中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

 隨著醫(yī)保政策與集采步伐的加快，藥企在不斷更新的醫(yī)藥環(huán)境中均趨于創(chuàng)新，一方面為人類健康貢獻(xiàn)力量，另一方面可以穩(wěn)定自身的市場占有率。然而隨著IND和NDA遞交的增長，給醫(yī)藥研發(fā)人員也帶來了一定的困難與挑戰(zhàn)，如何迅速從自己仿制藥的前認(rèn)知中抽離出來，很快的置身于創(chuàng)新藥的知識體系構(gòu)建中來。依然可以從問題的本質(zhì)出發(fā)，即藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。分析人員首當(dāng)其沖的著眼于質(zhì)量可控性，藥物研發(fā)中的質(zhì)量可控性在于制定的標(biāo)準(zhǔn)可以有效的控制藥物的質(zhì)量，在整個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中被關(guān)注更多的當(dāng)屬雜質(zhì)研究。所以，本人結(jié)合研發(fā)經(jīng)驗(yàn)淺談一下新藥中非無機(jī)的雜質(zhì)方法形成過程，希望與廣大同仁共同探討。

一、列出信息清單

采用逆向思維將擬定方法需要的信息清單列出來。

舉例：擬定采用HPLC-UV的方法進(jìn)行雜質(zhì)方法開發(fā)與建立，需要的信息清單如下：

三、可接受標(biāo)準(zhǔn)的擬定

雜質(zhì)檢查的目的是控制特定雜質(zhì)不超過特定的限度，未知單個(gè)最大的雜質(zhì)不超過一定的限度，總雜不超過一定的限度?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)如何擬定是控制新藥質(zhì)量的關(guān)鍵點(diǎn)。

舉例：新藥注射劑的最大日服劑量為600mg，分析各雜質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)的方法。

1、基因毒雜質(zhì)的限度計(jì)算

如果屬于1類致突變雜質(zhì)，根據(jù)特定的PDE值，結(jié)合每日服用的最大劑量，可以得出該雜質(zhì)的限度PDE/最大日劑量。

如果屬于2類致突變雜質(zhì)，一般根據(jù)TTC值進(jìn)行控制，即1.5μg/天，結(jié)合每日服用的最大劑量，可以得出該雜質(zhì)的限度AI/最大日劑量。

2、元素雜質(zhì)的限度計(jì)算

根據(jù)每種元素的PDE值，結(jié)合結(jié)合每日服用的最大劑量，可以得出該雜質(zhì)的限度PDE/最大日劑量。

3、特定的有機(jī)雜質(zhì)的限度計(jì)算

該雜質(zhì)作為特定的有機(jī)雜質(zhì)說明其超過了ICH規(guī)定鑒定限度0.2%，需要結(jié)合該雜質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)如TD50，進(jìn)行十萬分之一的線性外推，得出特定雜質(zhì)的PDE值，然后結(jié)合每日服用的最大劑量，可以得出該雜質(zhì)的限度PDE/最大日劑量。

4、最大未知單個(gè)雜質(zhì)的限度計(jì)算

參考ICHQ3A和Q3B中的雜質(zhì)限度要求，可以用鑒定限度來控制最大未知單個(gè)雜質(zhì)的限度。

5、總雜的限度計(jì)算

總雜的限度制定一般需要結(jié)合穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)，最后進(jìn)行確定。

6、殘留溶劑的限度計(jì)算

參考ICHQ3D中的雜質(zhì)限度要求進(jìn)行合理控制。

四、雜質(zhì)分析方法的形成

結(jié)合以上三部分的分析之后，確定了藥物的雜質(zhì)譜，限度信息，同時(shí)對于HPLC-UV的方法所需的清單信息進(jìn)行研究，可以初步的制定出供試品的制備方法，對色譜系統(tǒng)進(jìn)行選擇，即確定好色譜柱，根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)選擇流動(dòng)相，此處流動(dòng)相的篩選結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)特征，針對性的查找已有標(biāo)準(zhǔn)的化合物的流動(dòng)相系統(tǒng)，同時(shí)也可以根據(jù)藥物的溶解性，選擇相應(yīng)的洗脫溶劑。關(guān)于流動(dòng)相系統(tǒng)的選擇稍微展開一下：

舉例：API溶解于甲醇中，可以應(yīng)用甲醇制備API的供試品溶液，以C18色譜柱開發(fā)方法，流動(dòng)相選擇甲醇-水的系統(tǒng)，起始可以采用1:1的流動(dòng)相配比，如果出現(xiàn)色譜峰形大三角等異常，可以考慮增加緩沖鹽優(yōu)化峰形，至于梯度方法結(jié)合待分析物合理優(yōu)化。

另外，需要考慮的是基因毒雜質(zhì)，一般雜質(zhì)的限度很低，普通的HPLC方法難以滿足檢測的靈敏度，因此，可以基于基因毒雜質(zhì)小于限度的30%的方式，在中間體中進(jìn)行控制，因?yàn)樵谥虚g體控制中乘以清除率，可以提高雜質(zhì)的限度，對于儀器的靈敏度的要求就沒有那么苛刻了。

  綜上所述，IND與NDA中的雜質(zhì)分析方法并非無跡可尋，分析人員只要確定好思路一樣可以較為快速的制定出IND與NDA中的雜質(zhì)分析方法，推動(dòng)項(xiàng)目的有序進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：

ICHQ3A：新原料藥中的雜質(zhì)

ICHQ3B：新制劑中的雜質(zhì)

ICHQ3C：雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則

ICHQ3D：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則

ICHM7：評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)