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一旦發(fā)生OOS結(jié)果，應(yīng)通知QA啟動(dòng)OOS調(diào)查，分為三步。

詳細(xì)記錄OOS信息，調(diào)查包括：樣品外觀、儀器設(shè)備是否在有效期、稱量是否有誤、溶液配制是否正確、計(jì)算公式是否正確、方法是否正確等，真實(shí)填寫下面表格。

初步階段的調(diào)查應(yīng)包含但不限于這些。一般情況下，初步階段找到明確原因，重復(fù)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果正常即可關(guān)閉此OOS，需要相關(guān)部門的審核與批準(zhǔn)。若初步階段沒有找到根本原因，則需要相關(guān)部門審核批準(zhǔn)后，進(jìn)入下一個(gè)階段的調(diào)查。

復(fù)測(cè)原樣（原進(jìn)樣小瓶、原母液、原樣）等，本人遇到OOS結(jié)果，習(xí)慣先主觀分析數(shù)據(jù)，看看是否有趨勢(shì)或其他有價(jià)值的信息，以兩個(gè)實(shí)例來說明：

實(shí) 例 1

HPLC法檢測(cè)三批樣品（片劑）有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果三批樣品中同一位置未知雜質(zhì)超標(biāo)。分別為2.2%、0.6%和0.3%，未知雜質(zhì)RRT：0.3結(jié)果超標(biāo)（限度≤0.2%）。

樣品處理過程：稱取20片藥片，研細(xì)，精密稱定相當(dāng)于約10 mg活性成分的藥品粉末至100mL容量瓶中，加80mL稀釋劑，超聲10分鐘。加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，通過0.45μm的濾膜過濾。

原因分析：①初步調(diào)查時(shí)，發(fā)現(xiàn)使用研缽內(nèi)有小坑，其他操作正常；②對(duì)比序列中空白溶劑、標(biāo)準(zhǔn)品溶液、系統(tǒng)使用性溶液和序列結(jié)束時(shí)插入的對(duì)照品溶液均無此雜質(zhì)峰，說明流動(dòng)相、稀釋劑和液相系統(tǒng)沒有污染；③序列中所有進(jìn)樣小瓶中溶液進(jìn)行HPLC分析前使用同一種濾膜進(jìn)行過濾，說明不是濾膜污染。

研缽內(nèi)有凹口，不能判斷是造成OOS結(jié)果的原因。只能通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證說明，分析整個(gè)過程，可能原因有三個(gè)：①進(jìn)樣小瓶污染；②容量瓶污染；③研缽。選雜質(zhì)超標(biāo)結(jié)果最大批次為代表批次，逐級(jí)排查：

此OOS直接原因?yàn)檠欣徫廴?；間接原因?yàn)槿藛T培訓(xùn)不到位，使用研缽時(shí)有破損仍然使用，且清洗不到位或沒有仔細(xì)查看容器。

此OOS的整改措施：①培訓(xùn)人員采用瑪瑙研缽重新研磨樣品，制備新樣品，進(jìn)行檢測(cè)。②進(jìn)行員工再培訓(xùn)，對(duì)于表面不光滑或有凹坑的研缽或有破損的容器，應(yīng)停止使用，進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)時(shí)使用瑪瑙研缽或表面光滑的陶瓷研缽；使用人應(yīng)按照玻璃儀器的清潔SOP清潔干凈并按照SOP使用潔凈儀器進(jìn)行試驗(yàn)，避免樣品溶液污染。

如果在第I階段調(diào)查沒有找到根本原因，應(yīng)該啟動(dòng)第II階段調(diào)查，涉及的相關(guān)部門有生產(chǎn)、技術(shù)、QC、QA等，應(yīng)關(guān)聯(lián)生產(chǎn)過程。

實(shí)例2

某片劑樣品含量?jī)蓚€(gè)平行檢測(cè)結(jié)果105.5%和106.1%，平均值106%超標(biāo)（限度為95%-105%）。啟動(dòng)初步階段調(diào)查，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)人員操作、儀器設(shè)備運(yùn)行及計(jì)算過程等均無異常；

樣品處理過程：精密稱取20片，研細(xì)，精密稱取相當(dāng)于約100 mg活性成分的藥品粉末至100mL容量瓶中，加60mL稀釋劑，震蕩10分鐘。加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。精密量取1mL上清液至25mL容量瓶中，稀釋劑定容至刻度，搖勻。平行制備2份樣品溶液。

啟動(dòng)第I階段調(diào)查，復(fù)測(cè)原液、原母液稀釋，與OOS結(jié)果一致；重新研磨樣品復(fù)測(cè)，與OOS結(jié)果一致；不同實(shí)驗(yàn)人員復(fù)測(cè)，與OOS結(jié)果一致。沒有找到根本原因。此時(shí)發(fā)現(xiàn)標(biāo)定工作標(biāo)準(zhǔn)品的方法沒有經(jīng)過方法確認(rèn)（此為歐洲藥典方法，采用EP藥典標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定含量，因此方法為原料含量測(cè)定法，不存在輔料干擾，在初步階段調(diào)查時(shí)，沒有做為考慮重點(diǎn)）。

因此，此OOS的整改措施為：①進(jìn)行原料含量方法學(xué)確認(rèn)；②完成方法確認(rèn)后，重新標(biāo)定工作標(biāo)準(zhǔn)品；③重新進(jìn)行樣品含量檢測(cè)。

采用與工作標(biāo)準(zhǔn)品批次相同的原料藥進(jìn)行含量方法確認(rèn)，采用EP標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行精密度試驗(yàn)，6份樣品以無水物計(jì)含量均在97.0%左右（限度為97.5%），檢查試驗(yàn)過程無異常；采用EP標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行中間精密度試驗(yàn)，6份樣品以無水物計(jì)含量均在97.0%左右，同中間精密度結(jié)果一致。經(jīng)過查詢比較藥典各論，DMF（外購(gòu)原料）和公司內(nèi)部SOP發(fā)現(xiàn)，此原料異丙醇?xì)埩羧軇┫薅葹?.5%，查詢此批次原料廠家檢驗(yàn)報(bào)告和本公司檢驗(yàn)報(bào)告發(fā)現(xiàn)異丙醇檢測(cè)結(jié)果為2.0%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)歐洲藥典和本公司SOP含量均以無水物計(jì)算，而廠家DMF中含量以無水和無殘留溶劑計(jì)算。經(jīng)過分析討論DMF的計(jì)算方法是正確的。重新計(jì)算工作標(biāo)準(zhǔn)品含量以無水和無殘留溶劑計(jì)算含量為99.0%。

完成含量方法確認(rèn)后，升級(jí)相應(yīng)SOP，采用新方法進(jìn)行工作標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定，進(jìn)行復(fù)測(cè)樣品，如結(jié)果仍為OOS，需進(jìn)一步進(jìn)行第II階段調(diào)查，因可能需要時(shí)間較長(zhǎng)，OOS結(jié)果在此不再跟蹤。但我們由此OOS發(fā)現(xiàn)我們文件起草人員，審核人員，批準(zhǔn)人員，實(shí)驗(yàn)人員均沒有發(fā)現(xiàn)此含量計(jì)算方法有問題，有可能此OOS的根本原因不在于此。但對(duì)于文件系統(tǒng)而言，便是大問題，如果各位所在公司發(fā)生此類OOS，將如何處理呢？

在工作中有時(shí)不好區(qū)分應(yīng)進(jìn)行OOS調(diào)查還是偏差調(diào)查，對(duì)于偏差和OOS有時(shí)沒有明顯的界限，應(yīng)根據(jù)各自公司對(duì)偏差和OOS的界定。不管是OOS還是偏差，我們最終的目的是找到相應(yīng)的糾偏措施，防止再次出現(xiàn)類似情況。

很久之前看過一個(gè)帖子，有人問系統(tǒng)適用性不符合要求（RSD、理論板數(shù)、拖尾因子、分離度和靈敏度等），應(yīng)該是偏差還是OOS？我想說，我們一般說的產(chǎn)品如含量、有關(guān)物質(zhì)等檢測(cè)應(yīng)該符合接受標(biāo)準(zhǔn)，這是有一個(gè)前提就是系統(tǒng)適用性符合要求，如果系統(tǒng)適用性不符合要求，則不應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。個(gè)人認(rèn)為，這既不屬于偏差也不屬于OOS，而是實(shí)驗(yàn)異常，應(yīng)有相關(guān)SOP說明，這種異常情況應(yīng)如何處理，建議SOP應(yīng)包括但不限于情況登記，及可能的原因說明，但如果經(jīng)常出現(xiàn)類似情況則請(qǐng)考慮方法的適用性（如，色譜柱不合適、靈敏度較低等）