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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-12-18 11:28
摘要
輔料是藥物制劑的重要組成，通常認(rèn)為是惰性成分，較少受到關(guān)注。
然而，由于兒童群體機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育及對(duì)藥物輔料藥動(dòng)學(xué)的特殊性，不可否認(rèn)，兒童正在面臨某些藥物輔料的危害風(fēng)險(xiǎn)。
筆者旨在通過(guò)總結(jié)對(duì)兒童群體確定及可能有危害的藥物輔料，回顧國(guó)內(nèi)外藥物輔料的使用現(xiàn)狀，探討藥物制劑輔料在兒童群體的安全性，以供藥師、醫(yī)生等醫(yī)務(wù)工作者及藥品研發(fā)生產(chǎn)者參考。
關(guān)鍵詞
輔料;兒童;不良反應(yīng);安全性;制劑;藥物研發(fā)
正文
輔料是制造藥品的必要組分，用以確保最終制劑的溶解性、生物利用度和穩(wěn)定性［1］。
目前，國(guó)際上輔料的安全性數(shù)據(jù)絕大多數(shù)基于成人劑量，有關(guān)兒童用藥輔料安全性的信息不足［2］。
由于兒童群體的特殊性，對(duì)兒童群體藥物輔料安全性關(guān)注日益增加，研究勢(shì)在必行。
筆者通過(guò)總結(jié)兒童使用藥物中可能涉及的輔料及其已知的安全性問(wèn)題，回顧國(guó)內(nèi)外兒童用藥輔料使用現(xiàn)狀，探討輔料在兒童群體的安全性問(wèn)題，并提出相關(guān)改進(jìn)或防范措施。
內(nèi)容由凡默谷小編查閱文獻(xiàn)選取，排版與編輯為原創(chuàng)。如轉(zhuǎn)載，請(qǐng)尊重勞動(dòng)成果，注明來(lái)源于凡默谷公眾號(hào)。
1輔料
國(guó)際藥物輔料委員會(huì)(International Pharmaceutical ExcipientCouncils，IPEC) 定義輔料為“在一個(gè)完整的藥物劑型中，除活性藥物或前藥以外的任何物質(zhì)”［3］，輔料在藥品制劑中不具有直接治療作用，但可以輔助制劑工藝，保障或提高藥品的穩(wěn)定性、生物利用度和患者依從性，方便藥品的識(shí)別，或以其他方式在儲(chǔ)存和使用過(guò)程中整體上提高藥品的安全性和作用［4］。
理想的輔料應(yīng)具有無(wú)毒、無(wú)藥理作用、不與活性成分發(fā)生理化反應(yīng)等特點(diǎn)［5］。
輔料通常被視為“非活性成分”或“惰性物質(zhì)”，這可能是錯(cuò)誤的，目前研究證明它在人體吸收后與藥物活性成分類似，同樣具有不良反應(yīng)和毒性反應(yīng)［6］。
兒童不是成人的縮小版，兒童本身處在生長(zhǎng)發(fā)育階段，與成人相比，器官和代謝發(fā)育不成熟，藥物在兒童體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征與成人有所差異，且不同年齡段兒童也不相同。
首先，器官的成熟度和代謝系統(tǒng)功能的差異導(dǎo)致兒童代謝能力和腎臟消除能力降低，部分輔料可以在兒童體內(nèi)蓄積［7］。
其次，兒童的血腦屏障比成人滲透性大，部分輔料更容易進(jìn)入腦部，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。
另外，輔料也更容易激活兒童的免疫系統(tǒng)，誘發(fā)過(guò)敏或超敏反應(yīng)［7］。
總之，對(duì)成人無(wú)害的輔料成分對(duì)于兒童，尤其是新生兒、嬰兒可能會(huì)造成嚴(yán)重的危害。
為此，聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織與世界衛(wèi)生組織食物添加劑聯(lián)合專家委員會(huì)( Joint FAO/WHO Expert Committeeon Food Additives，JECFA) 共同建立了添加劑成分每日最大攝入量的規(guī)定［7］。
然而，這些規(guī)定是否可用于兒童群體仍不確定。
輔料已經(jīng)使新生兒、嬰兒、兒童暴露于許多潛在嚴(yán)重毒性損害之中。
兒童使用輔料導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)已被報(bào)道［8］，例如: 丙二醇通常在口服糖漿中用作溶劑，在成人是非常安全的輔料。
但在新生兒中，特別是體重較輕的新生兒以及早產(chǎn)兒中，已經(jīng)報(bào)道了許多嚴(yán)重腦損傷、終身殘疾甚至死亡的案例［9］。
部分具有代表性對(duì)兒童有害輔料及其相關(guān)不良反應(yīng)見(jiàn)表1。
2對(duì)兒童群體存在安全性問(wèn)題的輔料
2.1 抑菌劑
2.1.1 苯甲醇
苯甲醇可以確定的不良反應(yīng)為代謝性酸中毒，癲癇發(fā)作、哮喘和接觸性皮炎［8，16］，也會(huì)增加新生兒高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)［2］。
有報(bào)道，苯甲醇作為輔料成分會(huì)引起低出生體重早產(chǎn)兒的嚴(yán)重呼吸道和代謝并發(fā)癥甚至死亡［17］，還發(fā)現(xiàn)攝入苯甲酸和苯甲醇水平與新生兒腦室內(nèi)出血，代謝性酸中毒及死亡率成顯著的正相關(guān)［18］。
1982 年The Lancet曾有報(bào)道用含苯甲醇的生理鹽水沖管導(dǎo)致16 例新生兒中10例死亡，計(jì)算后發(fā)現(xiàn)，每個(gè)新生兒平均每天攝入106. 3 mg·kg － 1·d － 1的苯甲醇，遠(yuǎn)超JECFA 規(guī)定的5 mg·kg－1·d－1的最大日劑量［17，19］。
2.1.2 苯扎氯銨
苯扎氯銨是沙丁胺醇、異丙托溴銨和異丙腎上腺素霧化溶液中常用的防腐劑，已確定的不良反應(yīng)有局部應(yīng)用于耳部的耳毒性，皮膚刺激以及會(huì)誘發(fā)過(guò)敏性哮喘患者的支氣管收縮［11］。
在臨床霧化治療過(guò)程中，輔料的不良反應(yīng)往往會(huì)被藥物的治療作用所掩蓋，但是有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，給予患者不含苯扎氯銨的制劑療效優(yōu)于給予含有這種輔料成分的制劑［20］。
目前臨床上含有苯扎氯銨的制劑還有鼻用鹽水、鼻用皮質(zhì)類固醇和鼻腔減充血?jiǎng)┑取?/span>
2.2 溶劑
2.2.1 丙二醇
丙二醇是一種具有抗微生物特性的輔料成分，廣泛用于各種藥物制劑中，通常用作局部，口服和注射藥物的溶劑，還可以用于治療燒傷的乳膏［21］。
已報(bào)道的確定危害有引起血清高滲透壓［22］、皮膚刺激、通便作用、接觸性皮炎［23］、急性腎功能衰竭［24］。
也有研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的丙二醇與心血管、肝臟、呼吸系統(tǒng)不良事件有關(guān)，并且對(duì)新生兒和嬰兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用［8，25］。
另有報(bào)道兒童攝入含有丙二醇的口服溶液出現(xiàn)呼吸抑制［25］。
由于丙二醇的代謝產(chǎn)物為乳酸，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)靜脈注射后出現(xiàn)乳酸性酸中毒［26］。
某些藥物產(chǎn)品中含有高濃度丙二醇，如地塞米松、地西泮，靜脈注射時(shí)可能誘發(fā)血栓性靜脈炎［27］。
JECFA 確定限制25 mg·kg － 1為成人每日丙二醇最大攝入量［28］，國(guó)外曾有研究在極低出生體重的新生兒中，丙二醇的攝入量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了每公斤體重的成人最大量［29］。
2.2.2 乙醇
乙醇確定會(huì)引起新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制和肌肉不協(xié)調(diào)，視力障礙等不良反應(yīng); 與右美沙芬聯(lián)用時(shí)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的負(fù)協(xié)同作用; 還有慢性毒性［2，8，10］。
2.3 著色劑
著色劑是經(jīng)常用于兒童藥物的輔料，可以讓藥物具有獨(dú)特易區(qū)分的外觀，同樣可以提高兒童用藥的依從性。
研究表明，人工色素如: 卡莫紅、日落黃、酒石黃等可加重已確診為多動(dòng)行為兒童的癥狀［30］。
一項(xiàng)更大群體兒童的薈萃分析顯示，著色劑與多動(dòng)行為的增加有關(guān)［31］。
復(fù)雜性血管過(guò)敏性紫癜的患兒暴露于著色劑后出現(xiàn)惡化［32-33］。
酒石黃對(duì)于阿司匹林過(guò)敏的患兒具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)性，會(huì)出現(xiàn)急性支氣管痙攣、非免疫性蕁麻疹，嗜酸性粒細(xì)胞增多和血管性水腫［34-37］。
因此這一類兒童使用含有這類著色劑的藥物時(shí)要關(guān)注它的風(fēng)險(xiǎn)。
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2.4 潤(rùn)滑劑
硬脂酸鈣在片劑、膠囊劑、顆粒劑的生產(chǎn)中，常作為潤(rùn)滑劑，有報(bào)道顯示抗組胺藥片劑中加入硬脂酸鈣導(dǎo)致1 例患者發(fā)生急性嗜酸粒細(xì)胞肺炎［1］。
2.5 稀釋劑
常用的有乳糖、微晶纖維素等。
乳糖被廣泛用作片劑和膠囊制劑中的填充劑，微晶纖維素在兒童專用制劑的顆粒劑中最常見(jiàn)。先天性乳糖酶缺乏者進(jìn)食含乳糖的食物時(shí)可能導(dǎo)致腹瀉、腹痛、腹脹等癥狀，嚴(yán)重者會(huì)引起脫水和代謝性酸中毒。研究表明，乳糖不耐受的人群對(duì)乳糖的敏感性差異很大，兒童在攝入3 g 或者更少的乳糖后就會(huì)出現(xiàn)腹瀉、腸脹氣、抽搐等情況［38］。
攝入含乳糖的藥物后，患有哮喘的敏感個(gè)體會(huì)出現(xiàn)支氣管痙攣［39］。
因此，先天性乳糖缺乏的兒童避免使用含乳糖的藥物。
2.6 矯味劑
2.6.1 糖精
許多固體和液體制劑中糖精常被用作甜味劑，被大量使用于藥物中，有些藥物里每日推薦劑量的糖精含量基本上等同于一罐飲料的含量。糖精和磺胺類藥物存在交叉反應(yīng)。
已知磺胺類藥物過(guò)敏的兒童不應(yīng)使用含糖精的藥物治療。
最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是皮膚病、蕁麻疹、瘙癢癥、皮炎和光敏性［12，40］。
美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)( American Medical Association，AMA) 建議限制幼兒和孕婦攝入糖精，建議限制這種合成甜味劑在兒科人群食物和藥品中的使用，平均可接受攝入量為0. 6 ～ 0. 9 mg·kg－1 ·d－1，糖尿病患者為0. 6 ～ 2. 3mg·k－1·d－1［41］。
2.6.2 山梨糖醇
兒童人群中含山梨糖醇的藥物攝入會(huì)引發(fā)胃腸道相關(guān)疾病，尤其是腹瀉和吸收不良［42］。
一項(xiàng)研究調(diào)查38 名早產(chǎn)兒暴露于山梨糖醇的范圍為0. 1 至3. 5 g·kg d－1·week －1。
而成人建議量為2 g·kg d－1·week－1，有一部分超過(guò)成人的建議量［29］。
2.6.3 阿斯巴甜
阿斯巴甜常用于咀嚼片和無(wú)糖配方的藥物中。
應(yīng)慎用于患有常染色體隱性遺傳性苯丙酮尿癥的患者，因長(zhǎng)期使用含阿斯巴甜的產(chǎn)品可能會(huì)導(dǎo)致苯丙氨酸血漿濃度顯著增加［43］。
有研究顯示，阿斯巴甜會(huì)引起兒童頭痛［44］和癲癇發(fā)作，但目前臨床試驗(yàn)尚未證實(shí)阿斯巴甜攝入量與出現(xiàn)頭痛之間的因果關(guān)系［45］。
有研究表明，57 mg·kgd－1·d－1的阿斯巴甜對(duì)癲癇患兒是安全的，不會(huì)引起相關(guān)不良反應(yīng)［46］。
2.6.4 蔗糖
蔗糖是一種雙糖，用于多種藥物制劑，尤其是糖漿劑，蔗糖含量可高達(dá)35%。蔗糖高濃度制劑可能會(huì)刺激齲齒形成［47］。
患有1 型糖尿病兒童，應(yīng)嚴(yán)格限制或完全避免使用含有天然甜味劑的藥物［48］。
2. 7 抗氧化劑亞硫酸鹽被認(rèn)為是安全的藥品和食品用抗氧化劑，1986年由于收到250 多例和亞硫酸鹽相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道，其中6 例因服用含有亞硫酸鹽的食物而導(dǎo)致死亡，F(xiàn)DA 禁止在水果和蔬菜中使用［49］。
已證實(shí)兒童通過(guò)口服、吸入和胃腸道外的方式暴露于亞硫酸鹽也會(huì)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，例如: 氣道高反應(yīng)性哮喘、呼吸困難和胸悶［50-52］、非免疫性超敏反應(yīng)［51］。
根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)查閱結(jié)果，臨床上常用藥物中含有亞硫酸鹽的制劑有腎上腺素注射液、阿米卡星注射液等。
另外，對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)液中含有亞硫酸鹽的氨基酸也需評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)。
3國(guó)內(nèi)外兒童藥物輔料安全性現(xiàn)狀
全世界制藥業(yè)正在使用數(shù)千種屬于不同化學(xué)類別的輔料。
它們可以引起不一樣的藥理學(xué)反應(yīng)，這由暴露劑量、代謝及個(gè)體易感性決定。
在大多數(shù)情況下，患病兒童都存在著多藥聯(lián)合的問(wèn)題，而這可能導(dǎo)致多種輔料攝入。
如果聯(lián)合應(yīng)用的藥物含有相同輔料，則預(yù)期暴露量將成倍數(shù)增加。
在目前無(wú)法評(píng)估輔料成分暴露量的情況下，兒童用藥安全性在輔料這一塊有所缺失，給醫(yī)務(wù)工作者臨床用藥帶來(lái)了困擾。
在我國(guó)，2006 年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》第十一條規(guī)定藥品說(shuō)明書(shū)“應(yīng)當(dāng)列出全部活性成分或者組方中的全部中藥藥味。
注射劑和非處方藥還應(yīng)當(dāng)列出所用的全部輔料名稱”并提及“藥品處方中含有可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的成分或者輔料的，應(yīng)當(dāng)予以說(shuō)明”。
然而2016 年，一項(xiàng)調(diào)查521 張兒科常用藥品說(shuō)明書(shū)的研究顯示，輔料的標(biāo)注率只有38. 8%［53］。
2013 年2 月1日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制定了《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》，側(cè)重輔料的質(zhì)量，未對(duì)兒童制劑輔料安全性出臺(tái)相應(yīng)規(guī)定。
目前世界范圍內(nèi)，對(duì)藥物輔料成分安全性關(guān)注也僅僅限于藥品立法規(guī)定層面，如歐洲兒科調(diào)查計(jì)劃( Paediatric InvestigationPlan，PIP) 要求輔料的選擇及含量必須考慮目標(biāo)兒科人群的安全性［54］; 而大多現(xiàn)有安全標(biāo)準(zhǔn)都是以成人為標(biāo)準(zhǔn)建立的，在兒童中具體研究仍為空白。
例如，Patel 等［55］強(qiáng)調(diào)，需要對(duì)兒童的天然安全輔料進(jìn)行更多研究，如天然聚合物( 環(huán)糊精) ; 惠特克等［29］指出雖然胎兒似乎使用山梨醇作為子宮內(nèi)能量來(lái)源，但對(duì)出生后山梨醇的處置知之甚少。
許多國(guó)家正在逐步關(guān)注到這個(gè)問(wèn)題，嘗試建立一些規(guī)范和指南。2006 年European Medicines Agency( EMA) 的一篇反思報(bào)告“兒科人群劑型”，提到關(guān)注兒童群體劑型中輔料安全性問(wèn)題［2］。
2014 年，EMA 頒布兒科藥物制劑開(kāi)發(fā)指南，旨在為出生至18 歲之間兒童藥品開(kāi)發(fā)提供指導(dǎo)［56］，其中詳細(xì)列舉了輔料安全性信息來(lái)源和是否添加某一輔料的決策流程指導(dǎo)。
歐洲兒科配方倡議( EuPFI) 和美國(guó)兒科配方倡議( USPFI) 共同創(chuàng)建了STEP 數(shù)據(jù)庫(kù)( Safety and Toxicity of Excipients forPaediatrics，http: / /www. eupfi. org /step-database-info /) ，提供兒科制劑輔料安全性和毒性的信息匯總［57］。
2016 年6 月8日至9 日在美國(guó)召開(kāi)“促進(jìn)兒科藥物制劑開(kāi)發(fā)的挑戰(zhàn)和策略”會(huì)議，輔料安全性問(wèn)題為一大主題，歐盟和美國(guó)多個(gè)國(guó)家參加會(huì)議，討論了目前迫切問(wèn)題為兒童藥物制劑輔料的安全性評(píng)價(jià)［58］。
2017 年，由歐洲、美洲、印度、日本等多國(guó)家專家參與編寫(xiě)的《藥物輔料手冊(cè)》第八版增加了兒科藥物制劑輔料的相關(guān)內(nèi)容［59］。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( Food andDrug Administration，F(xiàn)DA) 提供了非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)，可供生產(chǎn)者查詢某一輔料在藥物不同制劑中的最大添加比例［60］。
當(dāng)下，輔料安全性已經(jīng)成為世界范圍共同關(guān)注的問(wèn)題。
2012 年，Lass 等［61］調(diào)查愛(ài)沙尼亞兩家兒科醫(yī)院2008 年到2009 年之間新生兒給予的所有藥物輔料成分，發(fā)現(xiàn)新生兒中使用的所有藥物中約有三分之二( 68%) 含有至少1 種可能有害或已知有害的輔料。
一項(xiàng)對(duì)102 種可咀嚼和液體兒科制劑說(shuō)明書(shū)調(diào)查顯示，只有90%標(biāo)記有矯味劑，80%標(biāo)記染料和著色劑，65%標(biāo)記防腐劑。
雖然其中90%的制劑標(biāo)注含有矯味劑，但很少提供詳細(xì)成分［62］。
英國(guó)某新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房( NICU) 的一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)新生兒經(jīng)常使用含有乙醇和丙二醇的藥物［29］，例如含乙醇的鐵補(bǔ)充劑和呋塞米，會(huì)使早產(chǎn)兒產(chǎn)生慢性和急性毒性，該研究中38名新生兒的乙醇暴露量( 折算為96% 乙醇溶液劑體積) 為0. 2 ～ 1. 8 mL·week－1，根據(jù)成年人體重推算安全限為3 mL·kg－1·week－1，新生兒乙醇暴露量也值得引起警醒［29，63］。
丙二醇和苯甲醇均可在常用的苯二氮類藥物中找到，如咪達(dá)唑侖和勞拉西泮。
值得注意的是，上述研究參考的攝入安全量均系從成人按體重推算而得，實(shí)際對(duì)新生兒乃至早產(chǎn)兒，其“安全量”很可能大幅低于這些僅經(jīng)過(guò)體重折算的劑量。
最新研究表明，美國(guó)一家醫(yī)院NICU 新生兒98%的受試者至少暴露于一種有害輔料，5% ～ 9%的受試者接受的劑量高于成人推薦的劑量，壞死性小腸結(jié)腸炎，癲癇發(fā)作，支氣管肺發(fā)育不良等情況會(huì)使患兒更長(zhǎng)時(shí)間暴露于有害輔料［64］。
歐洲、巴西等地亦是如此［65-67］。
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4討論與建議
為切實(shí)保障兒童的合理安全用藥，該如何控制和降低輔料安全性問(wèn)題給兒童用藥帶來(lái)的危害風(fēng)險(xiǎn)，是每一位兒科藥學(xué)工作者值得深思的問(wèn)題。
目前為止國(guó)際上仍沒(méi)有公認(rèn)的有關(guān)兒童藥物輔料的指南或目錄，我們要盡可能做到在僅有的可利用數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，保障患兒用藥安全。
從兒童藥物研發(fā)和生產(chǎn)角度: 第一，在輔料使用中注意其必須性，即只添加必要的，可考慮無(wú)菌和/或單次使用的口服劑型以避免使用防腐劑，并避免或減少抗氧化劑。
第二，開(kāi)展輔料安全性數(shù)據(jù)研究以及知識(shí)的及時(shí)更新和擴(kuò)充等。
第三，謹(jǐn)慎對(duì)待新型輔料。從監(jiān)管角度出發(fā): 明確說(shuō)明書(shū)中的輔料標(biāo)識(shí)，建議強(qiáng)制要求兒科制劑必須標(biāo)注輔料成分及含量。
1997 年，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)( American Academy of Pediatrics) 就建議對(duì)所有處方藥和非處方藥的輔料進(jìn)行強(qiáng)制性標(biāo)記，特別是兒童制劑［9］。
落實(shí)到醫(yī)療機(jī)構(gòu)，應(yīng)加強(qiáng)針對(duì)兒科人群的藥學(xué)服務(wù)，在處方審核時(shí)關(guān)注可能引起危害的兒科人群，如對(duì)新生兒、遺傳代謝疾病患兒有不良反應(yīng)的輔料。
盡可能的監(jiān)護(hù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)患兒輔料攝入量，保障用藥安全。最后，筆者呼吁做好安全用藥科普，讓每一位民眾都了解并重視輔料的安全性問(wèn)題。
來(lái)源：中國(guó)藥學(xué)雜志
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