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醫(yī)療器械在臨床使用中，有害的可瀝濾物將釋放進(jìn)入人體。這時(shí)應(yīng)根據(jù)特定可瀝濾物的健康風(fēng)險(xiǎn)分析并在對(duì)損害健康具有適當(dāng)保護(hù)程度的水平上建立允許接觸限量。

 

GB/T 16886 的本部分提供了運(yùn)用健康風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)計(jì)算最大允許限量的方法，其目的是獲得標(biāo)準(zhǔn)的運(yùn)用及未建立標(biāo)準(zhǔn)的限量的適當(dāng)評(píng)估。本部分描述了一個(gè)系統(tǒng)過(guò)程，通過(guò)該過(guò)程，醫(yī)療器械中毒害物質(zhì)產(chǎn)生的確定風(fēng)險(xiǎn)被量化。

 

GB/T 16886 的本部分規(guī)定了醫(yī)療器械可瀝濾物允許限量的確定方法，小編已為您梳理出其中的重點(diǎn)內(nèi)容：

 

01允許限量建立的一般原則

 

醫(yī)療器械中確認(rèn)的可瀝濾物允許限量建立的過(guò)程（見(jiàn)圖1），其構(gòu)成為：

 

利用下列方式評(píng)價(jià)與可瀝濾物相關(guān)的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)

 

●收集數(shù)據(jù)并確認(rèn)臨界健康終點(diǎn)；

 

●根據(jù)特定接觸時(shí)間和接觸途徑確定可耐受攝入量（TI）；

 

●若刺激作用是一個(gè)合適的終點(diǎn)，確定可耐受接觸水平（TCL）；

 

利用下列方式確定病人對(duì)可瀝濾物的可耐受接觸（TE）

 

●確定病人合適的體質(zhì)量（ms）；

 

●根據(jù)醫(yī)療器械的應(yīng)用因子（UTF）修正可耐受接觸攝入量和體重的乘積；

 

適宜時(shí)確定可行性和應(yīng)用受益。如果可行性評(píng)價(jià)確定該TE在技術(shù)和經(jīng)濟(jì)上可行，則該TE就成為允許限量。如果TE在技術(shù)和經(jīng)濟(jì)上不可行，則按照要求建立允許限量的過(guò)程進(jìn)行受益評(píng)價(jià)，從而進(jìn)一步修正該TE。

 

圖1  可瀝濾物允許限量的建立

 

 

可瀝濾物允許限量的建立應(yīng)由富有理論知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及具有科學(xué)有效數(shù)據(jù)做出正確判斷能力的人員通過(guò)相應(yīng)專(zhuān)業(yè)判斷予以實(shí)施。

 

醫(yī)療器械的安全性要求無(wú)不可接受的健康風(fēng)險(xiǎn)。健康風(fēng)險(xiǎn)可接受性的評(píng)估需要研究和平衡幾個(gè)復(fù)雜的因素。風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估的可信性與被評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量有關(guān)。

 

許多情況下，毒理學(xué)數(shù)據(jù)有充分的一致性，對(duì)于可瀝濾物的一個(gè)使用類(lèi)別或者最具代表性的毒理學(xué)作用的接觸途徑來(lái)說(shuō)，允許使用最低TI。

 

建立允許限量的第一步是有害健康物質(zhì)的確認(rèn)。一旦有害物質(zhì)被選定，允許限量的建立過(guò)程應(yīng)以可耐受攝入量建立為始。

 

02特定可瀝濾物可耐受攝入量（TI）的建立

 

總則

 

毒理學(xué)數(shù)據(jù)的評(píng)審為建立無(wú)可觀察到的不良反應(yīng)水平（NOAEL）提供了必要信息。然后將修正因子的方法應(yīng)用到無(wú)致癌終點(diǎn)的數(shù)據(jù)中以便能建立適宜的可耐受攝入值。修正因子或定量的方法均可用于確定源自致癌數(shù)據(jù)的可耐受攝入量。

 

TI計(jì)算的接觸因素

 

所用數(shù)據(jù)

 

病人接觸可瀝濾物的持續(xù)時(shí)間；

 

病人接觸可瀝濾物的常規(guī)途徑。

 

接觸持續(xù)時(shí)間因素

 

對(duì)特定器械的接觸持續(xù)時(shí)間運(yùn)用GB/T 16886.1規(guī)定分類(lèi)并進(jìn)行相應(yīng)的數(shù)據(jù)分析。

 

若是對(duì)所有醫(yī)療器械建立可瀝濾物TI， 應(yīng)在該可瀝濾物生物學(xué)作用基礎(chǔ)上，計(jì)算持久接觸TI，需要時(shí)，以長(zhǎng)期接觸和短期接觸的TI作為附加約束。若是對(duì)特定持續(xù)時(shí)間類(lèi)別的一個(gè)或一類(lèi)器械存在的可瀝濾物建立TI時(shí)，應(yīng)在可瀝濾物生物學(xué)基礎(chǔ)上，建立該持續(xù)時(shí)間類(lèi)別的TI，必要時(shí)，以較短接觸時(shí)間類(lèi)別的TI作為附件約束。

 

對(duì)特定的類(lèi)別，如果沒(méi)有有效的數(shù)據(jù)建立TI，應(yīng)使用較短期的研究數(shù)據(jù)和較大的修正因子。

 

若器械有多種使用類(lèi)別，則應(yīng)按最嚴(yán)的分類(lèi)建立TI。

 

接觸途徑因素

 

當(dāng)對(duì)所有接觸途徑建立器械可瀝濾物TI時(shí)，盡可能按照GB/T 16886.1所給定的接觸時(shí)間類(lèi)別對(duì)每一個(gè)可能的接觸途徑計(jì)算TI。當(dāng)對(duì)于特殊途徑?jīng)]有有效數(shù)據(jù)時(shí)，可用其他有數(shù)據(jù)途徑的TI作為該無(wú)數(shù)據(jù)途徑的TI。

 

數(shù)據(jù)的收集和評(píng)價(jià)

 

一旦選定要評(píng)價(jià)的可瀝濾物，應(yīng)收集相關(guān)的有效數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)包括：

 

化學(xué)和物理性質(zhì)；

 

產(chǎn)生和使用；

 

藥理作用；

 

毒代動(dòng)力學(xué)（吸收、分布、代謝和排除）；

 

毒理學(xué)；

 

對(duì)人類(lèi)的作用。

 

用于設(shè)置限量的數(shù)據(jù)應(yīng)該是高質(zhì)量并高度相關(guān)的。長(zhǎng)期數(shù)據(jù)可用于建立短期限量。人類(lèi)數(shù)據(jù)則優(yōu)于動(dòng)物數(shù)據(jù)。

 

確認(rèn)重要不良作用以及建立這些作用的NOAELs的數(shù)據(jù)需要進(jìn)行評(píng)價(jià)。適宜時(shí)，應(yīng)對(duì)來(lái)自多種接觸途徑的數(shù)據(jù)給予評(píng)價(jià)。在僅有一個(gè)接觸途徑情況下，雖然可以考慮其他途徑的數(shù)據(jù)，但與該途徑相關(guān)的數(shù)據(jù)是最合適的。

 

在考慮人類(lèi)預(yù)期接觸途徑時(shí)，應(yīng)確認(rèn)作為設(shè)置限量基礎(chǔ)的最直接相關(guān)的不良作用以及產(chǎn)生這些反應(yīng)的劑量。劑量選擇的基本原則應(yīng)形成文件。

 

設(shè)置非致癌終點(diǎn)的TI

 

總則

 

對(duì)每一個(gè)預(yù)期接觸途徑和期限，TI應(yīng)根據(jù)已確定的NOAEL，LOAEL或其他數(shù)值計(jì)算。每一個(gè)TI計(jì)算都應(yīng)考慮確認(rèn)的損害的嚴(yán)重程度和風(fēng)險(xiǎn)分析中所固有的不確定性。

 

無(wú)論何時(shí)，應(yīng)盡可能使用修正因子的方法計(jì)算各TI。該方法是使用專(zhuān)業(yè)判斷基礎(chǔ)上確定的不確定因子和提供一個(gè)相對(duì)于最相關(guān)不良作用的可接受的安全程度。

 

限量應(yīng)根據(jù)預(yù)期使用人群最寬分布來(lái)建立，應(yīng)以與預(yù)期使用接觸相關(guān)的人為評(píng)價(jià)依據(jù)。

 

致癌可瀝濾物TI確定的步驟

 

可瀝濾物的致癌性一旦確定，致癌TI應(yīng)與非致癌終點(diǎn)的TI值一起評(píng)價(jià)，以便確定TE計(jì)算中使用合適的持久接觸TI。

 

建立各TI時(shí)，從健康危險(xiǎn)的嚴(yán)重程度觀點(diǎn)出發(fā)，應(yīng)考慮適宜的安全保證程度。

 

致癌終點(diǎn)的TI的設(shè)置

 

致癌可瀝濾物TI確定的步驟

 

可瀝濾物的致癌性一旦確定，致癌TI應(yīng)與非致癌終點(diǎn)的TI值一起評(píng)價(jià)，以便確定TE計(jì)算中使用合適的持久接觸TI。

 

對(duì)致癌的可瀝濾物，證據(jù)加權(quán)測(cè)試的適當(dāng)方法用于致癌TI的確定。證據(jù)加權(quán)測(cè)試包括回答下列問(wèn)題：

 

——該材料是否是遺傳毒致癌物？

 

——腫瘤類(lèi)型是否是與人類(lèi)相關(guān)？

 

——是否有生物傾向數(shù)據(jù)支持對(duì)人類(lèi)的推斷？

 

——流行病學(xué)信息是否支持與人類(lèi)相關(guān)？

 

通過(guò)證據(jù)加權(quán)測(cè)試的內(nèi)容選項(xiàng)

 

如果證據(jù)加權(quán)測(cè)試表明該材料是遺傳毒致癌物以及癌癥生物鑒別觀察的腫瘤類(lèi)型與人類(lèi)相關(guān)，并且生物傾向和/或流行病學(xué)支持與人類(lèi)的相關(guān)性。應(yīng)使用下列方法之一:

 

●使用10-4顯著風(fēng)險(xiǎn)水平的統(tǒng)計(jì)模式，根據(jù)量化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定程序來(lái)確定癌癥TI；

 

●不確定癌癥的TI，盡可能合理地減少病人的實(shí)際接觸并利用風(fēng)險(xiǎn)管理程序加強(qiáng)    癌癥風(fēng)險(xiǎn)的管理。

 

證據(jù)加權(quán)測(cè)試失敗或不可靠時(shí)的程序

 

如果證據(jù)加權(quán)測(cè)試失敗，則應(yīng)使用修正因子的方法。如果證據(jù)加權(quán)測(cè)試不可靠，應(yīng)使用修正因子和量化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法來(lái)確定癌癥TI。

 

無(wú)論何時(shí)，應(yīng)盡可能使用生物藥理動(dòng)力學(xué)模型（PBPK）評(píng)價(jià)源自該靶器官的劑量而不是應(yīng)用劑量，風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算也使用該劑量而不是應(yīng)用劑量。

 

可耐受接觸水平（TCL）的建立

 

總則

 

刺激數(shù)據(jù)的評(píng)審為決定是否需要考慮刺激，和必要時(shí)建立無(wú)刺激作用水平（NIL）提供了必要的信息資料。一旦決定要獲取一個(gè)NIL，就要使用修正因子的方法以便獲得可耐受接觸水平。

 

TCL計(jì)算的接觸考慮

 

任何通過(guò)與人體組織直接接觸能產(chǎn)生刺激作用以及從指定器械使用樣品表面缺口產(chǎn)生的可瀝濾物可能都需要可耐受接觸水平（TCL）。

 

對(duì)于多次組織接觸應(yīng)用可能需要可耐受接觸水平（TCL）。

 

刺激終點(diǎn)的TCL設(shè)置

 

對(duì)每一個(gè)相關(guān)接觸組織，都應(yīng)根據(jù)無(wú)刺激作用水平（NIL），最小刺激作用水平（MIL)或其他相似的水平計(jì)算一個(gè)TCL。每一個(gè)TCL計(jì)算時(shí)應(yīng)考慮從多種接觸到?jīng)]有刺激作用的濃度的刺激程度，只要有這些數(shù)據(jù)存在。應(yīng)使用更改因子的方法計(jì)算TCL。這種方法要與根據(jù)專(zhuān)業(yè)判斷所確定的不確定因子的使用相結(jié)合，以便給出對(duì)刺激的可接受的安全裕度。

 

應(yīng)根據(jù)特定用戶(hù)人群的最廣泛分布來(lái)建立刺激限量。如果預(yù)期不是一般使用，就要使用器械預(yù)期應(yīng)用的人群。

 

不確定因子的選擇應(yīng)包含幾種考慮:

 

——不確定因子4（UF4）

 

UF4說(shuō)明人體間個(gè)體差異，推導(dǎo)TCL時(shí)應(yīng)考慮UF4。最好有評(píng)價(jià)人體差異的真實(shí)數(shù)據(jù)。

 

——不確定因5（UF5）

 

UF5表示非人物種獲取的數(shù)據(jù)向人類(lèi)的推斷，UF5應(yīng)考慮非人物種與人類(lèi)的固有差異。

 

——不確定因子6（UF6）

 

UF6表示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和相關(guān)性，用MIL代替NIL時(shí)，可能需要3或更大的UF6。

 

混合物的危險(xiǎn)評(píng)定

 

大多數(shù)病人都是同時(shí)在接觸醫(yī)療器械釋放的多種化合物，這種同時(shí)接觸可能增加或降低任一給定被研究物質(zhì)的毒性。然而醫(yī)療器械釋放化合物的速度低于這些化合物各自的TI值時(shí)，混合成分中發(fā)生的增強(qiáng)作用的可能性不大。

 

如果一個(gè)器械瀝濾物的化合物以常見(jiàn)毒理學(xué)作用機(jī)制起作用或者其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于其他的一個(gè)物質(zhì)（如肽酯、丙烯酸鹽、甲基丙烯酸鹽）并且病人接受的這些化合物的劑量低于每一個(gè)化合物各自的TI值時(shí)，可假定以添加的方式產(chǎn)生作用即兩種或多種介質(zhì)綜合作用等于各介質(zhì)單獨(dú)作用的總和。因此用危害指數(shù)（HI）方法來(lái)評(píng)價(jià)接觸混合物產(chǎn)生不良作用的可能性。

 

03可耐受接觸(TE)的計(jì)算

 

總則

 

已知一種可瀝濾物的TI，有必要調(diào)整合適的TI以確定接觸量將是可耐受的，這就要考慮器械的使用方式和接觸來(lái)源于其他醫(yī)療器械的該可瀝濾物的可能性。

 

應(yīng)評(píng)價(jià)下列因素，以確定適宜的體質(zhì)量和用來(lái)確定可耐受接觸（TE）的應(yīng)用因子（UTF）:

 

接觸器械的特定群體；

 

接觸群體的主要體質(zhì)量；

 

器械預(yù)期使用模式；

 

病人從多種醫(yī)療器械接觸同一可瀝濾物的可能性。

 

接觸群體

 

體質(zhì)量

 

TE應(yīng)根據(jù)使用器械的群體選擇體質(zhì)量，尤其預(yù)期用于獨(dú)特敏感群體（如嬰兒）的器械，要有特別的考慮。

 

嬰兒和兒童的專(zhuān)用器械

 

對(duì)嬰兒使用的器械，應(yīng)考慮材料排出的主要途徑的可能不成熟和在體內(nèi)的較大蓄積。計(jì)算預(yù)期用于嬰兒的醫(yī)療器械的各TI時(shí)，源自嬰兒接觸有害材料的數(shù)據(jù)更為可取。當(dāng)?shù)貌坏竭@樣的數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算Tls時(shí)，以成人數(shù)據(jù)計(jì)算的TIs被用于計(jì)算TE。

 

從使用模式計(jì)算應(yīng)用因子

 

總則

 

可耐受攝入量（TI）和體質(zhì)量之積通過(guò)乘以應(yīng)用因子（UTF）來(lái)予以調(diào)整。

 

醫(yī)療器械的一般使用模式（包括其用作治療體系的一部分）應(yīng)由其應(yīng)用群體決定。應(yīng)用因子的推算應(yīng)盡可能考慮醫(yī)療器械的預(yù)期使用模式。

 

比例接觸因子

 

醫(yī)療器械不能在一個(gè)接觸類(lèi)別的全部接觸時(shí)間內(nèi)使用，可以用調(diào)高一個(gè)應(yīng)用因子（UTF）來(lái)說(shuō)明這種情況。為了方便，從器械預(yù)期產(chǎn)生的實(shí)際接觸時(shí)間所占接觸類(lèi)別的比例來(lái)計(jì)算PEF。

 

可耐受接觸（TE）

 

考慮器械使用方式以調(diào)整可耐受攝入量（TI）?？赡褪芙佑|TE是可耐受攝入量、體質(zhì)量和應(yīng)用因子的乘積。

 

04可行性評(píng)價(jià)

 

可行性表示制造商或再加工商達(dá)到可耐受接觸的能力。包括兩部分：

 

技術(shù)可行性；

 

經(jīng)濟(jì)可行性。

 

●技術(shù)可行性表示不考慮成本獲得一個(gè)器械或一個(gè)類(lèi)型的器械的可耐受接觸。

 

●經(jīng)濟(jì)可行性表示在不考慮器械不合理經(jīng)濟(jì)因素的前提下去漫展可耐受接觸的能力。在選擇允許限量時(shí)，應(yīng)考慮影響人體健康的預(yù)防、增進(jìn)或改善的成本和效用。

 

如果獲得可耐受接觸（TE）是可行的，受益評(píng)價(jià)不需再進(jìn)行，受益因子設(shè)為1且允許限量與可耐受接觸相同。如果可耐受在技術(shù)或經(jīng)濟(jì)上是不可行的，應(yīng)進(jìn)行受益評(píng)價(jià)。受益的考慮說(shuō)明應(yīng)形成文件。

 

05受益評(píng)價(jià)

 

在應(yīng)用醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估中，可作出這樣的期望，即所有醫(yī)療過(guò)程都伴有健康風(fēng)險(xiǎn)，而醫(yī)療使用的風(fēng)險(xiǎn)要與使用它所帶來(lái)的健康受益進(jìn)行衡量。

 

假如可瀝濾物是從材料或加工過(guò)程產(chǎn)生的毒性化合物，而又沒(méi)有其他代替材料或加工方來(lái)加以避免，應(yīng)考慮器械使用所帶來(lái)的健康受益。在允許限量計(jì)算中使用的受益因子的必要性和大小的理由應(yīng)形成文件，這種情況下，允許限量就是TE和受益因子（BF）的乘積。

 

06允許限量

 

在計(jì)算各TE并根據(jù)可行性和受益對(duì)它們進(jìn)行修正后，對(duì)各TE計(jì)算允許限量。要求滿足所有允許限量。

 

允許限量也可用毫克/每器械表達(dá)。

 

06報(bào)告要求

 

總則

 

建立醫(yī)療器械可瀝濾物允許限量所用的任何資料和說(shuō)明合理的文件都要充分。盡可能地提供如下形式的報(bào)告，每一個(gè)器械的報(bào)告或者每一種物質(zhì)的報(bào)告或者根據(jù)個(gè)體情況的推斷性報(bào)告。報(bào)告內(nèi)容盡可能簡(jiǎn)短。

 

報(bào)告應(yīng)包含下列信息：

 

●可瀝濾物的確定;

 

●問(wèn)題器械的簡(jiǎn)短描述;

 

●關(guān)鍵的NOAEL, LOAEL, NIL和（或）可瀝濾物其他終點(diǎn)，每一項(xiàng)都應(yīng)提到；修正因子的選擇和論證（UF1、UF2、UF3等的論證）；

 

●非致癌性TI；

 

●如適當(dāng)，致癌性TI；

 

●如適當(dāng)，TCL；

 

●UTF和它的理由（即CEF和PEF的理由）；

 

●TF和它的理由；

 

●涉及使用的所有相關(guān)數(shù)據(jù)的可行性評(píng)價(jià)的綜述；

 

●如適宜，BF的選擇及其論證，附所有的關(guān)鍵數(shù)據(jù)理由；

 

●可瀝濾物的允許限量；

 

●根據(jù)GB/T 16886本部分?jǐn)⑹龅姆椒ㄓ?jì)算的允許限量作用的描述。