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mＲNA 是一種極具潛力的新型治療產(chǎn)品，隨著技術(shù)的發(fā)展，mＲNA 已被越來越廣泛應(yīng)用于免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、疫苗和先天性代謝疾病等領(lǐng)域的臨床研究。近期，由于新型冠狀病毒肺炎疫情暴發(fā)，mＲNA 疫苗的研發(fā)及上市化進(jìn)程被大大提速，預(yù)示在不久的將來可能有更多的mＲNA 產(chǎn)品進(jìn)入市場。為了適應(yīng)mＲNA藥物產(chǎn)業(yè)未來發(fā)展的需求，本文對(duì)該種產(chǎn)品的特點(diǎn)及產(chǎn)業(yè)化現(xiàn)狀進(jìn)行了研究，對(duì)其生產(chǎn)的關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了思考，期望能為在我國開展mＲNA 藥物的開發(fā)提供一定參考。

1 mＲNA 藥物介紹

利用mＲNA 作為核酸藥物的概念早在20 年前就已出現(xiàn)。1990 年，Wolff 等［1］通過在小鼠肌肉組織中注射體外轉(zhuǎn)錄mＲNA( IVT mＲNA) 及質(zhì)粒DNA的方式實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)蛋白在小鼠體內(nèi)的表達(dá)。

mＲNA 于1961 年被首次發(fā)現(xiàn)［2］，在隨后10 年間，科學(xué)家們對(duì)其開展了大量結(jié)構(gòu)、功能以及代謝方面的研究。20 世紀(jì)90 年代，科學(xué)家們開展了一系列關(guān)于IVT mＲNA 的臨床前研究［3－6］，以進(jìn)一步探索其在疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用。但由于當(dāng)時(shí)科學(xué)技術(shù)水平的限制，有關(guān)mＲNA 穩(wěn)定性及遞送方面的問題一直沒有獲得突破，人們轉(zhuǎn)而將目光投向了對(duì)質(zhì)粒及病毒DNA 載體的研究。

與其他核酸類治療產(chǎn)品相比，IVT mＲNA 具有諸多不同之處。質(zhì)粒DNA 必須先進(jìn)入細(xì)胞核，經(jīng)轉(zhuǎn)錄成mＲNA，離開細(xì)胞核后在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)被翻譯成蛋白后，發(fā)揮其后續(xù)功能。而IVT mＲNA 進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)便能被即刻表達(dá)成蛋白，無需進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)就能發(fā)揮作用。此外，與質(zhì)粒DNA 及病毒DNA 不同的是，IVT mＲNA 只是瞬時(shí)表達(dá)，可以通過體內(nèi)生理代謝被完全降解，IVT mＲNA 不會(huì)整合到細(xì)胞基因組，即不會(huì)帶來插入突變的風(fēng)險(xiǎn)。

與其他生物制品相比，IVT mＲNA 在生產(chǎn)上具有成本低、流程簡單、靈活及通用性的特點(diǎn)，近年來吸引了很多投資者的目光。2015 年以來，Moderna therapeutics 公司、BioNtech 公司和CureVac 公司等3家具有代表性的mＲNA 治療藥物研發(fā)公司吸引了28 億美元的私人投資。其中，Moderna 公司在2018年的估值約為76 億美元，創(chuàng)下了生物科技IPO 規(guī)模最大的紀(jì)錄［7］。目前，一些制藥企業(yè)巨頭如諾華公司、賽諾菲巴斯德公司及阿斯利康公司等都已競相投入到了mＲNA 產(chǎn)品的投資及開發(fā)中［8－9］。在某些病毒疫苗及腫瘤疫苗領(lǐng)域，IVT mＲNA 已經(jīng)進(jìn)入或完成了Ⅲ期臨床研究，但在心血管、內(nèi)分泌及其他疾病治療領(lǐng)域尚處于臨床前階段［10］。

近年來，隨著核酸合成、修飾和遞送技術(shù)的發(fā)展，mＲNA 再次成為基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用領(lǐng)域的熱點(diǎn)［11－12］。2017 年，基于腫瘤新生抗原的mＲNA 腫瘤疫苗在臨床上展現(xiàn)出非常好的療效而獲得廣泛關(guān)注［13］。2020 年，由于在臨床上展現(xiàn)出優(yōu)異的有效性，COVID-19 mＲNA 疫苗在眾多候選藥物中脫穎而出，使行業(yè)再一次感受到了這種新技術(shù)路徑的強(qiáng)大潛力。由此可預(yù)期，伴隨著技術(shù)發(fā)展以及資本的涌入，mＲNA 藥物將在未來迎來新一輪研發(fā)熱潮和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

1.1 mＲNA 藥物的結(jié)構(gòu)及設(shè)計(jì)

IVT mＲNA 的結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性mＲNA 非常相似，主要包括5'端帽子( cap，簡稱帽子) 、5'端非翻譯區(qū)( untranslated region，UTＲ) 、開放閱讀框( open readingframe，OＲF) 、3'端非翻譯區(qū)和多聚腺苷酸尾巴［Poly( A) ］等結(jié)構(gòu)。

1.1.1 帽子

成熟的真核生物mＲNA 的5'端都有1個(gè)甲基鳥苷帽( m7G) 結(jié)構(gòu)。加帽能夠幫助mＲNA被順利轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核，增加mＲNA 穩(wěn)定性，防止其被核糖核酸酶降解，對(duì)蛋白的表達(dá)至關(guān)重要。目前主要有2 種加帽方式［14］: 一種采用兩步法，即在mＲNA 轉(zhuǎn)錄反應(yīng)后，使用加帽酶加帽，采用這種方式合成后的產(chǎn)物與內(nèi)源性mＲNA 一致; 另一種為一步法，即在轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中加入合成的帽類似物，但是這種方法的局限性在于帽類似物會(huì)與三磷酸鳥苷( GTP)發(fā)生競爭反應(yīng)，導(dǎo)致部分mＲNA 加帽失敗從而無法被有效翻譯。此外，帽類似物對(duì)于蛋白翻譯及穩(wěn)定性的影響還與細(xì)胞類型及細(xì)胞所處分化狀態(tài)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)包含1 個(gè)或多個(gè)硫代磷酸基團(tuán)的帽類似物具有抗脫帽酶( DCP2) 的作用，從而可以大大延長mＲNA 在體內(nèi)的半衰期［15］，但小鼠體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)硫代磷酸基團(tuán)修飾的mＲNA 所翻譯出來的蛋白具有較強(qiáng)的免疫原性［16］。使用帽類似物還可能產(chǎn)生反向加帽的情況，使其產(chǎn)物無法被核糖體識(shí)別。為此，科學(xué)家們開發(fā)出一種抗反向加帽的類似物( anti-reverse cap analog，AＲCAs) ，大大提高了蛋白翻譯效率［17］。2018 年，斯坦福大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)與TrilinkBioTechnologies 公司聯(lián)合開發(fā)了稱為“CleanCap”的共轉(zhuǎn)錄加帽法，通過利用腺苷酸鳥苷酸( AG) 三聚體模擬天然5'的Cap1 即m7G 結(jié)構(gòu)，將加帽效率提高到接近90%～99%［18］。

1.1.2 多聚腺苷酸尾poly( A) 

poly( A) 結(jié)合蛋白( PABP) 可通過翻譯起始因子( 如elF4G 和elF4E)與5'帽連接形成閉環(huán)結(jié)構(gòu)，協(xié)同參與對(duì)mＲNA 的穩(wěn)定性及翻譯活性的調(diào)節(jié)。不同長度的poly( A) 序列可以不同程度地影響mＲNA 的翻譯效率。一般來說，poly( A) 尾的長度在120 ～ 150 個(gè)核苷酸范圍內(nèi)。poly( A) 尾可以通過模板直接轉(zhuǎn)錄法( 一步法) 或是在轉(zhuǎn)錄后增加重組多聚腺苷酸聚合酶法( 二步法)獲得。使用二步法可以使用能避免會(huì)被特異性腺苷酸核酸酶降解的經(jīng)特殊修飾的核苷酸，但該方法的局限性在于其所導(dǎo)致的產(chǎn)物poly( A) 尾的長度各異，無法很好滿足臨床應(yīng)用的需求。

1.1.3 5'及3'端非翻譯區(qū)( 5' and 3' UTＲs) 

在mＲNA 分子上添加5'及3'端非翻譯調(diào)控區(qū)是優(yōu)化IVT mＲNA 的表達(dá)效率及穩(wěn)定性的另一種策略。比如，Kozak 等［19］在5'UTＲ 區(qū)域插入序列GCC-( A/G) -CCAUGG 可以提高翻譯的準(zhǔn)確性。在3'端加入α及β 球蛋白的UTＲ 能提高mＲNA 的穩(wěn)定性［20］。在3'端采用真核翻譯延伸因子1A1( eEF1A1) 的UT及在5'端采用正痘病毒mＲNA 的UTＲ 能抑制3'-5'外切酶的降解及5'端脫帽作用。對(duì)于那些需要盡快在體內(nèi)被代謝的蛋白，還可以通過在3'UTＲ 引入富含腺苷酸尿嘧啶( AU) 的序列，從而確保蛋白被快速降解和短時(shí)間表達(dá)［21］。

1.1.4 編碼區(qū)域

密碼子及其前后序列能夠直接影響翻譯的效率。使用常用密碼子代替稀有密碼子可大大提高蛋白翻譯效率。然而，以常用密碼子替代稀有密碼子導(dǎo)致的快速翻譯可能引起某些蛋白被錯(cuò)誤折疊。對(duì)于某些IVT mＲNA 疫苗來說，使用常用密碼子代替稀有密碼子可能導(dǎo)致核糖體將CUG識(shí)別為翻譯起始點(diǎn)或發(fā)生核糖體移碼翻譯［22］，要避免密碼子優(yōu)化造成的上述影響。

1.2 mＲNA 藥物的遞送系統(tǒng)及相關(guān)設(shè)計(jì)

藥物遞送一直是mＲNA 藥物發(fā)展所面臨的較大的技術(shù)障礙。大多數(shù)真核細(xì)胞能夠通過胞吞作用主動(dòng)將裸露的mＲNA 攝入胞體內(nèi)，但其效率極低，10 000 個(gè)分子中通常僅有1 個(gè)能夠通過細(xì)胞膜。mＲNA 進(jìn)入體內(nèi)后，首先面臨周圍組織液或血液中核酸酶的降解，此外還需要通過負(fù)電性的磷脂雙分子生物膜。因此，其制劑系統(tǒng)需要保護(hù)mＲNA 不被核酸酶降解，同時(shí)還需要促進(jìn)其被細(xì)胞攝取。

截至目前，對(duì)于mＲNA 藥物的遞送系統(tǒng)已經(jīng)經(jīng)歷了3 代技術(shù)演變。從20 世紀(jì)90 年代出現(xiàn)的以魚精蛋白、陽離子高分子PEI、陽離子脂質(zhì)體為代表的第1 代遞送系統(tǒng)，到90 年代末出現(xiàn)的以可降解、可離子化高分子為代表的第2 代遞送系統(tǒng)，再到近些年出現(xiàn)的以可離子化脂質(zhì)納米粒為代表的第3 代遞送系統(tǒng)。遞送技術(shù)的進(jìn)步極大地促進(jìn)了mＲNA 制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和臨床應(yīng)用。

作為目前全球mＲNA 制藥領(lǐng)域的三大巨頭，Moderna 公司、BioNTech 公司及CureVac 公司分別采取了不同的遞送策略。其中，Moderna 公司采用的是可以較好維持ＲNA 穩(wěn)定性的納米顆粒脂質(zhì)體( lipid nanoparticles，LNPs) 遞送技術(shù)［23］; BioNTech公司采用的是陽離子脂質(zhì)體遞送技術(shù)Lipoplexes( LPX) 及LNP 遞送技術(shù)［24］; CureVac 公司最初使用的是魚精蛋白制劑技術(shù)，但由于魚精蛋白和mＲNA的結(jié)合太緊密，使得蛋白表達(dá)效率受限，因此在后來轉(zhuǎn)而投向了LNP 技術(shù)。

LNPs 目前代表著最先進(jìn)的ＲNA 輸送技術(shù)，開發(fā)該技術(shù)的先驅(qū)有Acuitas 公司、Arbutus 公司及Arcturus 公司等為代表的企業(yè)及以麻省理工學(xué)院( MIT) 為代表的研究機(jī)構(gòu)［25］。LNPs 制劑通常是將叔胺或季胺鹽型可電離陽離子脂質(zhì)體與助類脂［如二油酰磷脂酰乙醇胺( DOPE) 、膽固醇及聚乙二醇( PEG) ］等按照一定比例混合而成，具有安全性高、合成工藝簡單、無免疫原性、體內(nèi)易降解等優(yōu)點(diǎn)［26］。其中，陽離子脂質(zhì)體用以包裹電負(fù)性mＲNA，膽固醇用以穩(wěn)定脂質(zhì)雙分子層，PEG 為納米顆粒提供水合層，以提高膠態(tài)穩(wěn)定性，減少蛋白吸附。LNP 遞送ＲNA 的原理目前還不完全清楚，但通常認(rèn)為，LNP通過非共價(jià)親和力和細(xì)胞膜結(jié)合并通過由網(wǎng)格蛋白clatherin 介導(dǎo)的機(jī)制內(nèi)吞入細(xì)胞，mＲNA 逃離內(nèi)吞小泡，被釋放到細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)目標(biāo)蛋白，然而LNP還可以通過相反的胞吐作用被排出細(xì)胞外，可能降低藥物的遞送效率。

2 mＲNA 藥物全球管理情況

目前，除了將用作預(yù)防及治療用的mＲNA 藥物明確定義為疫苗類生物制品外，美國及歐盟等藥品管理機(jī)構(gòu)并未就mＲNA 屬于哪類藥物做明確定義，也未發(fā)布任何相關(guān)的指南或指導(dǎo)文件。不過，普遍還是傾向于將其納入生物制品、細(xì)胞治療產(chǎn)品或體細(xì)胞治療產(chǎn)品的范疇進(jìn)行管理。由于大多數(shù)IVTmＲNA 的臨床試驗(yàn)是在歐洲發(fā)起的，因此即使是全球藥品管理最先進(jìn)的美國FDA，目前對(duì)其的管理經(jīng)驗(yàn)也非常有限。

在美國，根據(jù)1998 年FDA 發(fā)布的《人體細(xì)胞及基因療法指導(dǎo)原則》所提供的定義，基因療法是指改變細(xì)胞遺傳物質(zhì)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)治療，鑒于mＲNA并不會(huì)引發(fā)細(xì)胞基因?qū)用娴母淖?，因此在美國不太可能將其納入基因療法的范疇中進(jìn)行管理。

歐洲EMA 將基因治療產(chǎn)品、細(xì)胞治療產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品統(tǒng)一定義為前沿醫(yī)療產(chǎn)品( advancedtherapy medicinal products，ATMPs) 。根據(jù)歐盟2009年頒布的關(guān)于《前沿醫(yī)療產(chǎn)品修訂指令》( Directive2009 /120 /EC) 中的定義，基因治療產(chǎn)品屬于生物制品，是指可以用以調(diào)節(jié)、修復(fù)、替換、增加或刪除基因序列的包含或者是由重組核苷酸組成的活性物質(zhì)，其作用與其組成序列及所表達(dá)的產(chǎn)物直接相關(guān)。因此，mＲNA 在歐盟很有可能被納入前沿醫(yī)療產(chǎn)品下的基因治療產(chǎn)品的范疇中進(jìn)行管理。但根據(jù)此項(xiàng)指令，如果mＲNA 是用于預(yù)防傳染疾病的疫苗或是由化學(xué)合成方式進(jìn)行生產(chǎn)則都不屬于基因治療產(chǎn)品的類別［27］。

在我國，按照《中華人民共和國藥典》2020 版《人用基因治療制品總論》中的定義，“人用基因治療制品通常由含有工程化基因構(gòu)建體的載體或遞送系統(tǒng)組成，其活性成分可為DNA、ＲNA、基因改造的病毒、細(xì)菌或細(xì)胞，通過將外源基因?qū)氚屑?xì)胞或組織，替代、補(bǔ)償、阻斷、修正特定基因，以達(dá)到治療疾病的目的”，因此mＲNA 類藥物在我國應(yīng)屬于基因治療產(chǎn)品的范疇。

2020 年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心以生物制品為分類受理并審評(píng)了多個(gè)新型冠狀病毒肺炎( COVID-19，簡稱新冠肺炎) mＲNA 疫苗品種的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，根據(jù)新冠肺炎疫情防控應(yīng)急工作需要，基于對(duì)該類產(chǎn)品的科學(xué)認(rèn)知，提出了對(duì)于此類品種臨床前藥學(xué)及非臨床評(píng)價(jià)的考慮［28－29］。同時(shí)起草了《新型冠狀病毒預(yù)防用mＲNA 疫苗藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》［30］，用于指導(dǎo)應(yīng)急狀態(tài)下mＲNA疫苗的研制?？梢哉f，這是全球范圍內(nèi)第一份專門針對(duì)mＲNA 疫苗的指導(dǎo)原則，體現(xiàn)出我國在前沿技術(shù)產(chǎn)品領(lǐng)域?qū)?biāo)國際先進(jìn)水平所做的不懈努力。

目前，在大多數(shù)國家及我國都已形成了關(guān)于基因治療產(chǎn)品的指南和指導(dǎo)文件，這可以為未來mＲNA 的開發(fā)提供非常有價(jià)值的參考，但與DNA 以及病毒載體不同的是，mＲNA 的表達(dá)呈劑量依賴性和瞬時(shí)性，mＲNA 并不會(huì)整合入宿主細(xì)胞基因組內(nèi)，除非編碼蛋白為DNA 修飾酶，否則不會(huì)導(dǎo)致宿主細(xì)胞的基因改變。因此，在基因治療產(chǎn)品指南中明確提出的針對(duì)基因修飾、種系遺傳、遺傳毒性或致癌性等方面的檢測(cè)項(xiàng)目可能并不適用于mＲNA 產(chǎn)品。未來各國機(jī)構(gòu)應(yīng)基于該產(chǎn)品的特性，結(jié)合其特定的風(fēng)險(xiǎn)，才能制定出更為有效、更為適用的技術(shù)指南和管理方式。

2.1 全球已上市mＲNA 藥物

2020 年，隨著新冠肺炎疫情在全球范圍內(nèi)暴發(fā)，各國競相開展了對(duì)于COVID-19 疫苗的研發(fā)及生產(chǎn)工作。mＲNA 疫苗由于在初期臨床試驗(yàn)中就已展現(xiàn)出較好的安全性及有效性，因而在眾多候選藥物中脫穎而出。與傳統(tǒng)疫苗直接引入抗原蛋白刺激宿主免疫應(yīng)答不同，mＲNA 疫苗引入編碼疾病特異性抗原的mＲNA，利用宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗原，從而觸發(fā)免疫應(yīng)答［31］。2020 年12 月，經(jīng)美國疫苗和相關(guān)生物產(chǎn)品咨詢委員會(huì)( Vaccines and Ｒelated Biological Products Advisory Committee，VＲBPAC) 線上會(huì)議討論決定，批準(zhǔn)授予由輝瑞公司與德國生物新技術(shù)公司( BioNTech) 聯(lián)合開發(fā)的BNT162b2 及由美國生物科技公司( Moderna) 研發(fā)的mＲNA-1273 共2 款mＲNA 疫苗產(chǎn)品在國內(nèi)的緊急使用權(quán)，將其安全性及有效性在更廣泛人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

FDA 發(fā)布的相關(guān)報(bào)告顯示，2 項(xiàng)產(chǎn)品的有效率均達(dá)到90%以上，不過注射mＲNA 疫苗可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、面部腫脹、疲勞、頭痛和肌肉疼痛等不良反應(yīng)，有學(xué)者推測(cè)其組成結(jié)構(gòu)可能與其不良反應(yīng)有一定的關(guān)聯(lián)，許多不良反應(yīng)可能是源自用于mＲNA遞送的脂質(zhì)物質(zhì)。由于目前所描述的不良反應(yīng)與許多其他疫苗的不良反應(yīng)非常相似，嚴(yán)重的不良反應(yīng)還是相當(dāng)罕見，因此mＲNA 疫苗仍是安全有效的［32］。

2.2 mＲNA 藥物的生產(chǎn)及主要關(guān)注點(diǎn)

目前為止，由于使用化學(xué)合成法僅能合成開放閱讀框在150 個(gè)核苷酸左右的mＲNA( 相當(dāng)于50 個(gè)氨基酸) ，無法很好滿足臨床使用需求，因而現(xiàn)在普遍使用體外轉(zhuǎn)錄法進(jìn)行生產(chǎn)，即以線性化質(zhì)?；騊CＲ 產(chǎn)物為模板，通過T7 /SP6 ＲNA 聚合酶轉(zhuǎn)錄而成。體外轉(zhuǎn)錄工藝已能在每批生產(chǎn)中獲得克級(jí)以上的mＲNA 治療藥物。質(zhì)粒DNA 載體是常使用的起始材料，也是一項(xiàng)非常關(guān)鍵的原材料，載體上包含可被ＲNA 聚合酶識(shí)別的啟動(dòng)子、編碼目標(biāo)蛋白的開放閱讀框、用以轉(zhuǎn)錄成非編碼區(qū)域及多聚腺苷酸尾等的DNA 序列。環(huán)狀的質(zhì)粒DNA 需被限制性內(nèi)切酶( 多聚腺苷酸尾的下游處) 進(jìn)行線性化處理，將線性化后的質(zhì)粒進(jìn)行純化后，再在其中加入ＲNA 聚合酶、4 種核糖核苷酸以及化學(xué)合成的帽類似物進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。反應(yīng)完成后，先使用DNA 酶( DNase)去除殘留的質(zhì)粒DNA，之后采用磁珠法、沉淀法或?qū)游龇▽?duì)mＲNA 進(jìn)行純化。純化后的產(chǎn)品在完成配制及無菌過濾后即可進(jìn)行灌裝。在生產(chǎn)質(zhì)量管理方面可參考?xì)W盟頒布的《前沿藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及無菌制劑附錄中的相關(guān)要求。由于mＲNA 對(duì)ＲNA 酶非常敏感，所以應(yīng)在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格防止與產(chǎn)品直接發(fā)生接觸的環(huán)境、設(shè)備容器具及原輔料中可能引入ＲNA 酶的污染。

mＲNA 治療藥物的質(zhì)量控制及其標(biāo)準(zhǔn)制定方面應(yīng)以臨床前研究批次、臨床研究批次和驗(yàn)證批次中檢測(cè)獲得的數(shù)據(jù)，以及其他相關(guān)數(shù)據(jù)( 如經(jīng)驗(yàn)、文獻(xiàn)報(bào)道和穩(wěn)定性研究等) 確定，檢測(cè)項(xiàng)目一般應(yīng)包括鑒別、效價(jià)、純度、雜質(zhì)( 如無菌、內(nèi)毒素、外觀、pH、滲透壓、不溶性微?？刂? 等。對(duì)于mＲNA 產(chǎn)品，其質(zhì)量控制參數(shù)的評(píng)估應(yīng)當(dāng)建立在對(duì)其生物學(xué)功能以及對(duì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程充分理解的基礎(chǔ)之上，并兼顧產(chǎn)品的特性和當(dāng)下的科學(xué)認(rèn)知與共識(shí)。

對(duì)于在健康人群中使用的mＲNA 疫苗產(chǎn)品，根據(jù)臨床試驗(yàn)觀察結(jié)果顯示，許多不良反應(yīng)可能是源于其遞送系統(tǒng)，建議企業(yè)應(yīng)按照藥品而非賦形劑或輔料的要求對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行生產(chǎn)及管理。

一般來說，在無ＲNA 酶的情況下，mＲNA 可在室溫條件下穩(wěn)定保存至少2 年以上而不發(fā)生明顯降解，但不同產(chǎn)品的穩(wěn)定性保存條件不同，如輝瑞公司的BNT162b2 產(chǎn)品需在－ 70 ℃ 下保存及運(yùn)輸，而Moderna 公司的mＲNA-1273 產(chǎn)品僅需在－20 ℃下保存及運(yùn)輸。因此，研究者仍需要結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)、臨床用藥的需求以及保存、包裝和運(yùn)輸?shù)那闆r，科學(xué)、合理地開展穩(wěn)定性方面的研究并制定相應(yīng)的保存條件。

3 結(jié)語

mＲNA 是一種極具潛力的新型治療產(chǎn)品，隨著技術(shù)的發(fā)展，mＲNA 已被越來越廣泛應(yīng)用于免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、疫苗和先天性代謝疾病等領(lǐng)域的臨床研究。然而，安全高效的遞送系統(tǒng)、優(yōu)化的mＲNA 設(shè)計(jì)及符合商業(yè)化生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的工藝仍是長期以來限制其臨床應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的主要因素。2020 年由于新型冠狀病毒肺炎疫情暴發(fā)，mＲNA 疫苗的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程被大大提速，預(yù)示在不久的將來可能有更多的mＲNA 產(chǎn)品進(jìn)入市場。

在未來，我們會(huì)看到隨著世界各國對(duì)mＲNA 類產(chǎn)品科學(xué)認(rèn)知的進(jìn)一步深入，將基于該產(chǎn)品的特性，結(jié)合其作用機(jī)制及特定的風(fēng)險(xiǎn)，陸續(xù)制定并出臺(tái)更多、更為適用的技術(shù)指南以促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新以及適應(yīng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求。