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摘  要 / Abstract

 

針對(duì)目前國內(nèi)藥品檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室在不合格項(xiàng)(OOS)管理中存在的短板，利用示例演示，介紹了OOS管理中常用的2個(gè)統(tǒng)計(jì)分析工具——控制圖和Pareto圖。運(yùn)用控制圖，可對(duì)同一產(chǎn)品的長(zhǎng)期檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行異常趨勢(shì)(OOT)預(yù)測(cè)和OOS分析；運(yùn)用Pareto圖可對(duì)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)眾多OOS原因進(jìn)行主因辨識(shí)和分析，從而有的放矢地進(jìn)行糾正和預(yù)防。控制圖和Pareto圖是實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理工作所必備的2款簡(jiǎn)便高效的統(tǒng)計(jì)工具。

 

Aiming at solving the shortcomings existing in out-of-specification (OOS) evaluation in domestic drug testing laboratories,this paper introduces two commonly used statistical tools,control chart and Pareto chart,with examples.Control chart could be used for out-of-trend (OOT) prediction and OOS analysis based on test results of the same product over time.Pareto chart could be used to identify and analyze the main causes of OOS in the laboratory so that corrective and preventive actions may be taken.Control chart and Pareto chart are two simple,efficient,but essential statistical tools for laboratory quality management.

 

關(guān) 鍵 詞 / Key words

 

質(zhì)量控制；不合格趨勢(shì)；不合格項(xiàng)；控制圖；Pareto 圖；監(jiān)管統(tǒng)計(jì)學(xué)

 

quality control; out-of-trend; out-of-specification; control chart; Pareto chart; regulatory statistics

 

藥品質(zhì)量中的不合格項(xiàng)(out-of-specification，OOS)是指任何超出已規(guī)定接受標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量屬性項(xiàng)目[1]。OOS研究是現(xiàn)代藥品監(jiān)管領(lǐng)域中的重要內(nèi)容，通過對(duì)OOS的正確判定和科學(xué)調(diào)查以找出藥品真正不合格原因[2-4]，不僅可以保障廣大患者的用藥安全，還能有的放矢地改進(jìn)生產(chǎn)商的產(chǎn)品質(zhì)量、降低成本和市場(chǎng)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)。

 

OOS研究主要包括OOS術(shù)語和規(guī)范、OOS調(diào)查、OOS判定決策和OOS管理[1-3]。在藥品領(lǐng)域，對(duì)實(shí)驗(yàn)室積累的OOS數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的介紹較少，也少有系統(tǒng)介紹使用何種統(tǒng)計(jì)分析工具去挖掘和分析這些數(shù)據(jù)。本文從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，針對(duì)實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期積累的數(shù)據(jù)，采用控制圖[5]和Pareto圖[6]2個(gè)統(tǒng)計(jì)工具分別預(yù)測(cè)異常趨勢(shì)(out-of-trend，OOT)和分析OOS原因，為實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期數(shù)據(jù)的評(píng)估以及質(zhì)量控制提供新的監(jiān)管工具和指導(dǎo)。

 

01、控 制 圖

 

1.1 基本介紹

 

控制圖是統(tǒng)計(jì)過程控制中可以對(duì)過程質(zhì)量特性進(jìn)行測(cè)定、記錄、評(píng)估，從而監(jiān)察過程是否處于控制狀態(tài)的一種常見工具。該圖由一系列樣本的關(guān)鍵控制變量以時(shí)間等特定順序繪制，并帶有上、下控制限以便觀察和判斷過程和結(jié)果是否處于受控或失控狀態(tài)?？刂茍D根據(jù)所用數(shù)據(jù)類型、采集方式等不同，有多種表達(dá)形式[7]，如對(duì)定量資料描述的單值移動(dòng)極差圖(IMR)、均值極差圖(-x-R圖)、均值標(biāo)準(zhǔn)差圖(-x-s圖)，對(duì)定性資料描述的P圖、NP圖和C圖等。上述圖形的選用可參考圖1。

 

 

1.2 主要用途

 

控制圖作為質(zhì)量過程控制的基礎(chǔ)監(jiān)控和分析工具，可對(duì)過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，有利于對(duì)變異模式(如趨勢(shì)、周期等)進(jìn)行識(shí)別和預(yù)測(cè)，評(píng)估測(cè)量系統(tǒng)的性能等?？刂茍D的應(yīng)用范圍非常廣泛，可用于產(chǎn)品的年度質(zhì)量回顧、檢測(cè)方法的變異回顧、方法或產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、持續(xù)的工藝確認(rèn)等[9]。此外，還可用于OOS監(jiān)控、分析和預(yù)測(cè)。

 

1.3 示例演示

 

例1  某實(shí)驗(yàn)室對(duì)50批產(chǎn)品中的雜質(zhì)年度檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，檢驗(yàn)結(jié)果見表1。假定實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力符合要求，分析其工藝穩(wěn)定性。

 

 

采用JMP 12統(tǒng)計(jì)軟件制作控制圖，具體操作流程及結(jié)果如下。

 

步驟1：將表1數(shù)據(jù)輸入或?qū)氲絁MP 12軟件中。

 

步驟2：選擇“分析”→“質(zhì)量和過程控制”→“控制圖”→“單值極差”(繪制單個(gè)測(cè)量值與移動(dòng)極差圖)，彈出圖2對(duì)話框。

 

 

步驟3：在“選擇列”中，選擇“批號(hào)”，點(diǎn)擊“樣本標(biāo)簽”；選擇“含量”，點(diǎn)擊“過程”。點(diǎn)擊“確定”，彈出單值移動(dòng)極差圖(圖3)。

 

 

步驟4：點(diǎn)擊圖3中“含量(ppm)”的“單個(gè)測(cè)量值”左側(cè)的紅色小三角菜單，選擇菜單中的“區(qū)域著色”“顯示區(qū)域”。將顯示出不同顏色的區(qū)域，以綠色實(shí)線(均值線)為對(duì)稱中心，距離均值線上下1倍標(biāo)準(zhǔn)差的區(qū)域?yàn)镃區(qū)(綠色部分)，該區(qū)域的點(diǎn)表示過程相對(duì)穩(wěn)定。距離均值線上、下2倍和3倍標(biāo)準(zhǔn)差的區(qū)域分別為B區(qū)和A區(qū)(黃色部分)。兩條紅色實(shí)線分別代表上、下控制限(UCL/LCL)，其計(jì)算公式可參見USP<1010>[10]。A、B、C區(qū)均分布于上、下控制限之內(nèi)。

 

步驟5：趨勢(shì)分析。根據(jù)圖3尋找工藝變化的趨勢(shì)，需要采用趨勢(shì)分析規(guī)則進(jìn)行判斷。常用的趨勢(shì)判斷規(guī)則有2個(gè)，即Westgard規(guī)則和Nelson規(guī)則[11]。因Nelson規(guī)則涵蓋8條規(guī)則，且每一條規(guī)則的錯(cuò)誤報(bào)警概率(誤報(bào)率)基本一致(誤報(bào)率大約為3‰)，故本文選擇使用Nelson規(guī)則。具體操作為：點(diǎn)擊“含量(ppm)”的“單個(gè)測(cè)量值”左側(cè)的紅色小三角菜單，選擇“菜單”→“檢驗(yàn)”→“所有檢驗(yàn)”。最終在圖3中出現(xiàn)信號(hào)(“1”“5”“6”)。

 

圖3可以看到雜質(zhì)“含量”的整個(gè)波動(dòng)趨勢(shì)信息。除了可以簡(jiǎn)單地使用警戒限和行動(dòng)限進(jìn)行判斷外，還可以運(yùn)用Nelson規(guī)則對(duì)趨勢(shì)進(jìn)行檢驗(yàn)，可獲得工藝波動(dòng)超出正常趨勢(shì)的位點(diǎn)(圖3中的“5”和“6”)和超出控制范圍的位點(diǎn)(圖3中的“1”)。圖3中的“1”代表該批數(shù)據(jù)超出統(tǒng)計(jì)控制限，應(yīng)立即查找原因，采取糾正行動(dòng)。圖3中的“5”和“6”提示過程符合Nelson規(guī)則5(在均值同一側(cè)，連續(xù)3個(gè)點(diǎn)中有2個(gè)點(diǎn)在A區(qū)之中或之外)和6(在均值同一側(cè)，連續(xù)5個(gè)點(diǎn)中有4個(gè)點(diǎn)同在B區(qū)之中或之外)，代表相關(guān)批次處于OOT，提醒分析人員應(yīng)及時(shí)關(guān)注工藝波動(dòng)并分析波動(dòng)的原因，以保障生產(chǎn)過程處于可控狀態(tài)。

 

例2  某企業(yè)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室對(duì)26批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)的檢查數(shù)和發(fā)現(xiàn)的不合格數(shù)見表2。根據(jù)不合格數(shù)，分析其工藝穩(wěn)定性。

 

 

具體操作流程及結(jié)果如下：

 

步驟1：將表2數(shù)據(jù)輸入或?qū)氲絁MP 12軟件中。

 

步驟2：選擇“分析”→“質(zhì)量和過程控制”→“控制圖”→“P”(繪制不同批次產(chǎn)品中不合格數(shù)比例圖)，彈出圖4對(duì)話框。

 

 

步驟3：在“選擇列”中，選擇“不合格數(shù)”，點(diǎn)擊“過程”；選擇“批次”，點(diǎn)擊“樣本標(biāo)簽”；選擇“檢查數(shù)”，點(diǎn)擊“樣本大小”。點(diǎn)擊“確定”，彈出P圖(圖5)。

 

 

步驟4：點(diǎn)擊圖5中“不合格數(shù)”的“P”左側(cè)的紅色小三角菜單，選擇“檢驗(yàn)超出界限”，將顯示出超出界限的值。

 

圖5表示26批產(chǎn)品中不合格數(shù)占總檢查數(shù)的比例。檢驗(yàn)超出控制界限的點(diǎn)標(biāo)為“*”，其含義是該批產(chǎn)品中不合格數(shù)超出正常的波動(dòng)范圍，提示該批產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝存在異常。由圖5可知，批次“17”和“26”存在異常，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

 

 

 

02、Pareto 圖

 

2.1 基本介紹

 

Pareto圖源自Pareto定律，該定律是指絕大多數(shù)的問題或缺陷產(chǎn)生于相對(duì)有限的起因。Pareto圖由意大利經(jīng)濟(jì)學(xué)家Vilfredo Pareto在1900年提出，最初主要用于經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域的分析，Pareto用該工具發(fā)現(xiàn)了80%的財(cái)富掌握在20%的人手中的規(guī)律(即二八定律)，后來將其用于質(zhì)量控制，發(fā)現(xiàn)了80%的報(bào)廢是由20%的質(zhì)量問題所造成的現(xiàn)象(即Pareto效應(yīng))。

 

2.2 主要用途

 

Pareto圖廣泛應(yīng)用于質(zhì)量管理領(lǐng)域，可用于比較影響不同項(xiàng)目或問題的因素產(chǎn)生頻次，直觀地顯示出少數(shù)重要因素與大部分一般因素[12]。在OOS評(píng)估中，可通過Pareto圖對(duì)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室年度積累的OOS調(diào)查報(bào)告進(jìn)行匯總分析，找出OOS主要因素并排序，為下一步過程的糾正和預(yù)防提供方向。Pareto圖是OOS主因辨識(shí)中直觀、簡(jiǎn)便的科學(xué)工具。

 

2.3 示例演示

 

例3  為一個(gè)模擬數(shù)據(jù)示例。假定某實(shí)驗(yàn)室利用OOS調(diào)查表記錄日常出現(xiàn)的OOS。首先，對(duì)實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期積累的OOS進(jìn)行調(diào)查匯總。其次，確定要分析的時(shí)間周期。對(duì)于OOS分析，一般以年度計(jì)；對(duì)于其他不同類別的分析，可以以1天、1小時(shí)或1個(gè)生產(chǎn)周期計(jì)。表3是某實(shí)驗(yàn)室一年內(nèi)的OOS數(shù)目及其原因歸類，“整體類別”是對(duì)OOS原因類別進(jìn)行歸納，“類別的二級(jí)分類”是具體的OOS原因。

 

 

采用JMP 12統(tǒng)計(jì)軟件制作Pareto圖，具體操作流程如下。

 

步驟1：將表3數(shù)據(jù)輸入或?qū)氲絁MP 12軟件中。

 

步驟2：選擇“分析”→“質(zhì)量和過程控制”→“控制圖”→“Pareto”，彈出圖6對(duì)話框。

 

 

步驟3：在“選擇列”中，選擇“整體類別”，點(diǎn)擊“Y，原因”。同理，選擇“OOS數(shù)目”，點(diǎn)擊“權(quán)重”。點(diǎn)擊“確定”，彈出Pareto圖(圖7)。

 

 

步驟4：點(diǎn)擊圖7中左上角的紅色小三角菜單，選擇“類別圖例”，可以看到每一類別所代表的OOS原因；選擇“添加累計(jì)百分比標(biāo)簽”，可以得到累計(jì)類別的OOS數(shù)目占總OOS數(shù)目的百分比。

 

Pareto圖是對(duì)每類OOS原因的頻次做柱狀圖，并按最高至最低頻次進(jìn)行排序。最高頻次的放置在最左側(cè)，代表最主要的原因，越靠后表示OOS原因的占比越低。柱狀圖上方的曲線是一種類別或幾種類別OOS數(shù)目占總OOS數(shù)目的百分比，該曲線被稱為累積線。累積線可幫助分析每個(gè)OOS原因的占比作用大小，其斜率變化與每類原因的重要性直接相關(guān)。如果存在Pareto效應(yīng)，那么累積線會(huì)在開始一段快速上升，之后趨于平緩。該示例中，OOS原因主要?dú)w為7大類(整體類別)，主要原因?yàn)榍叭?，且有明顯的Pareto效應(yīng)。

 

由例3可見，Pareto分析和Pareto圖具有以下優(yōu)點(diǎn)：①是一個(gè)易于創(chuàng)建和使用、非常直觀且高效的質(zhì)量管理溝通工具。②可提高對(duì)所分析問題的組織效率和決策效率。③能協(xié)助確定出最重要的原因，以找到問題解決方向。但需要注意的是：①Pareto分析依賴于過去的數(shù)據(jù)，如果該數(shù)據(jù)收集和存儲(chǔ)不當(dāng)，將得出欺騙性結(jié)論。②Pareto分析無法找出問題的根源，只是分析原因發(fā)生的頻率。③有時(shí)單一的Pareto分析不充分，需要多個(gè)Pareto圖共同進(jìn)行分析。在例3中，如果要深入分析OOS原因(普遍問題)，還要單獨(dú)對(duì)其中的細(xì)節(jié)問題進(jìn)行分析。例如，可以對(duì)例3的“類別的二級(jí)分類”進(jìn)行Pareto分析或者選擇“整體類別”中的某一類別單獨(dú)進(jìn)行Pareto分析。對(duì)表3中“整體類別”中的“常規(guī)原因”項(xiàng)的“類別的二級(jí)分類”進(jìn)行Pareto分析，具體操作流程與例3一致，得到的Pareto圖見圖8。

 

 

從圖8可以看出，“整體類別”中的“常規(guī)原因”項(xiàng)也具有明顯的Pareto效應(yīng)，前三個(gè)原因OOS數(shù)目占總OOS數(shù)目的92.5%，為“常規(guī)原因”項(xiàng)中OOS主要原因。單獨(dú)對(duì)細(xì)節(jié)類別進(jìn)行分析，可以有針對(duì)性地糾正和預(yù)防錯(cuò)誤，從而減少或避免OOS產(chǎn)生。

 

03、討    論

 

3.1 OOS 評(píng)估和管理是實(shí)驗(yàn)室

 

質(zhì)量管理的重要組成部分

 

OOS管理是長(zhǎng)期收集過程數(shù)據(jù)，尋找同一過程中數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的過程，最終目標(biāo)是判斷整個(gè)工藝流程是否受控。盡管這些數(shù)據(jù)看似并不相互關(guān)聯(lián)或者這種關(guān)聯(lián)并不顯而易見，但是統(tǒng)計(jì)分析工具可實(shí)現(xiàn)復(fù)雜算法從而發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)間的潛在關(guān)系。通過對(duì)數(shù)據(jù)長(zhǎng)期監(jiān)控，可更深層次地挖掘數(shù)據(jù)的規(guī)律，揭示數(shù)據(jù)間的隱藏關(guān)系，最終對(duì)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理進(jìn)行改進(jìn)或優(yōu)化。作為質(zhì)量管理的一部分，OOS和OOT的分析和評(píng)估是衡量一個(gè)實(shí)驗(yàn)室能力的重要指標(biāo)，也是實(shí)驗(yàn)室GXP檢查和WHO實(shí)驗(yàn)室預(yù)認(rèn)證的重要內(nèi)容。

 

3.2 充分利用統(tǒng)計(jì)分析工具對(duì)

 

實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理非常重要

 

實(shí)驗(yàn)室在質(zhì)量管理過程中，會(huì)產(chǎn)生大量的過程數(shù)據(jù)，如各種產(chǎn)品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、OOS數(shù)據(jù)和各種對(duì)方法評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)等。對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的分析，靠手工計(jì)算是非常困難的，引入合理的統(tǒng)計(jì)分析工具，不僅會(huì)簡(jiǎn)化繁雜而難以實(shí)現(xiàn)的手工計(jì)算、提升質(zhì)量管理效率，還能更好地保證分析的準(zhǔn)確性和可靠性、降低質(zhì)量評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，為實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理帶來競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。本文所介紹的2種統(tǒng)計(jì)分析工具(控制圖和Pareto圖)，除可用于實(shí)驗(yàn)室的OOS分析和管理外，還可用于方法質(zhì)量的評(píng)估等，是質(zhì)量管理中非常值得掌握的2個(gè)基本工具。

 

在控制圖工具中，還介紹了對(duì)定量數(shù)據(jù)使用Nelson規(guī)則[11]進(jìn)行OOT和OOS分析的具體操作。需要強(qiáng)調(diào)的是，OOT是對(duì)數(shù)據(jù)變化超出正常趨勢(shì)(即數(shù)據(jù)在中心線的兩側(cè)隨機(jī)分布)的描述[13]，并非一定是OOS，但其能及早對(duì)可能產(chǎn)生的OOS進(jìn)行預(yù)警，從而避免發(fā)生較大的經(jīng)濟(jì)損失。

 

3.3 無論是真OOS 還是假OOS，

 

都應(yīng)記錄在案并對(duì)其進(jìn)行綜合分析

 

在OOS調(diào)查中，把檢測(cè)結(jié)果失真導(dǎo)致的OOS稱作假OOS(invalidated OOS)，把產(chǎn)品自身缺陷導(dǎo)致的OOS稱作真OOS(validated OOS)[14]。目前，部分實(shí)驗(yàn)室認(rèn)為只有真OOS才需記錄在案，對(duì)假OOS無需進(jìn)行深入分析。需要強(qiáng)調(diào)的是，只要是OOS結(jié)果，無論真假都需要計(jì)入 OOS 結(jié)果。對(duì)于檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室而言，通過對(duì)假OOS的分析，可以了解假OOS主要原因，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室能力中的不足項(xiàng)(如產(chǎn)品濃度不夠、原材料鑒定和控制不夠、實(shí)驗(yàn)人員操作技能不達(dá)標(biāo)、實(shí)驗(yàn)過程中一個(gè)或多個(gè)操作單元引入過多變量以及諸多因素的結(jié)合)，從而為今后改進(jìn)和提高實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)質(zhì)量提供管理方向[15]。對(duì)于真OOS分析，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn)哪些企業(yè)的產(chǎn)品經(jīng)常出現(xiàn)質(zhì)量問題，從而為今后有的放矢的監(jiān)管提供參考。

 

引用本文：李娜,馮國雙,段麗,譚德講*,許卉*.OOS管理中的統(tǒng)計(jì)分析工具及其應(yīng)用[J].中國食品藥品監(jiān)管,2021(6):40-47.

 

第一作者簡(jiǎn)介

李娜，碩士，煙臺(tái)大學(xué)。專業(yè)方向：基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的藥品安全評(píng)估和質(zhì)量評(píng)價(jià)

 

通訊作者簡(jiǎn)介

譚德講，中國食品藥品檢定研究院，碩士生導(dǎo)師、主任技師。專業(yè)方向：藥理、檢測(cè)方法評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)應(yīng)用研究

許卉，博士，煙臺(tái)大學(xué)，碩士生導(dǎo)師、教授。專業(yè)方向：藥品質(zhì)量控制與藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究和新型給藥系統(tǒng)構(gòu)建與評(píng)價(jià)