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大多數(shù)醫(yī)療器械在使用中都存在潛在危害，其從材料中釋放的可瀝濾物（如殘留催化劑、加工助劑、殘留單體、填充物、抗氧化劑、增塑劑）和/或遷移出的降解產(chǎn)物在體內(nèi)有可能產(chǎn)生不良作用。

 

醫(yī)療器械安全性評價(jià)的關(guān)鍵是要考慮材料在體內(nèi)的穩(wěn)定性以及預(yù)期和非預(yù)期的可瀝濾物與降解產(chǎn)物的去向。毒代動力學(xué)描述了外來化合物隨著時間的變化在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的情況，因而其在評價(jià)醫(yī)療器械開發(fā)中所用材料的安全性和闡明所觀察到的不良反應(yīng)的機(jī)理方面具有重要價(jià)值。

 

GB/T 16886的本部分給出設(shè)計(jì)和實(shí)施醫(yī)療器械毒代動力學(xué)研究的原則，小編已為您梳理出其中的重點(diǎn)內(nèi)容：

 

毒代動力學(xué)研究中應(yīng)考慮的情況

 

化學(xué)表征可識別化學(xué)危害（潛在風(fēng)險(xiǎn)），宜在毒代動力學(xué)研究之前考慮。

 

毒代動力學(xué)研究的必要性應(yīng)結(jié)合器械的預(yù)期使用并考慮最終產(chǎn)品及其化學(xué)組成成分、預(yù)期和非預(yù)期的可瀝濾物及降解產(chǎn)物。還宜考慮活性組分與可瀝濾物和/或降解產(chǎn)物之間的毒代動力學(xué)相互作用。

 

經(jīng)適當(dāng)確認(rèn)、具有合理性、可操作性、可靠性和重現(xiàn)性的體外方法應(yīng)優(yōu)先于體內(nèi)試驗(yàn)考慮。

 

應(yīng)考慮毒代動力學(xué)研究的情況：

 

◆ 器械設(shè)計(jì)為生物可吸收的；

 

◆ 器械是永久接觸植入物，并已知或很可能有明顯的腐蝕（金屬材料）或生物降解，和/或可瀝濾物從器械中遷移出；

 

◆ 在臨床使用中，很可能或已知從醫(yī)療器械中釋放出大量具有潛在毒性或反應(yīng)性的降解產(chǎn)物和可瀝濾物進(jìn)入人體；

 

◆ 很可能或已知從醫(yī)療器械中釋放出大量活性組分。

 

不需進(jìn)行毒代動力學(xué)研究的情況：

 

◆ 已經(jīng)有與降解產(chǎn)物、可瀝濾物和活性組分相關(guān)的充分的毒理學(xué)數(shù)據(jù)或毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)；

 

◆ 某一特定器械降解產(chǎn)物和可瀝濾物達(dá)到的或期望的釋放速率已經(jīng)被判定為滿足臨床接觸安全水平；

 

◆ 根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)，證明降解產(chǎn)物和可瀝濾物的臨床接觸是安全的。

 

一般情況下，從金屬、合金和陶瓷中釋出可瀝濾物和降解產(chǎn)物的濃度太低，不能進(jìn)行毒代動力學(xué)研究。

 

材料為復(fù)合物且含有的產(chǎn)物是內(nèi)源性的或類似于內(nèi)源性的產(chǎn)物，兩者不能通過分析加以區(qū)別時，毒代動力學(xué)研究一般不可行。

 

毒代動力學(xué)研究的設(shè)計(jì)原則

 

宜根據(jù)具體情況設(shè)計(jì)毒代動力學(xué)研究，研究開始之前應(yīng)寫出研究方案，該方案應(yīng)明確包括方法在內(nèi)的研究設(shè)計(jì)。

 

宜考慮瀝慮物研究的結(jié)果，以便明確用于毒代動力學(xué)研究的方法。還要考慮材料的化學(xué)、理化性能、表面形態(tài)以及可瀝濾物的生化性能方面的信息。

 

進(jìn)行毒代動力學(xué)研究時，推薦使用已確定具有潛在毒性的可瀝濾物或降解產(chǎn)物。但對混合物的毒代動力學(xué)的研究可能需要在特定條件下進(jìn)行。在特殊情況下可使用材料或器械的浸提液、研磨物或粉狀物，并應(yīng)在研究設(shè)計(jì)中加以論證。

 

分析方法應(yīng)能檢出并表征生物體液或組織中的降解產(chǎn)物、可瀝濾物和代謝物。

 

研究設(shè)計(jì)應(yīng)說明生理體液、組織或排泄物要測定的分析水平。

 

研究報(bào)告應(yīng)包括被分析物在樣品內(nèi)的結(jié)合情況（例如含量和親和性）的信息，并證實(shí)這種結(jié)合不會導(dǎo)致低估被分析物的濃度。

 

要測定動力學(xué)參數(shù)，宜測取足夠多的數(shù)據(jù)點(diǎn)，各數(shù)據(jù)間的間隔要合適。

 

試驗(yàn)方法指南

 

一般考慮

 

宜采用一種適當(dāng)?shù)奈锓N與性別進(jìn)行研究，環(huán)境條件宜符合護(hù)理和使用動物導(dǎo)則中建議的條件。在每次研究期間，動物應(yīng)隨機(jī)分組。

 

試驗(yàn)物質(zhì)的放射性標(biāo)記應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)物質(zhì)的分析方法、代謝作用和代謝部位確定，還應(yīng)了解其特異性活性和放化純度。

 

試驗(yàn)物質(zhì)宜通過適當(dāng)?shù)耐緩浇o入體內(nèi)，其給入體內(nèi)途徑宜與醫(yī)療器械的應(yīng)用相關(guān)聯(lián)。試驗(yàn)物質(zhì)的制備宜考慮其理化特性，選擇適宜的介質(zhì)，采用適當(dāng)?shù)耐緩胶徒o入劑量。宜了解并報(bào)告在擬定接觸條件下樣品的穩(wěn)定性。

 

在劑量平衡時，動物只能置于代謝籠中。

 

尿液和糞便宜收集在一低溫容器內(nèi)（或放入含有對分析無干擾的防腐劑的容器），防止排泄后維生物引起的或自發(fā)性改變。采集用于全血或血漿分析的血液時宜加入適宜的抗凝劑。

 

宜盡量從試驗(yàn)前的動物上采集對照物，如果在有些研究中做不到從試驗(yàn)動物中采集到對照物（如組織），則宜從對照組中采集。

 

采集時間宜根據(jù)所進(jìn)行的研究類型來確定。

 

試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包括下列相關(guān)信息：

 

◆ 動物品系和來源、年齡、性別、環(huán)境條件、飲食；

 

◆ 試驗(yàn)物質(zhì)和試驗(yàn)樣品、純度、穩(wěn)定度、組成、給入量；

 

◆ 試驗(yàn)條件，包括給入途徑；

 

◆ 檢測方法、浸提液、檢出法、確認(rèn)方法；

 

◆ 材料回收率；

 

◆ 按每一時間點(diǎn)所對應(yīng)的結(jié)果繪制坐標(biāo)圖；

 

◆ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或良好實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范符合性聲明；

 

◆ 結(jié)果討論；

 

◆ 結(jié)果解釋。

 

具體試驗(yàn)類型指南

 

總則

 

◆ 在設(shè)計(jì)研究時，宜注意能為風(fēng)險(xiǎn)評定提供必要信息。通常，不必對所有的方面都進(jìn)行研究。

 

     ◆ 根據(jù)研究的設(shè)計(jì)，可測定若干動力學(xué)參數(shù)，若只能對某一特定的分子類型測定動力學(xué)參數(shù)，測定方法必須對該分析類型具有特異性和靈敏性。在測定動力學(xué)參數(shù)時宜采用適當(dāng)?shù)膭恿W(xué)模型。

 

吸收

 

◆ 吸收取決于給入途徑、實(shí)驗(yàn)物質(zhì)和介質(zhì)的物理化學(xué)形態(tài)，可從血液、血清、排泄物和組織濃縮物中對吸收進(jìn)行估算，可考慮采用完全生物利用度進(jìn)行研究。

 

◆ 要根據(jù)其他所需信息、放射標(biāo)記材料的利用率以及檢測方法來選擇合適的研究類型。

 

◆ 在動力學(xué)參數(shù)研究中，只有在吸收期采集足夠多的樣本，才能可靠地估算吸收速率常數(shù)。

 

分布

 

◆ 分布研究通常需要放射性標(biāo)記的化合物，研究可包括：

 

定量研究：被切取組織內(nèi)的測定水平；

 

定性研究：使用全身放射自顯影術(shù)（WBA）；

 

半定量研究：使用分級的WBA參照劑量。

 

◆ 分布研究中的采樣時間取決于試驗(yàn)物質(zhì)的消除情況。

 

◆ 測定方法的靈敏性通常是分布研究中的主要決定因素。

 

代謝和排泄

 

◆ 在整個研究過程中代謝籠宜能分別收集尿液和糞便。

 

◆ 宜保留每只動物尸體和/或靶器官用于分析，并采集血液用于分析血漿和全血濃縮物，宜收集代謝籠和固定動物器械的洗滌液并保留有代表性的部分用于分析。

 

◆ 當(dāng)使用放射標(biāo)記過的化合物時，試驗(yàn)物質(zhì)的回收率或計(jì)算出的回收率在（100±10）%為宜。

 

◆ 宜測定生物環(huán)境中的放射活度，此放射活度代表的是化合物和代謝物混合濃度，不能從中導(dǎo)出動力學(xué)參數(shù)。