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在對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于藥品工藝驗(yàn)證有關(guān)法規(guī)指南分析的基礎(chǔ)上，明確了工藝驗(yàn)證的基本原則與要求。通過(guò)對(duì)近幾年國(guó)內(nèi)外藥品檢查中發(fā)現(xiàn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)在工藝驗(yàn)證方面存在缺陷的分析，對(duì)工藝驗(yàn)證中的常見問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)、分類與提煉。為我國(guó)制藥行業(yè)進(jìn)一步做好工藝驗(yàn)證提供參考，同時(shí)也為工藝驗(yàn)證的檢查提供借鑒。

工藝驗(yàn)證是通過(guò)對(duì)藥品全生命周期中數(shù)據(jù)的收集與分析，以文件化的科學(xué)證據(jù)證明工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出質(zhì)量一致的藥品，保證其持續(xù)符合預(yù)定用途和注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)［1］ 。從工藝驗(yàn)證生命周期角度分析，通常 包 括 工 藝 設(shè) 計(jì) ( Process design) 、工 藝 驗(yàn) 證( Process qualification) 、持 續(xù) 工 藝 確 認(rèn) ( Continued process verification) 與再驗(yàn)證( Re-validation) 幾個(gè)階段。目前，隨著藥品審評(píng)審批制度改革的不斷深化，法規(guī)進(jìn)一步強(qiáng)化了藥品工藝驗(yàn)證的重要性。新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》要求申請(qǐng)人完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證后才可提出藥品上市許可申請(qǐng)。科學(xué)有效的工藝驗(yàn)證對(duì)保證藥品質(zhì)量至關(guān)重要。近年來(lái)開展的各類藥品檢查中發(fā)現(xiàn)工藝驗(yàn)證仍存在一些待完善的地方［2，3］ ，對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性的分析研究有助于行業(yè)不斷完善工藝驗(yàn)證，進(jìn)而更好地保證藥品質(zhì)量。

一、藥品工藝驗(yàn)證基本要求概述

驗(yàn)證與確認(rèn)工作是制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的重要組成部分之一。驗(yàn)證是證明任何操作規(guī)程或方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)，適用于生產(chǎn)工藝、分析方法、清潔方法以及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。工藝驗(yàn)證屬于驗(yàn)證的一種，其需要遵循驗(yàn)證的基本要求，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在其中的運(yùn)用。工藝驗(yàn)證在全球各國(guó)或國(guó)際組織頒發(fā)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( 簡(jiǎn)稱 GMP) 中均有明確的要求。如 WHO GMP 通則的第 4 節(jié)，WHO 確認(rèn)與驗(yàn)證良好操作規(guī)范正文及附件 7，PIC/S GMP 基本原則的第 12 章，歐盟 GMP 基本要求的第 5 章及附錄15，ICH Q7 的第 12 節(jié)，以及我國(guó) 2010 版 GMP 第 7章及確認(rèn)與驗(yàn)證附錄。此外，一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)與國(guó)際組織還頒布了一些列工藝驗(yàn)證技術(shù)指南，如: 美國(guó)FDA“工藝驗(yàn)證指南一般原則與規(guī)范”［4］歐洲藥品管理局“生物技術(shù)活性成分工藝驗(yàn)證和監(jiān)管遞交所需數(shù)據(jù)”［5］美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)“工藝驗(yàn)證: 一種基于生命周期的方法”［6］ 等。

對(duì)于工藝驗(yàn)證，需要生產(chǎn)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)工藝有充分的理解，通過(guò)工藝設(shè)計(jì)識(shí)別出對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的關(guān)鍵工藝參數(shù)( Critical Process Parameter，CPP) 與關(guān)鍵質(zhì)量屬性( Critical Quality Attribute，CQA) ，確認(rèn)CPP 與 CQA 范圍的適用性( 包括最差條件與可變空間) ，明確生產(chǎn)工藝。以此為基礎(chǔ)，在工藝驗(yàn)證階段通過(guò)商業(yè)化生產(chǎn)條件下的人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)等影響質(zhì)量因素整合的情況下，確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)階段結(jié)論，證明該商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程符合預(yù)期，明確后期持續(xù)監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)。持續(xù)工藝確認(rèn)階段通過(guò)對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)狀態(tài)的持續(xù)統(tǒng)計(jì)分析［7］證明生產(chǎn)工藝始終處于穩(wěn)定的控制狀態(tài)，提供持續(xù)的工藝保證［8］ 。在藥品的生產(chǎn)管理過(guò)程中，按照變更程序要求進(jìn)行變更控制，必要時(shí)重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證。

二、 藥品工藝驗(yàn)證缺陷分析

工藝驗(yàn)證在 GMP 中的重要地位決定了其必然會(huì)成為全球各類藥品檢查的主要內(nèi)容。事實(shí)上，在藥品檢查工作中，藥品工藝驗(yàn)證也是發(fā)現(xiàn)問(wèn)題較為集中的部分。就近年來(lái)我國(guó)藥品 GMP 跟蹤檢查、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查及國(guó)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)( 包括 WHO、EDQM、FDA 等) 對(duì)我國(guó)境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查的缺陷進(jìn)行梳理，其中涉及工藝驗(yàn)證的近 400 條缺陷按照驗(yàn)證開展的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)( 包括 2018—2020 年抽取的約 300 家次檢查) ，如圖 1。

2.1 驗(yàn)證實(shí)施

驗(yàn)證實(shí)施方面的內(nèi)容約占工藝驗(yàn)證全部缺陷的 41% ，是問(wèn)題最為集中的部分，涉及驗(yàn)證內(nèi)容、驗(yàn)證批量、驗(yàn)證批次數(shù)、驗(yàn)證取樣策略、驗(yàn)證樣品檢驗(yàn)、驗(yàn)證偏差處理、驗(yàn)證變更管理等方面的內(nèi)容。常見問(wèn)題包括: ( 1) 驗(yàn)證內(nèi)容未能有效證明生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和適用性，涉及未基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行 CPP 及CQA 評(píng)估與識(shí)別 ［9］對(duì)部分 CPP 驗(yàn)證不充分、缺少部分 CQA 檢測(cè)評(píng)估、未對(duì) CPP 可變空間進(jìn)行驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證不能代表實(shí)際生產(chǎn)情況、未對(duì)最差條件( 如除菌過(guò)濾最長(zhǎng)時(shí)間、滅菌前最長(zhǎng)存放時(shí)間等) 進(jìn)行驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證未包括全部生產(chǎn)工序( 如缺少中藥材前處理與提取、原料藥粉碎、內(nèi)包裝等) 、取樣檢測(cè)頻率過(guò)低、取樣代表性不足、多臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備工藝驗(yàn)證矩陣設(shè)計(jì)不合理、驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)的偏差顯示工藝穩(wěn)定性不足等; ( 2) 驗(yàn)證批量與批次方面，存在工藝驗(yàn)證未包括全部生產(chǎn)批量、未進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)批量的驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證連續(xù) 3 批均不一致、未針對(duì)不同內(nèi)包裝方式分別進(jìn)行至少 3 批的工藝驗(yàn)證、驗(yàn)證批次數(shù)不能證明工藝穩(wěn)定性等問(wèn)題; ( 3) 工藝驗(yàn)證樣品取樣與檢測(cè)方面，涉及取樣計(jì)劃未基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估且描述不明確( 如取樣人員、取樣量、取樣位置、取樣方式等) 、分析檢測(cè)項(xiàng)目不全( 如缺少粒度、微生物限度等) 、分析方法轉(zhuǎn)移完成時(shí)間晚于工藝驗(yàn)證樣品檢測(cè)時(shí)間、檢測(cè)用對(duì)照品管理不規(guī)范、分析儀器維護(hù)不到位、檢驗(yàn)人員未按規(guī)定方法檢測(cè)、工藝驗(yàn)證樣品有關(guān)記錄不規(guī)范等; ( 4) 工藝驗(yàn)證過(guò)程中的偏差及超標(biāo)與超常結(jié)果存在未進(jìn)行調(diào)查處理、調(diào)查不徹底、未納入對(duì)應(yīng)偏差或超標(biāo)結(jié)果臺(tái)賬、未在驗(yàn)證報(bào)告中進(jìn)行分析評(píng)估等問(wèn)題。

2.2 驗(yàn)證管理、計(jì)劃與執(zhí)行

工藝驗(yàn)證的管理、計(jì)劃與執(zhí)行是驗(yàn)證工作開展的基本框架與總體要求，該部分缺陷位列第 2 位，占比約 14. 2%。常見問(wèn)題包括: ( 1) 工藝驗(yàn)證管理程序規(guī)定不合理或不明確，如未明確工藝驗(yàn)證不可以采用回顧性驗(yàn)證的方式開展、未規(guī)定如何基于風(fēng)險(xiǎn)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)、未明確連續(xù)驗(yàn)證三批的要求、直接規(guī)定工藝驗(yàn)證批次為 3 批的合理性、未規(guī)定驗(yàn)證批次放行上市的條件與要求等; ( 2) 驗(yàn)證計(jì)劃可操作性差、部分內(nèi)容缺失，包括未制定驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證計(jì)劃未包括工藝再驗(yàn)證、未包括驗(yàn)證完成時(shí)間等; ( 3) 工藝驗(yàn)證管理程序中對(duì)于如何基于風(fēng)險(xiǎn)開展的驗(yàn)證的規(guī)定不合理或缺失，如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具在工藝驗(yàn)證中的應(yīng)用要求、未基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定再驗(yàn)證的周期等; ( 4)驗(yàn)證執(zhí)行方面，存在未開展工藝驗(yàn)證、僅開展部分工序的驗(yàn)證、未對(duì)特殊條件下( 如混批、母液、回收溶劑、零頭返工、中藥材炮制) 的生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證、同步驗(yàn)證確少合理分析等; ( 5) 工藝驗(yàn)證前未要求對(duì)必要的條件進(jìn)行確認(rèn)，如制水系統(tǒng)確認(rèn)情況、空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)情況、人員培訓(xùn)和考核情況、物料供應(yīng)商審計(jì)情況、分析方法驗(yàn)證或轉(zhuǎn)移情況、計(jì)量設(shè)備測(cè)量范圍和校準(zhǔn)情況等。

2.3 驗(yàn)證記錄與數(shù)據(jù)

驗(yàn)證記錄與數(shù)據(jù)方面最核心的問(wèn)題是數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題，主要涉及數(shù)據(jù)管理基本原則: 可溯、清晰、同步、原始、準(zhǔn)確、完整、一致、持久與可獲得。最常見問(wèn)題包括: ( 1) 記錄信息不完整，如未記錄工藝驗(yàn)證生產(chǎn)房間、設(shè)備、參數(shù)、全部操作人員、取樣操作、過(guò)程中的偏差等信息; ( 2) 記錄不可溯，如工藝驗(yàn)證記錄涂改不規(guī)范、計(jì)算過(guò)程未記錄等。

2.4 變更與再驗(yàn)證

由于設(shè)備老化、需求增加及質(zhì)量改進(jìn)等原因，藥品生產(chǎn)條件不可能一直不變，這就需要做好變更控制和必要的工藝再驗(yàn)證。常見問(wèn)題包括: ( 1) 重大變更未重新進(jìn)行必要的工藝驗(yàn)證，如變更關(guān)鍵物料供應(yīng)商、原料藥生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、重大批量變更、新增或更換關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、調(diào)整生產(chǎn)處方、同期開展的多個(gè)變更共同作用可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響等;( 2) 基于變更啟動(dòng)的工藝驗(yàn)證未能證明變更的可行性，如僅進(jìn)行 1 批產(chǎn)品的驗(yàn)證; ( 3) 變更啟動(dòng)的再驗(yàn)證未執(zhí)行變更控制程序，如批量調(diào)整進(jìn)行了工藝驗(yàn)證但未執(zhí)行變更控制程序; ( 4) 再驗(yàn)證方面，涉及未規(guī)定再驗(yàn)證周期、驗(yàn)證到期前未及時(shí)開展工藝再驗(yàn)證等; ( 5) 基于變更啟動(dòng)的工藝驗(yàn)證尚未完成即對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行放行。

2.5 驗(yàn)證報(bào)告、結(jié)論與應(yīng)用

驗(yàn)證報(bào)告是驗(yàn)證執(zhí)行情況的總結(jié)，其中包括工藝驗(yàn)證的全部信息與結(jié)論，驗(yàn)證的結(jié)果必須與實(shí)際生產(chǎn)結(jié)合應(yīng)用。常見問(wèn)題包括: ( 1) 驗(yàn)證報(bào)告信息不全，如缺少對(duì)驗(yàn)證前狀態(tài)確認(rèn)情況、批量、物料加入量、關(guān)鍵操作時(shí)限、各工序收率、烘干翻盤次數(shù)、部分工序參數(shù)及中控結(jié)果等，未對(duì) CPP 及 CQA 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;( 2) 未依據(jù)工藝驗(yàn)證結(jié)果制定實(shí)際生產(chǎn)工藝，如物料過(guò)篩要求、凍干參數(shù)、攪拌速度與時(shí)間、干燥時(shí)間、微生物負(fù)載量監(jiān)測(cè)、暫停生產(chǎn)的特殊要求等; ( 3) 驗(yàn)證結(jié)論與實(shí)際不一致，驗(yàn)證過(guò)程中個(gè)別項(xiàng)目( 如總混顆粒的粒度分布、素片外觀等) 存在不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況，驗(yàn)證結(jié)論卻為通過(guò)。

2.6 驗(yàn)證方案

驗(yàn)證方案用于指導(dǎo)、規(guī)范工藝驗(yàn)證工作的開展，常見問(wèn)題包括: ( 1) 驗(yàn)證方案中對(duì)取樣規(guī)定不明確，如取樣點(diǎn)、取樣工具、樣樣品包裝與儲(chǔ)存、取樣記錄;( 2) 未規(guī)定驗(yàn)證前實(shí)施前必要條件的確認(rèn)要求，如廠房、設(shè)施、設(shè)備及人員培訓(xùn)等; ( 3) 部分內(nèi)容缺失，如未描述部分工序操作與參數(shù)設(shè)定、未規(guī)定中間產(chǎn)品驗(yàn)證期間的存放條件及時(shí)限; ( 4) 工藝驗(yàn)證方案與批生產(chǎn)記錄、工藝規(guī)程之間部分信息不一致。

2.7 其他

其他方面的問(wèn)題涉及持續(xù)工藝確認(rèn)、工藝驗(yàn)證批留樣、工藝驗(yàn)證中崗位職責(zé)規(guī)定等方面。常見問(wèn)題包括: ( 1) 持續(xù)工藝確認(rèn)存在不足，如未基于風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)分析的頻次與項(xiàng)目，未對(duì) CPP 及 CQA 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的趨勢(shì)分析以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)［10］ 等; ( 2) 未對(duì)批準(zhǔn)前進(jìn)行的工藝驗(yàn)證批進(jìn)行留樣; ( 3) 申報(bào)資料中工藝驗(yàn)證批檢測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果不一致; ( 4) 各部門關(guān)于工藝驗(yàn)證的職責(zé)描述不清晰，如生產(chǎn)部門職責(zé)規(guī)定中不包括工藝驗(yàn)證有關(guān)事項(xiàng)等。

三、 結(jié)語(yǔ)

科學(xué)、有效的工藝驗(yàn)證是確保持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)藥品的重要措施，是證明藥品質(zhì)量始終一致的重要證明。通過(guò)本文有關(guān)分析，以期為制藥行業(yè)進(jìn)一步加強(qiáng)工藝驗(yàn)證提供參考，生產(chǎn)企業(yè)可以結(jié)合實(shí)際情況與本文中的常見問(wèn)題進(jìn)行對(duì)比分析，不斷完善、提高工藝驗(yàn)證工作，進(jìn)而更有效地保證藥品質(zhì)量。同時(shí)，也希望為藥品檢查工作提供借鑒，提高檢查過(guò)程中對(duì)工藝驗(yàn)證有關(guān)問(wèn)題的針對(duì)性。