟1：將表3數(shù)據(jù)輸入或導入到JMP 12軟件中。
步驟2：選擇“分析”→“質量和過程控制”→“控制圖”→“Pareto”，彈出圖6對話框。
步驟3：在“選擇列”中，選擇“整體類別”，點擊“Y，原因”。同理，選擇“OOS數(shù)目”，點擊“權重”。點擊“確定”，彈出Pareto圖(圖7)。
步驟4：點擊圖7中左上角的紅色小三角菜單，選擇“類別圖例”，可以看到每一類別所代表的OOS原因；選擇“添加累計百分比標簽”，可以得到累計類別的OOS數(shù)目占總OOS數(shù)目的百分比。
Pareto圖是對每類OOS原因的頻次做柱狀圖，并按最高至最低頻次進行排序。最高頻次的放置在最左側，代表最主要的原因，越靠后表示OOS原因的占比越低。柱狀圖上方的曲線是一種類別或幾種類別OOS數(shù)目占總OOS數(shù)目的百分比，該曲線被稱為累積線。累積線可幫助分析每個OOS原因的占比作用大小，其斜率變化與每類原因的重要性直接相關。如果存在Pareto效應，那么累積線會在開始一段快速上升，之后趨于平緩。該示例中，OOS原因主要歸為7大類(整體類別)，主要原因為前三類，且有明顯的Pareto效應。
由例3可見，Pareto分析和Pareto圖具有以下優(yōu)點：①是一個易于創(chuàng)建和使用、非常直觀且高效的質量管理溝通工具。②可提高對所分析問題的組織效率和決策效率。③能協(xié)助確定出最重要的原因，以找到問題解決方向。但需要注意的是：①Pareto分析依賴于過去的數(shù)據(jù)，如果該數(shù)據(jù)收集和存儲不當，將得出欺騙性結論。②Pareto分析無法找出問題的根源，只是分析原因發(fā)生的頻率。③有時單一的Pareto分析不充分，需要多個Pareto圖共同進行分析。在例3中，如果要深入分析OOS原因(普遍問題)，還要單獨對其中的細節(jié)問題進行分析。例如，可以對例3的“類別的二級分類”進行Pareto分析或者選擇“整體類別”中的某一類別單獨進行Pareto分析。對表3中“整體類別”中的“常規(guī)原因”項的“類別的二級分類”進行Pareto分析，具體操作流程與例3一致，得到的Pareto圖見圖8。
從圖8可以看出，“整體類別”中的“常規(guī)原因”項也具有明顯的Pareto效應，前三個原因OOS數(shù)目占總OOS數(shù)目的92.5%，為“常規(guī)原因”項中OOS主要原因。單獨對細節(jié)類別進行分析，可以有針對性地糾正和預防錯誤，從而減少或避免OOS產(chǎn)生。
03、討 論
3.1 OOS 評估和管理是實驗室
質量管理的重要組成部分
OOS管理是長期收集過程數(shù)據(jù)，尋找同一過程中數(shù)據(jù)的關聯(lián)性，并對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析的過程，最終目標是判斷整個工藝流程是否受控。盡管這些數(shù)據(jù)看似并不相互關聯(lián)或者這種關聯(lián)并不顯而易見，但是統(tǒng)計分析工具可實現(xiàn)復雜算法從而發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)間的潛在關系。通過對數(shù)據(jù)長期監(jiān)控，可更深層次地挖掘數(shù)據(jù)的規(guī)律，揭示數(shù)據(jù)間的隱藏關系，最終對實驗室質量管理進行改進或優(yōu)化。作為質量管理的一部分，OOS和OOT的分析和評估是衡量一個實驗室能力的重要指標，也是實驗室GXP檢查和WHO實驗室預認證的重要內容。
3.2 充分利用統(tǒng)計分析工具對
實驗室質量管理非常重要
實驗室在質量管理過程中，會產(chǎn)生大量的過程數(shù)據(jù)，如各種產(chǎn)品檢驗數(shù)據(jù)、OOS數(shù)據(jù)和各種對方法評價數(shù)據(jù)等。對這些數(shù)據(jù)進行有效的分析，靠手工計算是非常困難的，引入合理的統(tǒng)計分析工具，不僅會簡化繁雜而難以實現(xiàn)的手工計算、提升質量管理效率，還能更好地保證分析的準確性和可靠性、降低質量評估風險，為實驗室質量管理帶來競爭優(yōu)勢。本文所介紹的2種統(tǒng)計分析工具(控制圖和Pareto圖)，除可用于實驗室的OOS分析和管理外，還可用于方法質量的評估等，是質量管理中非常值得掌握的2個基本工具。
在控制圖工具中，還介紹了對定量數(shù)據(jù)使用Nelson規(guī)則[11]進行OOT和OOS分析的具體操作。需要強調的是，OOT是對數(shù)據(jù)變化超出正常趨勢(即數(shù)據(jù)在中心線的兩側隨機分布)的描述[13]，并非一定是OOS，但其能及早對可能產(chǎn)生的OOS進行預警，從而避免發(fā)生較大的經(jīng)濟損失。
3.3 無論是真OOS 還是假OOS，
都應記錄在案并對其進行綜合分析
在OOS調查中，把檢測結果失真導致的OOS稱作假OOS(invalidated OOS)，把產(chǎn)品自身缺陷導致的OOS稱作真OOS(validated OOS)[14]。目前，部分實驗室認為只有真OOS才需記錄在案，對假OOS無需進行深入分析。需要強調的是，只要是OOS結果，無論真假都需要計入 OOS 結果。對于檢測實驗室而言，通過對假OOS的分析，可以了解假OOS主要原因，發(fā)現(xiàn)實驗室能力中的不足項(如產(chǎn)品濃度不夠、原材料鑒定和控制不夠、實驗人員操作技能不達標、實驗過程中一個或多個操作單元引入過多變量以及諸多因素的結合)，從而為今后改進和提高實驗室檢測質量提供管理方向[15]。對于真OOS分析，監(jiān)管機構可以發(fā)現(xiàn)哪些企業(yè)的產(chǎn)品經(jīng)常出現(xiàn)質量問題，從而為今后有的放矢的監(jiān)管提供參考。
引用本文：李娜,馮國雙,段麗,譚德講*,許卉*.OOS管理中的統(tǒng)計分析工具及其應用[J].中國食品藥品監(jiān)管,2021(6):40-47.
第一作者簡介
李娜，碩士，煙臺大學。專業(yè)方向：基于統(tǒng)計學的藥品安全評估和質量評價
通訊作者簡介
譚德講，中國食品藥品檢定研究院，碩士生導師、主任技師。專業(yè)方向：藥理、檢測方法評價和統(tǒng)計應用研究
許卉，博士，煙臺大學，碩士生導師、教授。專業(yè)方向：藥品質量控制與藥效物質基礎研究和新型給藥系統(tǒng)構建與評價
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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