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前言

 

干法制粒在制藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，有將近70年的使用歷史，本文從干法制粒儀器結(jié)構(gòu)、物料可壓性損失、影響干法制粒工藝的因素、干法制粒注意事項等方面對干法制粒工藝過程進行簡單剖析，最后通過FDA于2012年發(fā)布的有關(guān)仿制藥開發(fā)QBD運用實例，對QBD思維在干法制粒工藝中運用的思路進行梳理，加深大家對干法制粒工藝過程的理解。

 

一、干法制粒介紹

 

干法制粒是將松散的粉末壓縮團聚，然后將壓實的粉末粉碎制粒使粉末的流動性得到改善的過程，適用于工藝生產(chǎn)如壓片膠囊灌裝等。與濕法制粒相比，干法制粒的優(yōu)點是在整個工藝過程中無需水或其它機溶劑的參與，對濕、熱敏感的藥物尤為合適。另外，輥壓干法制粒從技術(shù)方面來看更容易實現(xiàn)自動化控制，效率高、工藝簡單且更加環(huán)保。粉末壓縮方式有輥壓與非輥壓方式，輥壓是制藥行業(yè)的主流，其主要優(yōu)勢是工藝過程連續(xù)具有更大的生產(chǎn)能力、粉末對潤滑劑的依賴性小等。一般干法制粒輥壓工藝主要變量有三個：壓力大小、進料螺桿的轉(zhuǎn)速及輥筒轉(zhuǎn)速?；旌戏勰┲袑亯河绊戄^大的輔料主要有兩種：粘合劑與潤滑劑。

 

輥壓結(jié)構(gòu)如下圖1，物料輥壓過程分三個區(qū)域：1進料區(qū)，物料所受壓力較?。?壓縮區(qū)，物料所受壓力高且物料顆粒產(chǎn)生塑性形變；3出料區(qū)，壓實的物料呈條帶狀薄片排出。輥壓過程需要充足的粉末進入輥輪間隙以保證工藝的連續(xù)進行，在整個壓制過程中為保證不漏粉輥輪區(qū)需要一定的密封措施，為保證制備顆粒的均勻性輥壓力要盡可能穩(wěn)定。

 

 

圖1，輥壓結(jié)構(gòu)圖，及物料壓制不同區(qū)域

 

不同廠家設(shè)計的儀器設(shè)備會有一定差異，如物料進入輥筒方向（如下圖2所示），輥筒表面的設(shè)計有光滑、凹槽或口袋等形式，另外密封系統(tǒng)、輥筒大小、輥筒寬度及進料系統(tǒng)（重力進料或強制進料）等也會有一定差異。

 

 

圖2，輥進料的三種方式

 

二、影響干法制粒工藝的因素

 

物料含水量的影響。物料的含水量影響物料的形變與拉伸強度，從而影響片劑的可壓性。因此在干法制粒工藝過程中，即使是相同的物料也要嚴(yán)格控制水分含量。

 

潤滑劑的影響。潤滑劑的加入會影響一些物料的可壓性，潤滑劑的加入量及加入方式是影響片劑可壓性最重要的兩個方面，另外，相同潤滑劑的晶型與比表面積同樣會影響混合物料的可壓性。

 

粘合劑的影響。粘合劑可以補償顆粒硬度損失、減少干法制粒過程中細粉的量及確保片劑的拉伸強度。Mangal等人對比了八種不同粘合劑在干法制粒過程中的影響，其中六種粘合劑結(jié)構(gòu)與纖維素相關(guān)，兩種與聚維酮相關(guān)，結(jié)果表明不同的粘合劑對顆粒粒度分布與片拉伸強度的影響不同，正確的選擇粘合劑對干法制粒工藝較為重要，特別是對于脆性的API物料，粒度分布是粘合劑的一個關(guān)鍵物料屬性，另外研究還表明片劑的掉蓋現(xiàn)象與粘合劑的用量緊密相關(guān)。

 

輥筒壓力的影響。當(dāng)輥筒壓力較低時，對于相同的物料損失的可壓性差別很小，但是當(dāng)滾筒壓力較大時，相同物料的可壓性損失就會很大。在較低壓力下制備得到的顆粒孔隙較多，在壓片時顆粒更容易破裂，因此可壓性高。結(jié)合輥壓結(jié)構(gòu)（圖1），相同屬性的物料在不同區(qū)域所受壓力也不同，壓力單位很難準(zhǔn)確反應(yīng)擠壓過程中物料實際所受壓力情況，因此，通常以輸出物料的屬性來反應(yīng)壓力的大小，如薄片或顆粒的孔隙率、密度等。

 

物理屬性的影響。很多API和輔料具有不同的物理形態(tài)，包括多晶型、溶劑化物和無定型等。即使是相同的物質(zhì)也有批間的差異，如粒度分布、形態(tài)學(xué)（晶型、晶癖、結(jié)塊）、表面粗糙度等，在干法制粒過程中同樣會影響物料的可壓性。

 

三、使用干法制粒工藝的四條準(zhǔn)則

 

1、控制薄片相對密度（孔隙率）。對薄片質(zhì)量的控制與放大而言，薄片相對密度是一個關(guān)鍵質(zhì)量屬性。在一個給定處方中，薄片相對密度受輥壓力、輥間隙和進料速率等三個因素影響，為了保證薄片相對密度的一致，這些工藝參數(shù)會隨著不同的儀器與不同的物料而改變。薄片相對密度與孔隙率關(guān)系見下公式：

 

 

其中γ為相對密度，P為孔隙率、ρe為包封密度、ρtrue為真實密度。

 

2、避免壓力過大。在所制備顆粒能到達粒度分布與流動性要求的前提下，使用的輥壓力盡可能控制在較低的水平。薄片壓的過實會使顆粒的可壓性降低，這些顆粒在壓片時的形變范圍很窄，影響片劑質(zhì)量。另外，制粒過程的參數(shù)同樣需要優(yōu)化，主要是制粒轉(zhuǎn)速與制粒篩網(wǎng)孔徑，確保所制備顆粒粒度分布的均一性，提升顆粒的流動性與可壓性。

 

3、起始物料使用粒度較小的顆粒。在干法制粒工藝過程中，起始物料的粒度能影響最終片劑的拉伸強度，通常較小粒度的物料可壓性較高，但是顆粒的粒徑也不能太小，以至于對物料的流動性產(chǎn)生不良影響，保持一定的流動性是干法制粒工藝能連續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的前提。

 

4、平衡起始物料的機械性能，如控制脆性輔料與塑性輔料的比例。通常塑性輔料對工藝參數(shù)的變化更為敏感，如輥壓力的變化，潤滑劑的加入量、加入方式與混合時間等的變化；脆性物料所制得的顆粒對潤滑劑的變化敏感度較低，同時壓片時所需的沖模壓力更高。

 

四、干法制粒過程中容易出現(xiàn)的問題及其解決方式

 

制得的顆粒細粉比例較高，或出現(xiàn)漏粉的情況。一種解決方式是使用有凹槽的輥筒，沒有經(jīng)過壓實的物料一般是從輥筒側(cè)面泄露出來；第二種是把細粉重新進行壓縮，這種做法有一個風(fēng)險，如細粉中API的比例與整體粉末物料比例發(fā)生改變，就會影響終產(chǎn)品的含量均度，另外，物料經(jīng)過多次壓實可能會使其喪失可壓性而影響片劑的質(zhì)量；第三種解決方式是安裝真空除氣設(shè)備。

 

可壓性損失。當(dāng)輥筒壓力過大時容易導(dǎo)致所得顆粒損失可壓性，可壓性降低主要發(fā)生在可塑性形變的物料中，也有少量的脆性物料及無機物會出現(xiàn)這種情況。輥筒壓力需要盡可能大以獲得想要的顆粒特性，同時也要盡可能小避免物料損失可壓性。過大的壓力可能會導(dǎo)致壓出的薄片破裂，或使物料色不一片劑表面出現(xiàn)斑點，也可能會局部過熱影響物料穩(wěn)定性。輸入物料屬性與工藝參數(shù)共同影響輸出物料的可壓性，所有對物料可壓性的影響因素最終可以歸納為對物料粘合面積（BA）或粘合強度（BS）兩方面的影響。對塑性物料，影響可壓性的因素包括潤滑劑、顆粒尺寸及顆粒硬度等，增加潤滑劑的量會降低粘合強度，從而減少可壓性。與外加潤滑劑相比，內(nèi)加潤滑劑對物料可壓性影響更大。高度孔隙率的顆粒有更大的粘合面積，容易產(chǎn)生形變可壓性好。脆性（brittle）物料對潤滑劑敏感度低，但是顆粒的硬度仍然很重要。干法制粒工藝中影響片劑可壓性的不同因素見下圖3。

 

 

圖3，干法制粒工藝中影響片劑可壓性的不同因素

 

壓縮的均勻性。輥筒表面的壓力并不均勻，即使是相同區(qū)域的物料所受壓力也會隨著時間的改變而變化，壓力的波動主要受螺桿進料器的影響。具有側(cè)邊封閉系統(tǒng)的傳統(tǒng)干法制粒儀，保證薄片強度的恒定一直是一個難題，Yoshiro Funakoshi等人設(shè)計使用邊緣有窄輪的輥筒（DP-roller）可以在一定程度上提升物料壓縮的均勻性，如下圖4所示。

 

 

圖4，“DP-roller”

 

薄片（條帶）色澤不一。此種情況一般是輥壓力過大所致，可能會影響最終片劑質(zhì)量，不僅影響片劑美觀（表面有“花斑”）同時也可能影響溶出度，因為色澤較深的地方制得的顆粒緊實較硬，一方面顆?？蓧盒越档推捕炔缓每刂疲硪环矫鍭PI的釋放速度也受影響。遇到這種問題可降低輥筒壓力，或改變輥筒、進料螺桿的相對轉(zhuǎn)速，如果最后證明色澤不一不影響產(chǎn)品質(zhì)量，那么片劑外觀問題可通過包薄膜衣或降低制粒篩網(wǎng)孔徑等方式來解決。

 

物料粘輥。物料粘輥的問題相對來說比較簡單，可以通過加入潤滑劑或重復(fù)擠壓等方法進行解決。

 

五、FDA在干法制粒工藝過程中的QBD思維運用

 

FDA在2012年發(fā)布的《Quanlity by Design for NADAs: A Example for Immediate-Release DosageForms》一文中對藥物研發(fā)中的QBD思維的運用以示例的形式進行了詳述，其中所使用的制粒工藝就是干法制粒。我們以文章中的例子為借鑒，對干法制粒的輥壓與制粒過程的QBD思路運用進行梳理，使我們能更加詳細的理解干法制粒工藝過程。對過程變量的研究是為了更好理解工藝過程，中間體的CQAs會影響終產(chǎn)品的CQAs，開發(fā)控制策略以降低放大生產(chǎn)失敗的風(fēng)險是QBD的最終目的。下圖5為確定工藝過程變量的一般步驟。

 

 

圖5，確定工藝過程變量步驟

 

以Acetriptan為例，其為BCS分類為低溶高滲II類藥物，作為速釋口服固體制劑，溶出速率為藥物吸收的限速步驟。首先確定藥物產(chǎn)品的CQAs：含量、含量均勻度、溶出速率、降解產(chǎn)物。然后對干法制粒工藝過程進行拆分，將片劑的干法制粒工藝過程分為五個步驟，干粉混合、輥壓、制粒、總混、壓片等，對每個工藝步驟進行初始風(fēng)險評估，確定影響藥物終產(chǎn)品CQAs的高風(fēng)險變量，以輥壓與制粒工藝為例初始風(fēng)險評估如下：

 

表1，輥壓與制粒工藝對產(chǎn)品CQAs影響的初始風(fēng)險評估

 

 

然后對工藝中的輸入物料的關(guān)鍵物料屬性（CMA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、輸出物料屬性等進行總結(jié)分析。

 

對工藝進行初始風(fēng)險評估，找出影響輸出物料CMA的工藝參數(shù)與輸入物料CMA。一般在制劑生產(chǎn)過程中輥壓與制粒步驟是連續(xù)的在同一臺儀器上進行，因此進行風(fēng)險評估時兩步同時進行，以輥壓與制粒步驟為例，薄片、顆粒為該工藝步驟的輸出物料，由上文介紹可知，薄片的關(guān)鍵物料屬性為其相對密度（或孔隙率），顆粒的關(guān)鍵物料屬性為粒度分布、流動性及混合均一性等。分析影響輸出物料CMA的輸入物料屬性與工藝參數(shù)，如混粉為輸入物料，混粉的混合均一性是我們在工藝過程中重點考慮的，會影響最終片劑的含量與含均，因此混粉均一性在輥壓步驟為輸入物料的關(guān)鍵物料屬性，另外混粉的流動性在一定程度上也會影薄片的相對密度，也需要考慮。工藝參數(shù)方面，進料螺桿轉(zhuǎn)速、輥轉(zhuǎn)速、輥間隙及輥壓力等都會影響輸出物料的CMA，因此也需要進行初始風(fēng)險評估，如下表2。

 

表2，輥壓及粉碎制粒工藝輸入物料屬性及工藝過程初始風(fēng)險評估

 

 

 

 

 

通過初始風(fēng)險評估找出高風(fēng)險變量：輥壓力、輥間隙、制粒速度、制粒篩網(wǎng)孔徑等。確定高風(fēng)險變量后針對高風(fēng)險變量進行實驗設(shè)計（DOE），F(xiàn)DA的示例中采用了24-1的部分析因設(shè)計，如下表3。DOE具體的實施過程及結(jié)果分析較為復(fù)雜在這里不展開討論，推薦使用JMP與Minitab軟件。

 

表3，輥壓與粉碎制粒工藝變量的24-1部分析因設(shè)計

 

 

通過實驗設(shè)計找到高風(fēng)險變量的控制范圍，降低生產(chǎn)過程中的高風(fēng)險因素更新風(fēng)險評估（如下表4），通過DOE建立一個基本的控制策略，然后結(jié)合放大工藝確定的最終的控制策略。以上為干法制粒工藝QBD思維應(yīng)用的大致思路，希望對大家理解干法制粒工藝有所啟發(fā)。

 

表4，輥壓與粉碎制粒工藝風(fēng)險評估更新

 

 

引用文獻

 

1.The use of anovel roller compactor with a concavo-convex roller pair to obtain uniform compacting pressure Yoshiro Funakoshi(1977)

2.Rollcompaction /dry granulation: Suitability of different binders. Haress Mangal(2016)

3.Quality byDesign for ANDAs An Example for Immediate-Release Dosage Forms. FDA(2012)

4.Roll compaction process modeling- Transfer between equipment and impact of process parameters.Nabil Souihi(2015)

5.Roll compaction/dry granulation: pharmaceutical applications.Peter Kleinebudde(2004)

6.Mini review: Mechanisms to the loss of tabletability by dry granulation. Changquan CalvinSun(2016)