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微丸包衣現(xiàn)在已經(jīng)是一個相對比較成熟的工藝技術(shù)，尤其是廣泛應(yīng)用于膜控型緩控釋微丸的制備。同時醫(yī)藥企業(yè)大多會選用流化床設(shè)備對微丸進行包衣因為流化床效率高，可控性強，而且企業(yè)對流化床設(shè)備的要求也很高，市場上的大多數(shù)藥機生產(chǎn)企業(yè)，像精工、英格、創(chuàng)智、富垚科技都可以提供合適的流化床設(shè)備，可以說只要是流化床包衣設(shè)備本身的工藝參數(shù)可控、穩(wěn)定，大多都能包出合適的微丸，得到理想的結(jié)果。

這里我們對包衣工序的工藝不再贅述，我們來討論一下包衣工序的前一個工序，也就是丸芯的制備工序。

丸芯的制備工藝有很多，比如離心造粒工藝（又叫粉末層積技術(shù)），擠出滾圓工藝和流化床制丸工藝。離心造粒工藝是將原料與輔料混合均勻后，根據(jù)噴液速度及丸芯的潤濕狀態(tài)，設(shè)置撒粉速度，進行離心上藥，這種工藝做出的丸芯圓整度很好，但是特別耗時，效率很低。流化床制丸工藝通常是將粉末或者母粒在旋轉(zhuǎn)流化床內(nèi)，受到環(huán)隙空氣浮力，旋轉(zhuǎn)離心力，自身重力作用，呈環(huán)周繩股狀，粘合劑或包衣液噴入料層形成真球度極高的丸粒，這種工藝往往是制備粒度更小的微丸，所以應(yīng)用比較局限。下面我們要隆重的介紹一下擠出滾圓制丸以及筆者在研發(fā)和生產(chǎn)過程中對擠出滾圓工藝的一點拙見，與君共勉。

擠出滾圓工藝是將藥物粉末先形成濕的軟材，然后通過擠出機擠成細長的條狀，最后通過滾圓機滾圓。其實擠出滾圓的原理特別簡單，而且效率高，做成的小丸密度大，硬度高，脆碎度好，尤其是丸芯的外表面光滑，沒有像離心造粒工藝做出的丸芯那樣表面有凹凸不平的地方，擠出滾圓做出的丸芯尤其適用于膜控型包衣的微丸，包衣層均勻分布，厚度相似，不會有突釋的情況發(fā)生。

本人一直在跟進的項目是一個膜控型緩釋微丸，從開始研發(fā)到現(xiàn)今正式投入生產(chǎn)已有4年時間，原研工藝就是擠出滾圓+流化床包衣工藝，而且包衣溶劑全部是有機溶劑，二氯甲烷和甲醇，起初以為原研的包衣溶劑是個誤導(dǎo)，不可能用有毒的試機，但是直到拿到原研的進口注冊標(biāo)準(zhǔn)才發(fā)現(xiàn)，里面有有機溶劑檢測項，檢測的正式二氯甲烷和甲醇。起初我們的精力全部放在了包衣工藝上，實驗室階段我們不斷的篩選溶劑比例，包衣粉組成和流化床的包衣工藝參數(shù)，擠出滾圓只是用常規(guī)的參數(shù)做了一大批丸芯，包衣的效果很好，基本都可控。真正上大生產(chǎn)設(shè)備的時候，我們用生產(chǎn)型的擠出滾圓機又做了一大批丸芯，工藝參數(shù)都是從小試工藝參數(shù)直接轉(zhuǎn)化過來，而且丸芯的性狀與小試的也沒有什么區(qū)別，包衣的工藝也是從小試的工藝參數(shù)轉(zhuǎn)化而來，但是包衣丸的釋放卻和小試階段的有所不同，相同的包衣增重，釋放卻不同。起初我們認為實驗室的流化床與生產(chǎn)型的流化床在規(guī)模上差別大，微丸的包衣膜的微觀致密程度不一樣，所以釋放不一樣，因此我們調(diào)整了生產(chǎn)型流化床的包衣工藝參數(shù)，但是收效甚微。最后我們偶然用車間做的丸芯用實驗室的流化床進行包衣，發(fā)現(xiàn)與之前的包衣丸釋放不同，與車間的包衣丸釋放相同，我們這才意識到是擠出滾圓的工序出了問題。

實驗室和車間的擠出滾圓機除了滾圓盤的直徑不同，其他都沒有區(qū)別，擠出滾圓的工藝參數(shù)也完全相同，丸芯的外觀、硬度、脆碎度等也沒有明顯區(qū)別。但是我們仔細一想，雖然滾圓速度和時間都相同，但是滾圓機的圓盤的直徑不同，也就是相同的滾圓速度和時間，濕丸芯在圓盤中滾圓的路程是不同的，也就是丸芯的滾圓路程=滾圓轉(zhuǎn)速×滾圓時間×圓盤周長，也就是我們確保了小試的丸芯和生產(chǎn)的丸芯所進行的路程都相同，又重新制定了生產(chǎn)的工藝參數(shù)，結(jié)果做出的丸芯再用流化床包衣，在相同的包衣增重下，釋放的結(jié)果就沒有太大差別了。

之前我們在篩選擠出滾圓的工藝參數(shù)時，只是以丸芯的外觀表面光滑程度、密度、硬度、圓整度和脆碎度去判斷工藝參數(shù)的優(yōu)劣，不同工藝參數(shù)做出的丸芯都沒有明顯的區(qū)別，而且滾圓時間越長，丸芯圓整度越好，因此并沒有對不同工藝參數(shù)得到的丸芯進行包衣，進而考察包衣丸的釋放。因為該原料水溶性超級好，極易溶于水，純丸芯在10分鐘就可以達到100%的溶出，因此我們就沒有想過擠出滾圓的工藝會最終影響包衣丸的釋放。通過擠出滾圓的工藝參數(shù)會影響到包衣丸的釋放，我們反過來又把不同擠出滾圓工藝制備的丸芯分別進行了包衣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同一臺擠出滾圓機，滾圓時間越長，滾圓速度越快，所得到丸芯的包衣丸釋放越慢，而且前面的時間點影響不明顯，后面的時間點影響很大，有時在時間終點釋放不完全。由此我們總結(jié)得知，丸芯在滾圓機中行進的路程越大，所得到丸芯的包衣丸釋放越緩慢。該品種是膜控型緩釋微丸，丸芯是原料和填充劑，包衣層的組成是水不溶性包衣材料+致孔劑，釋放原理主要是水從表面的致孔劑的微小孔道進入微丸，穿過包衣層后進入丸芯，藥物水溶性極好，水慢慢溶解藥物，使包衣層內(nèi)部，丸芯中藥物的濃度大于包衣層外部，因而溶解的藥物慢慢從包衣層的微小孔道中被泵出，達到藥物的緩慢釋放。筆者認為，丸芯在滾圓機中行進的路程越大，丸芯被夯得越實，丸芯的致密程度越好，水在進入丸芯后溶解藥物的時間變慢，因此藥物釋放的速率變慢。

如果以后滾圓設(shè)備的尺寸發(fā)生變化，不能單單以滾圓時間去考察工藝參數(shù)，而是要以滾圓的路程去考察、變化相應(yīng)的工藝參數(shù)，這樣才是比較合理。