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無菌屏障系統(tǒng)是最終滅菌醫(yī)療器械安全性和有效的基本保證。本文介紹并比較了幾種國內外常見的醫(yī)療器械包裝材料微生物屏障性能的試驗方法。并針對行業(yè)中討論的材料微生物屏障試驗的接受標準提出了意見和建議。

材料的微生物屏障特性評價方法

微生物屏障是在考慮了滅菌過程、搬運、運輸、貯存等條件后所測試的無菌屏障系統(tǒng)防止微生物進入的性能。醫(yī)療器械常用無菌屏障系統(tǒng)包括不透氣材料和透氣材料。不透氣材料比如塑料薄膜、塑料托盤、鋁塑膜等，對于不透氣材料，需要通過規(guī)范的試驗方法證實材料是不透氣，就意味著滿足微生物屏障性能要求，標準ISO 11607-1附錄 C(GB/T 19633.1 附錄 A)給出了不透氣材料阻氣體通過的試驗方法。對于透氣材料(又稱多孔性材料)的微生物屏障特性評價，目前國際上常見有三種測試方法：ASTM F1608(YY/T 0681.10)透氣性包裝材料微生物屏障分等試驗，ASTM F2638(YY/T 0681.17)用氣溶膠測試透氣性包裝材料微生物阻隔性能的標準測試方法，DIN 58953-6(YY/T 0681.14)滅菌醫(yī)療器械包裝材料的微生物屏障試驗。

我國醫(yī)藥行業(yè)標準YY/T 0681.10《無菌醫(yī)療包裝試驗方法第10部分：透氣性包裝材料微生物屏障分等試驗》參考了ASTM F1608標準。該標準是在干態(tài)條件下使用枯草芽孢桿菌進行測試，用來測量透氣無菌屏障材料阻止細菌孢子穿透的能力。

圖1：試驗箱

完全不穿透的對照樣品（微生物穿透率為零）受到100萬或10^6個菌落形成單位（cfu）的挑戰(zhàn)，cfu 10^6的數量的log10值為6。如果以與對照相同的方式挑戰(zhàn)的樣品允許10cfu（log10=1）穿透，則其對數減少值（LRV）為5。因此，LRV越高，透氣包裝材料對微生物穿透的抵抗力就越強。表1顯示LRV與相對應的芽孢截留率的關系。無菌屏障系統(tǒng)應盡可能選擇較高 LRV 值的透氣材料，以保證器械的無菌保證水平并減少無菌失效的風險。目前，該方法能夠被行業(yè)內廣泛接受，國內外開展該方法的實驗室相對也較多。

該方法給出了精密度和偏倚的說明。該信息基于1993年ASTM進行的實驗室協(xié)同研究。十一個實驗室各由一個操作人員對從六種材料上分別隨機裁取的兩個樣品和一個陽性對照進行試驗。使用了匯總的所有材料的實驗室內和實驗室間的變異估計值來得到具有足夠自由度的一個操作者和多實驗室的精密度估計值。另外，由于 LRV 的真實值是不可知的，不能驗證該方法的偏倚，所以該方法的偏倚不可知。

我國醫(yī)藥行業(yè)標準YY/T 0681.17《無菌醫(yī)療包裝試驗方法第17部分：透氣包裝材料氣溶膠過濾法微生物屏障試驗》參考了ASTM F2638標準。該標準使用1.0μm粒子的氣溶膠作為替代微生物來測定透氣包裝材料屏障性能的標準測試方法，測量透氣包裝材料阻止顆粒穿透的能力。所有材料都具有出現最大穿透百分比(%PMax)的面速度。穿透百分比越低，性能越好。無菌屏障系統(tǒng)應盡可能選擇較低%PMax值的透氣材料，以保證器械的無菌保證水平并減少無菌失效的風險。目前，該方法能夠被行業(yè)內接受，國內外開展該方法的實驗室在逐步增加。

圖 2：典型穿透 - 流量曲線

使用微生物測試透氣包裝材料的屏障性能與測量材料的過濾效率具有相關性。該試驗方法不需要采用微生物學的方法，而采用材料過濾微粒的能力來評價材料的屏障性能。當測定透氣包裝材料的過濾效率是，可得到一條典型的過濾效率曲線(見圖 2)，特定材料的曲線的弧度取決于材料本身。最大穿透率可以作為評判材料屏障性能優(yōu)劣的重要依據。

圖 3：ASTM F2638 測試設備

該方法的精密度是基于美國材料試驗協(xié)會2004年進行的單計數器法的實驗室內研究和2006年進行的雙計數器法的補充研究。試驗測試設備見圖3。在2012年的研究中，2個實驗室在總共6個試驗單元中分析了4種不同的透氣包裝材料。兩個獨立的實驗室內試驗結果證實，無論是單計數器還是雙計數器配置，方法均具有重復性。在研究當時，沒有用于確定本試驗方法偏倚的適宜的可接受的標準物質，因此不給出偏倚的描述。

我國醫(yī)藥行業(yè)標準YY/T 0681.14《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第14 部分：透氣包裝材料濕性和干性微生物屏障試驗》參考了DIN 58953-6標準。該標準規(guī)定了濕性條件和干性條件微生物屏障實驗的試驗方法。濕性條件微生物屏障試驗是將微生物液滴滴加到試驗樣品上。液滴干燥后，進行試驗以測試是否有微生物穿透到試樣樣品的另一面。干性條件微生物屏障試驗是通過對用待測密封的微生物屏障裝置中的空氣進行冷卻，空氣流將進入試驗瓶中。如果冷卻前包裝材料上有微生物培養(yǎng)物覆蓋，空氣流可能會使攜帶微生物的顆粒穿過包裝材料。用微生物學技術記錄通過包裝材料的任何微生物并進行評價。該試驗方法被設計為“合格、不合格”型試驗。該方法預先設定了一個接收準則，“如果全部10個試驗樣品生長的菌落數不超過15個，且任何1個試驗樣品生長的菌落數不超過5個，則認為包裝材料足以作為無菌屏障”。目前沒能找到DIN 58953-6標準設定包裝材料屏障性能的接受準則為“15個和5個”菌落數理由和邏輯關系。

我國衛(wèi)生部門發(fā)布的《消毒產品衛(wèi)生安全評價規(guī)定》中規(guī)定，進入醫(yī)療機構的帶有滅菌標識的滅菌物品包裝物需進行微生物屏障試驗，《消毒技術規(guī)范》給出了相應的試驗方法和判定準則。該方法與《消毒技術規(guī)范》給出的試驗方法和判定準則是一致的，可視為供給醫(yī)療機構滅菌的透氣材料的基本要求之一。

針對以上三種常見的試驗方法，將其進行了比較來說明每種試驗方法存在的優(yōu)劣。見以下表 2，可點擊放大查看。

材料微生物屏障試驗方法的討論與建議

用于醫(yī)療器械滅菌的透氣包裝材料常提供給醫(yī)療機構和醫(yī)療器械制造商。由于兩種情況下諸如器械的特點、滅菌方式、運輸條件、貯存條件和貯存期限等的差異，按風險管理要求，對材料的微生物屏障性能提出不同的要求。

DIN 58953-6(YY/T 0681.14)給出的試驗方法與我國消毒技術規(guī)范中的按照消毒產品進行管理的滅菌物品包裝物的測試方法和接收準則是一致的。該方法需要微生物實驗室，預先設定了接收準則，適合于醫(yī)療機構和使用者對滅菌透氣包裝材料的微生物屏障特性進行初步檢查控制。該方法不能給出定量的數據，不能為選擇透氣包裝材料提供定量的數據，無法對透氣包裝材料的一致性進行評價。

而對于醫(yī)療器械制造商而言，需要對透氣包裝材料的微生物屏障性能進行定量的評價，以確定包裝材料是否足以提供屏障性能以應對各種挑戰(zhàn)，如滅菌過程，運輸、搬運和貯存過程的挑戰(zhàn)。ASTM F1608(YY/T 0681.10)和ASTM F2638(YY/T 0681.17)給出的方法和結果，為使用者在無菌醫(yī)療器械的包裝設計，包裝驗證等環(huán)節(jié)提供了幫助。ASTM F2638(YY/T 0681.17)方法無需微生物培養(yǎng)，模擬實際使用環(huán)境的挑戰(zhàn)條件，能夠較快速地檢測透氣材料的微生物屏障特性，適于醫(yī)療包裝的生產商和包裝使用廠商對包裝材料的常規(guī)控制和選擇比較。ASTM F1608(YY/T 0681.10)采用了 10^6 CFU / 樣品微生物挑戰(zhàn)量和較為極端的挑戰(zhàn)風速(2.8L/min)，評價包裝材料的微生物屏障性能。這二種定量的方法，能按透氣材料的屏障性能高低給出分等排序。這二種方法沒有給接收準則。對于醫(yī)療器械制造商而言，接收準則需要根據醫(yī)療器械性能，臨床應用，所經受不同滅菌過程、運輸條件以及貯存條件來確定。

小結

GB/T 19633.1 中 5.2.3 規(guī)定“透氣性材料應能提供適宜的微生物屏障，以提供無菌屏障系統(tǒng)的完整性和產品的安全性”。YY/T 0681.10和YY/T 0681.17提供了定量的微生物屏障試驗方法，用于確定透氣包裝材料的微生物屏障特性。YY/T 0681.14是在假定接受準則的條件下，定性地評價透氣材料的微生物阻隔性能。選擇醫(yī)療器械無菌屏障系統(tǒng)時，應考慮產品在使用前無菌屏障系統(tǒng)維持無菌的能力。國內外法規(guī)越來越關注醫(yī)療器械的風險管理，無菌屏障系統(tǒng)在設計和開發(fā)階段，需要盡可能降低風險，按 ISO 11607(GB/T 19633)要求，通過包裝驗證來選擇具有足夠微生物屏障性能的包裝材料。

醫(yī)療器械包裝微生物屏障性能測試方法探討（摘選）

作者：朱雪燕、錢軍 

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