您當(dāng)前的位置：檢測(cè)資訊 > 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)
嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-12-20 23:09
一、無(wú)機(jī)雜質(zhì)概述
雜質(zhì)是描述藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性，可直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性。藥品雜質(zhì)通常分為：有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。在質(zhì)量研究中，人們往往對(duì)有機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑的關(guān)注較多，容易忽視無(wú)機(jī)雜質(zhì)。
那么，無(wú)機(jī)雜質(zhì)有哪些呢？具體是怎么引入的？又該如何控制呢？
1.1 無(wú)機(jī)雜質(zhì)的范圍
無(wú)機(jī)雜質(zhì)指的是藥品中的試劑、配位體、催化劑、金屬雜質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等雜質(zhì)。按照性質(zhì)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)可分為兩類：
一類為本身一般無(wú)害，但其含量的多少可反映藥物的純度水平的信號(hào)雜質(zhì)或指示性雜質(zhì)，如氯化物、硫酸鹽等；
另一類為對(duì)人體有害，或可在體內(nèi)蓄積的有害雜質(zhì)，主要指砷鹽、重金屬等。
1.2 無(wú)機(jī)雜質(zhì)的來(lái)源
無(wú)機(jī)雜質(zhì)在貯存過(guò)程中引入的可能性相對(duì)較小，在穩(wěn)定性研究中一般可不做考察，大多是由生產(chǎn)過(guò)程中引入的。
這些引入的途徑有：
起始物料、輔料引入；
在藥品原料藥的生產(chǎn)過(guò)程中，常用到的酸、堿、反應(yīng)試劑、催化劑等引入；
生產(chǎn)過(guò)程所用的金屬器皿、管道以及其他不耐酸、堿的金屬工具，可能引入金屬雜質(zhì)；
生產(chǎn)中使用的無(wú)機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等引入。
因此，無(wú)機(jī)雜質(zhì)一般是已知和確定的。
1.3 無(wú)機(jī)雜質(zhì)的檢查方法
藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中，無(wú)機(jī)雜質(zhì)的檢查方法有三大類：
第一類是無(wú)機(jī)陰離子檢查法：包括氯化物檢查法、硫酸鹽檢查法、硫化物檢查法、氟檢查法、氰化物檢查法等。
第二類是金屬離子與重金屬：包括鐵鹽檢查法、銨鹽檢查法、砷鹽檢查法、重金屬檢查法等。
第三類是熾灼殘?jiān)鼨z查法。
在進(jìn)行藥物研發(fā)時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況采取合理的方法對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行考察，考慮來(lái)源、生產(chǎn)工藝等因素對(duì)藥物安全性、有效性的影響，并有針對(duì)地進(jìn)行控制。
小編在《同步揭秘！盤(pán)點(diǎn)中、美、歐洲藥典氯化物、硫酸鹽檢查法》一文中，比較了國(guó)內(nèi)外藥典氯化物檢查法、硫酸鹽檢查法的差異，大家可點(diǎn)開(kāi)標(biāo)題一閱。
本文重點(diǎn)說(shuō)說(shuō)第三類——熾灼殘?jiān)鼨z查法。
二、詳解熾灼殘?jiān)鼨z查法
熾灼殘?jiān)鼨z查法最大的意義，在于有機(jī)藥物中非揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)的檢查和控制。
熾灼殘?jiān)侵赣袡C(jī)藥物經(jīng)加熱灼燒至完全炭化，或無(wú)機(jī)藥物加熱分解后，再加適量硫酸濕潤(rùn)，高溫?zé)胱浦粱一耆筮z留的無(wú)機(jī)雜質(zhì)（多為金屬的氧化物或無(wú)機(jī)鹽類）。
熾灼殘?jiān)鼨z查法是原料藥質(zhì)量控制的常規(guī)檢查項(xiàng)目，在中國(guó)藥典（ChP）、美國(guó)藥典（USP）、歐洲藥典（EP）和日本藥典（JP）中均有收載，EP中稱為硫酸灰分。
外國(guó)藥典與中國(guó)藥典的檢查方法有很大不同，接下來(lái)小編從以下幾個(gè)方面將差異性進(jìn)行總結(jié)，請(qǐng)各位仔細(xì)看來(lái)！
|
ChP |
USP |
EP |
JP |
|
通則0841 熾灼殘?jiān)鼨z查法 |
General Chapter <281> RESIDUE ON IGNITION |
2.4.14 SULFATED ASH |
2.44 Residue on Ignition Test |
|
藥典 |
檢查方法 |
|
ChP |
取供試品1.0~2.0g 或各品種項(xiàng)下規(guī)定的重量，置已熾灼至恒重的坩堝（如供試品分子結(jié)構(gòu)中含有堿金屬或氟元素，則應(yīng)使用鉑坩堝）中，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化，放冷；除另有規(guī)定外，加硫酸0.5~1ml使?jié)駶?rùn)，低溫加熱至硫酸蒸氣除盡后，在 700~800°C 熾灼使完全灰化，移置干燥器內(nèi)，放冷，精密稱定后，再在 700~800°C 熾灼至恒重，即得。 |
|
USP、EP、 JP |
取合適的坩堝（例如，二氧化硅、鉑、石英或陶瓷），在600±50°的溫度下熾灼30分鐘，在干燥器（硅膠或其他合適的干燥劑）中放冷，并準(zhǔn)確稱重。 取供試品1.0~2.0g 或各品種項(xiàng)下規(guī)定的重量，置上述坩堝中，用少量（通常為1 mL）硫酸濕潤(rùn)樣品，然后在盡可能低的溫度下緩緩加熱，直到樣品完全炭化，放冷，用少量（通常為1ml）硫酸濕潤(rùn)殘?jiān)?；緩緩加熱，直到不再產(chǎn)生白色煙霧；并在600±50°下熾灼至完全灰化。確保在操作過(guò)程中任何時(shí)候都不會(huì)產(chǎn)生火焰。在干燥器（硅膠或其他合適的干燥劑）中放冷，準(zhǔn)確稱重，并計(jì)算殘?jiān)俜直取?/span> 如果超出限度，則重復(fù)“加入硫酸、加熱、熾灼30min”的步驟，直至連續(xù)兩次的重量差值不大于0.5mg或符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 |
|
差異 |
ChP |
USP、EP、JP |
|
空白坩堝 的恒重方法 |
700~800°C 熾灼至恒重（同供試品一致） |
600±50° 熾灼30min |
|
供試品熾灼溫度、熾灼時(shí)間 |
700~800°C 熾灼至恒重
|
600±50° 熾灼至完全灰化 |
|
硫酸的使用 |
炭化過(guò)程不加、灰化過(guò)程加0.5~1ml |
炭化過(guò)程和灰化過(guò)程均需加1ml |
|
恒重的概念 |
連續(xù)兩次熾灼后的重量差異在0.3mg以下，熾灼至恒重的第二次稱重應(yīng)在繼續(xù)熾灼30min后進(jìn)行。 |
連續(xù)兩次熾灼后的重量差異在0.5mg以下，熾灼至恒重的第二次稱重應(yīng)在繼續(xù)熾灼30min后進(jìn)行。 |
|
限量計(jì)算 |
熾灼殘?jiān)? =（殘?jiān)佰釄逯?空坩堝重）/（供試品重）×100% |
殘?jiān)粑闯鱿薅龋瑒t熾灼至完全灰化即完成實(shí)驗(yàn)；若超出限度，則需熾灼至恒重。 |
|
備注 |
如需將殘?jiān)糇髦亟饘贆z查，則熾灼殘?jiān)鼨z查法的熾灼溫度必須控制在500~600°C。 |
所有熾灼殘?jiān)鼘?shí)驗(yàn)均按上述要求進(jìn)行，沒(méi)有中國(guó)藥典對(duì)于熾灼后進(jìn)行重金屬實(shí)驗(yàn)的要求。 如JP<1.07重金屬檢查法>要求熾灼溫度為500~600°C，但具體操作過(guò)程也與熾灼殘?jiān)鼨z查法不同，沒(méi)有直接聯(lián)系。 |
|
舉例[國(guó)內(nèi)外藥典中乙琥胺(Ethosuximide)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的熾灼殘?jiān)黓 |
熾灼殘?jiān)翰坏眠^(guò)0.1% (通 則 0841)。 |
USP Residue on Ignition <281>: NMT 0.5% |
|
EP Sulfated ash (2.4.14): maximum 0.1 per cent, determined on 1.0 g. |
||
|
JP Residue on ignition < 2.44 >: Not more than 0.1% (1 g). |
三、熾灼殘?jiān)鼘?shí)驗(yàn)的注意事項(xiàng)
1、當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有寫(xiě)明供試品的用量時(shí)，怎么辦？
供試品用量太大，增加炭化和灰化時(shí)間；用量太少，熾灼殘?jiān)牧可?，稱量誤差大。
應(yīng)該遵循以下原則：供試品的用量一般應(yīng)使殘?jiān)牧吭?~2mg為宜，藥品的熾灼殘?jiān)南薅纫话銥?.1%~0.2%，故供試品用量多為1.0~2.0g；當(dāng)熾灼殘?jiān)薅容^高或較低時(shí)，可酌情增減供試品的用量。
2、根據(jù)樣品的體積，選擇適宜規(guī)格的坩堝，坩堝和蓋子應(yīng)該同時(shí)編碼標(biāo)記，可采用藍(lán)墨水與三氯化鐵溶液的混合液涂寫(xiě)、烘烤。
3、供試品放入高溫爐前的炭化操作應(yīng)在通風(fēng)櫥中進(jìn)行，并注意遮擋氣流，防止坩堝內(nèi)物質(zhì)被吹出。加硫酸后，為防止供試品飛濺，需先低溫加熱，完全除盡硫酸蒸汽后，才能放入高溫爐，以免硫酸蒸汽腐蝕爐膛，造成漏電事故。
4、從高溫爐中取出時(shí)的溫度、先后次序、在干燥器中的放冷時(shí)間、稱量順序，均應(yīng)前后一致。
5、同一干燥器內(nèi)放置的坩堝不宜過(guò)多，一般不超過(guò)四個(gè)，否則不易達(dá)到恒重。坩堝放冷后干燥器內(nèi)易形成負(fù)壓，需小心開(kāi)啟，以免吹散坩堝內(nèi)的輕質(zhì)殘?jiān)?/span>
6、含有堿金屬或氟元素的供試品，應(yīng)使用鉑坩堝，高溫下夾取用的坩堝鉗也應(yīng)用鉑層包裹鉗頭。
7、高溫爐需要定期對(duì)溫度進(jìn)行校準(zhǔn)，根據(jù)實(shí)際樣品放置位置，進(jìn)行多點(diǎn)溫度測(cè)定。開(kāi)關(guān)爐門(mén)時(shí)需注意，不要損壞高質(zhì)耐火絕緣層，影響高溫爐控溫。
四、總結(jié)
看過(guò)上文，想必大家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外藥典中熾灼殘?jiān)鼨z查法還是有很大差異的。
無(wú)論國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)還是國(guó)外藥品注冊(cè)，各國(guó)藥典都是研發(fā)過(guò)程中必不可少的工具書(shū)，眾采各家之長(zhǎng)，合理制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但在參考這些現(xiàn)成的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，應(yīng)該注意這些檢查方法的差異，這會(huì)直接影響限度制定的合理性。
使用前一定要根據(jù)需要，仔細(xì)閱讀文件，確保實(shí)驗(yàn)成功、數(shù)據(jù)合規(guī)！
參考文獻(xiàn)
1、中國(guó)藥典（2020年版）
2、美國(guó)藥典（43版）
3、歐洲藥典（10.0版）
4、日本藥典（17版）
來(lái)源：銘研醫(yī)藥
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 全國(guó)服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測(cè)版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
