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本文梳理總結(jié)了我國化學藥品和生物制品藥學申報資料格式實施 ICH M4Q 指導原則的經(jīng)驗，同時結(jié)合 M4Q ( Ｒ1) 版本實施后 ICH 發(fā)布的多項質(zhì)量和綜合性技術(shù)指導原則，就藥學申報資料遵循通用技術(shù)文檔( CTD) 格式的具體技術(shù)要求和主要問題進行了探討。

 

《M4: 人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( com-mon technical documents，CTD) 》是藥品注冊申報資料技術(shù)文檔的一種通用格式，由國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會( ICH) 于 2000 年 11 月正式發(fā)布實施。該指南的協(xié)調(diào)制定主要是為了節(jié)約申請人在不同國家地區(qū)進行藥品注冊申報時整理編纂申報資料所需的時間和資源( 包括電子文檔) ，同時引導良好的技術(shù)審評規(guī)范，提高監(jiān)管機構(gòu)與申請人之間、不同監(jiān)管機構(gòu)之間的交流效率。其適用范圍為新藥申報上市的注冊申請，包括新化學實體的化學藥品和生物技術(shù)產(chǎn)品。

 

作為 ICH 的二級指導原則之一，ICH M4 自2001 年起陸續(xù)在美國、歐洲、日本等實施。我國原國家食品藥品監(jiān)督管理總局( 簡稱“原總局”) 于2017 年 6 月正式加入 ICH，并規(guī)定自 2018 年 2 月 1日起化學藥品注冊分類 1 類、5．1 類、治療用生物制品 1 類及預防用生物制品 1 類注冊申請適用《M4:人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( CTD) 》［1］ ，其中包括《M4( Ｒ4) : 人用藥物注冊通用技術(shù)文檔的組織》、《人用藥物注冊通用技術(shù)文檔: 行政管理信息》、《M4Q( Ｒ1) : 人用藥物注冊通用技術(shù)文檔: 藥學部分》、《M4S( Ｒ2) : 人用藥物注冊通用技術(shù)文檔: 安全性部分》和《M4E( Ｒ2) : 人用藥物注冊通用技術(shù)文檔: 有效性部分》。

 

作為新的《藥品注冊管理辦法》配套文件之一，2020 年 6 月 30 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布生物制品注冊分類及申報資料要求的通告》( 2020 年第 43 號)［2］ 和《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學藥品注冊分類及申報資料要求的通告》( 2020 年第 44 號)［3］ ，明確自 2020 年 10 月 1 日起，藥物臨床試驗、藥品上市注冊及化學原料藥的申請、預防用生物制品和治療用生物制品臨床試驗申請及上市注冊申請，應(yīng)當按照《M4: 人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( CTD) 》格式編號及項目順序整理并提交申報資料。

 

本文梳理總結(jié)了我國化學藥品和生物制品藥學申報資料實施 CTD 格式的經(jīng)驗，并結(jié)合 ICH 近年新發(fā)布的各項技術(shù)指導原則，就藥學申報資料遵循CTD 格式的具體技術(shù)要求和主要問題進行了探討，旨在幫助申請人進一步提高申報資料的撰寫質(zhì)量。

 

一、ICH M4Q 在我國實施的背景

 

對于化學藥品，2007 年起實施的原《藥品注冊管理辦法》( 簡稱 2007 版法規(guī)) 附件 2 中簡要規(guī)定了不同注冊分類的化學藥品所需提交的申報資料要求。為了加強質(zhì)量控制體系的綜合理念、進一步引導我國研發(fā)水平的提升、加快與國際接軌，2010 年 9月原總局發(fā)布了《關(guān)于按 CTD 格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知》( 國食藥監(jiān)注［2010］387 號) ，主要目的在于引導和鼓勵原化藥注冊分類3，4，5，6 類的生產(chǎn)注冊申請參照 CTD 格式的要求整理和提交藥學申報資料。2016 年隨著化學藥品注冊分類的改革以及對 eCTD 實施的展望，原總局發(fā)布了《總局關(guān)于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求( 試行) 的通告》( 2016 年第 80 號)［4］ ，規(guī)定化學藥品所有注冊分類的上市申請均應(yīng)參照 CTD 格式提交申報資料。

 

對于生物制品，2007 版法規(guī)附件 3 中簡要規(guī)定了不同注冊分類的生物制品所需提交的申報資料要求。自2018 年2 月1 日正式實施 ICH M4 指導原則之后，國內(nèi)外治療類和預防類 1 類生物制品均按照CTD 格式進行申報，其他類別大多數(shù)申請則仍按照2007 版法規(guī)要求進行申報。在 2018 第 10 號公告發(fā)布之前生物制品并無實施 CTD 的基礎(chǔ)。為更好地推動 M4 指導原則在我國的實施，ICH 中國辦公室開展了一系列 ICH M4 相關(guān)培訓，對歐盟、美國及日本實施情況進行了梳理，制定了我國的實施路徑。

 

需指出的是，我國在 2018 年之前發(fā)布的化藥CTD 格式與 2018 年 2 月 1 日正式實施的 ICH M4Q保持了較好的一致性，但對其中的模塊進行了較小的調(diào)整，如: 將 3.2.P.4 輔料的控制調(diào)整為原輔料的控制; 將 3.2.P.7 調(diào)整為穩(wěn)定性，而將原包裝系統(tǒng)信息合并入 3.2.P.2.4 等。這些調(diào)整主要是為了適應(yīng)當時我國對原輔包的管理要求，僅對部分涉及原輔包的模塊位置進行了合并，實際未影響具體的申報資料要求。隨著原輔包監(jiān)管制度的改革，現(xiàn)階段無需再進行上述調(diào)整，申請人應(yīng)完全參照 CTD 格式進行申報。

 

二、ICH M4Q 在我國實施的總體考慮

 

M4Q 是藥學部分申報資料的格式規(guī)定，其按照質(zhì)量控制體系的思路，固定了申報資料中原料藥和制劑部分的結(jié)構(gòu)框架，在各章節(jié)項下對具體研究內(nèi)容未做明確闡述，而是指明應(yīng)參見相關(guān)的指導原則。M4Q 目前執(zhí)行的是 2002 年發(fā)布的 M4Q( Ｒ1) 版本，距現(xiàn)在已有近 20 年的時間。在這期間 ICH 陸續(xù)發(fā)布了多個質(zhì)量( Q) 和綜合( M) 系列的技術(shù)指導原則，對于原料藥和制劑的開發(fā)、控制策略等均提出了一系列新的技術(shù)要求。因此 M4Q 實施所面臨的主要問題和挑戰(zhàn)在于現(xiàn)行版本制定的較早，針對后續(xù)ICH 發(fā)布的各項技術(shù)指導原則所涉及內(nèi)容尚未進行統(tǒng)一的格式協(xié)調(diào)和規(guī)定，導致當前部分申報資料存在信息缺失、信息放置位置錯誤等問題。申請人需要結(jié)合現(xiàn)行藥學研究技術(shù)要求開展藥品的研發(fā)工作，在此基礎(chǔ)上進行信息、數(shù)據(jù)的整理和歸納，保證申報資料撰寫的科學性、邏輯性和合理性。

 

三、重點關(guān)注內(nèi)容

 

結(jié)合各項培訓和申報期間的相關(guān)溝通交流，ICH M4Q 自實施以來已積累了一定經(jīng)驗，但目前申報資料仍然存在完整性、規(guī)范性、合理性等問題。結(jié)合新發(fā)布的技術(shù)指導原則，需重點關(guān)注以下幾個方面。

 

3.1 制劑的產(chǎn)品開發(fā)

 

M4Q( Ｒ1) 中所體現(xiàn)的制劑產(chǎn)品開發(fā)相關(guān)信息是基于傳統(tǒng)型( traditional) 方法開展研究所得到的，強調(diào)的是采用經(jīng)驗證的、確定的工藝參數(shù)來保證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)健性。而隨著制藥技術(shù)的不斷發(fā)展，質(zhì)量源于設(shè)計( QbD) 理念的不斷成熟，對于如何設(shè)計出一個高質(zhì)量的產(chǎn)品，以及能持續(xù)生產(chǎn)出符合預期質(zhì)量水平產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，已逐步取代了早年“質(zhì)量源于檢驗”、“質(zhì)量源于生產(chǎn)”的認識。

在 M4Q( Ｒ1) 的 3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)章節(jié)中未明確相關(guān)的參考指導原則，申報資料要求也較為簡略。這部分內(nèi)容后續(xù)于 2004 年 11 月發(fā)布的 ICH Q8 藥品研發(fā)指導原則中進行了詳細闡述( 目前執(zhí)行 2009年 8 月生效的 Ｒ2 版本)［5］ 。該指南分為 2 個部分，第一部分詳細說明了 3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)各個章節(jié)的申報資料要求; 第二部分對 Q8 核心部分的重要概念做了進一步的解釋，并首次引入了 QbD 的基本原則。因此，在準備制劑申報資料時需重點關(guān)注。

 

3.1.1 基本要素

建議在 3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)章節(jié)闡明制劑的目標產(chǎn)品質(zhì)量概況 ( quality targetproduct profile，QTPP) 、關(guān)鍵質(zhì)量屬性( critical quali-ty attribute，CQA) 及其確定的依據(jù)。鼓勵申請人參考 ICH Q9 的思路，在處方工藝開發(fā)以及生產(chǎn)實施的不同階段合理運用質(zhì)量風險管理工具［6］ ，并在 3.2.P.2 的相關(guān)章節(jié)中提供具體的信息和數(shù)據(jù)。在此基礎(chǔ)上，基于對產(chǎn)品、工藝的深入理解，制定合理的控制策略，以確保得到持續(xù)穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品質(zhì)量。

 

3.1.2 控制策略

ICH Q8 建議可在 P．5．6 制劑質(zhì)量標準制定依據(jù)章節(jié)中對制劑的總體控制策略進行概述，與此同時，除了制劑的質(zhì)量標準控制，還需在其他相應(yīng)章節(jié)［如原料藥章節(jié)( S) 、生產(chǎn)工藝和過程控制( P.3.3) 、關(guān)鍵步驟和中間體的控制( P.3.4) 、輔料的控制( P.4) 、包裝系統(tǒng)( P.7) ］中，提供關(guān)于物料控制和工藝控制的詳細資料，對于控制策略的制定依據(jù)則可在 3.2.P.2 的相應(yīng)章節(jié)中進行說明。應(yīng)根據(jù)近年發(fā)布的 ICH M7( Ｒ1) 評估和控制藥物中 DNA反應(yīng)性( 致突變) 雜質(zhì)以限制潛在致癌風險［7］ 、ICHQ3D( Ｒ1) 元素雜質(zhì)［8］ 這 2 個指導原則的相關(guān)要求提供致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)的控制策略。

 

3.1.3 常見問題

目前制劑申報資料中常見問題包括: 缺少 QTPP 和 CQA 的相關(guān)分析和說明; 僅基于 QTPP 簡單分析 CQA，而未結(jié)合先驗知識、處方工藝開發(fā)數(shù)據(jù)和風險評估等信息不斷完善對 CQA 的評估和確定; 對于質(zhì)量風險管理工具的理解不夠深入，未選擇適宜的風險分析和評估模型; 僅提供風險評估總結(jié)而未提供具體的評估方法和數(shù)據(jù); 未對制劑總體的控制策略進行總結(jié)和歸納說明，未說明各個控制策略制定依據(jù)等。

建議申請人結(jié)合 ICH Q8 中的相關(guān)技術(shù)要求，采用適宜的方式，如文字或結(jié)合圖形、表格等來進行申報資料的整理和撰寫。例如在章節(jié) P.2.1，P.2.2和 P.2.3 中可以闡明物料屬性和工藝參數(shù)與 CQA之間的相互關(guān)系、關(guān)鍵工藝參數(shù)( critical processparameter，CPP) 和關(guān)鍵物料屬性( critical materialattributes，CMA) 的確定，以及支持上述結(jié)論所開展的研究，包括風險評估過程和結(jié)果等; 對于關(guān)鍵工藝參數(shù)被證明的可接受范圍( proven acceptable range，PAＲ) 可在 P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)章節(jié)提供相關(guān)支持性研究和驗證數(shù)據(jù)［5，9］ 。

表 1 提供了某生物藥劑學分類系統(tǒng)( biopharma-ceutics classification system，BCS) 2 類薄膜包衣片CQA 與關(guān)鍵控制策略關(guān)聯(lián)性的分析示例［10］ ，表中分別列舉了制劑 QTPP 及與其相關(guān)的 CQA，并討論了不同的工藝控制和物料屬性( 包括原輔包) 與 CQA的相關(guān)性，最終依此確定終產(chǎn)品的控制策略。

 

 

3．2 原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)

 

在 CTD 的 3.2.S.2 生產(chǎn)模塊中僅指出了物料的質(zhì)量控制可參考 ICH Q3A 和 Q6A 相關(guān)要求，對于原料藥質(zhì)量控制策略具有至關(guān)重要影響的工藝開發(fā)、工藝驗證等章節(jié)則未指明可參考的相關(guān)指南，而且國內(nèi)也尚沒有可參考的相關(guān)指導原則，這些環(huán)節(jié)研究的不足也導致了在原料藥后續(xù)生產(chǎn)中存在工藝不穩(wěn)定、質(zhì)量波動、工藝難以放大等問題。

在 2012 年發(fā)布的 ICH Q11 原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)［11］ 以及 2017 年發(fā)布的 Q11 問答文件 ［12］ 中，結(jié)合Q8 藥品研發(fā)、Q9 質(zhì)量風險管理、Q10 藥品質(zhì)量體系的相關(guān)理念，闡述了采用增強型方法對原料藥進行開發(fā)和生產(chǎn)的建議，因此在準備原料藥申報資料時需重點關(guān)注。

 

3．2．1 基本要素 

建議在 S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)章節(jié)說明原料藥 CQA，并提供確定這些性質(zhì)或特性作為 CQA 的理由，同時在各個相應(yīng)的章節(jié)提供支持性研究數(shù) 據(jù) 和 信 息 ( 如 S. 3. 1 結(jié) 構(gòu) 和 理 化 特 性，3. 2. S. 7 穩(wěn)定性) 。鼓勵申請人在原料藥工藝開發(fā)以及生產(chǎn)實施的不同階段合理運用質(zhì)量風險管理工具，并在 S.2.6 中說明用于指導和論證研發(fā)決策的相關(guān)風險評估信息。

 

3．2．2 控制策略

ICH Q11 建議可在 S.4.5 原料藥質(zhì)量標準制定依據(jù)章節(jié)總結(jié)原料藥的全部控制策略，同時，對于物料控制、工藝控制及原料藥質(zhì)量標準的詳細信息應(yīng)該在 CTD 的相應(yīng)章節(jié)提供［如S.2.2 生產(chǎn)工藝描述和過程控制、S.2.3 物料控制( 特別是關(guān)鍵起始物料) 、S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制、S.4.1 原料藥的質(zhì)量標準］。關(guān)于生產(chǎn)工藝開發(fā)過程中控制策略的相關(guān)變更應(yīng)在 S.2.6 中提供。Q11 及其問答文件中還重點強調(diào)了應(yīng)如何論證起始物料指定的合理性，如何建立合理的起始物料質(zhì)量標準。

 

3.2.3 常見問題 

目前原料藥申報資料中常見問題包括: 缺少 CQA 的相關(guān)分析和說明; 未對原料藥總體控制策略進行總結(jié)和歸納說明; 未參照指導原則的要求論述起始物料選擇的合理性，特別是未根據(jù)起始物料的制備工藝對其可能引入的雜質(zhì)進行研究分析( 如僅提供少量批次雜質(zhì)檢測結(jié)果，未對主要檢出的含量較高的雜質(zhì)進行歸屬研究) ，未考察后續(xù)工藝步驟對相關(guān)雜質(zhì)的轉(zhuǎn)化/清除能力并確定哪些雜質(zhì)對原料藥雜質(zhì)譜具有影響，從而導致起始物料、關(guān)鍵中間體的雜質(zhì)控制策略存在缺陷等。表 2 提供了某化藥原料藥控制策略的總結(jié)概述示例。

 

 

3.3 生物制品需關(guān)注的問題 ［2，13］

ICH M4 中對生物制品的要求主要針對基因工程重組產(chǎn)品，根據(jù)疫苗研究的特點，還需特別關(guān)注對生產(chǎn)用菌( 毒) 種、佐劑、病毒滅活、多聯(lián)/多價疫苗等方面的考慮。佐劑是疫苗特有的組分，在制劑中的作用非常重要，一般應(yīng)按照新輔料進行要求，除了提供生產(chǎn)工藝、特性鑒定、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等研究資料外，必要時還需提供非臨床研究資料，因此需要在 3.2.P 制劑項下提交佐劑的概述信息，在 3.2.A.3輔料項下提交完整的藥學研究信息。細菌及病毒疫苗有滅活步驟，而該步驟不同于外源因子清除滅活，因滅活后的細菌或病毒是需要的目標成分，因此這部分研究資料應(yīng)放在 3.2.S.2 生產(chǎn)項下; 對于非目標成分的外源因子去除及安全性評價信息，應(yīng)放在 3.2.A.2 外源因子的安全性評價項下。對于多價疫苗，根據(jù)各型組分生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的差異情況考慮申報資料的組織方式，如果較為相似，可在同一 3.2.S 原液章節(jié)中描述，如果差異較大，可分別提交單獨的 3.2.S 原液章節(jié)。當產(chǎn)品含有多種組分時( 如聯(lián)合疫苗或附帶稀釋劑) ，可每個組分分別提供一個完整的原液和/或制劑章節(jié)。

另外，隨著近年新興技術(shù)和生物制品的快速發(fā)展，生物制品的類型和組成也越來越多樣和復雜，在實施 M4 指導原則時也需特別關(guān)注。對于細胞和基因治療產(chǎn)品，可根據(jù)其特點，在原液和/或制劑相應(yīng)部分提交藥學研究資料，例如，關(guān)鍵原材料中的質(zhì)粒和病毒載體的藥學研究資料，可參照 CTD 格式和內(nèi)容的要求在“3.2.S.2.3 物料控制”部分提交完整的藥學研究資料。對于抗體藥物偶聯(lián)物或修飾類制品，小分子藥物藥學研究資料可按照 CTD 格式和內(nèi)容的要求單獨提交整套 3.2.S 研究資料，也可在“3.2.S.2.3 物料控制”中提交所有的藥學研究資料。

 

3.4 區(qū)域性信息

CTD 中規(guī)定各個國家地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)可在3.2.Ｒ 區(qū)域性信息中明確原料藥和/或制劑資料的其他申報資料要求，申請人應(yīng)查閱相應(yīng)的區(qū)域性指導原則和/或向各監(jiān)管機構(gòu)咨詢是否有其他指南。如美國 FDA 要求在區(qū)域性信息中提供執(zhí)行批記錄、方法學驗證包和可比性方案，歐洲 EMA 要求提供制劑工藝驗證方案，日本則未提出具體要求。

對于化學藥品來說，我國現(xiàn)行申報資料要求中未明確具體的區(qū)域性信息，建議申請人參考現(xiàn)行法律法規(guī)、相關(guān)技術(shù)指導原則進行申報資料的整理和提交，需重點關(guān)注的內(nèi)容包括: ① 工藝驗證報告，原80 號公告中僅要求提供無菌原料藥和制劑無菌工藝步驟，以及采用特殊工藝制劑的工藝驗證報告。新《藥品注冊管理辦法》第三十四條規(guī)定申請人應(yīng)完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證后提出藥品上市許可申請，且按照申報資料要求提交相關(guān)研究資料。因此申請人應(yīng)參照新法規(guī)的相關(guān)要求提供工藝驗證報告。② 批記錄，為便于開展生產(chǎn)工藝合理性的相關(guān)審評、提高生產(chǎn)工藝信息表的核定效率，建議提供執(zhí)行的批記錄，以及關(guān)鍵臨床批次的批生產(chǎn)記錄和檢驗報告( 如適用) 。③ 可比性方案，對于某些復雜產(chǎn)品如非生物復雜大分子藥物( non-biological complexdrugs，NBCDs) ，適用時可在區(qū)域性信息中提交可比性方案［14］ 。④ 為使申報資料正文部分重點突出，避免篇幅冗長，可在 S.4.3，P.5.3 分析方法驗證章節(jié)、S.7，P.8 穩(wěn)定性章節(jié)中提交精煉的總結(jié)信息和數(shù)據(jù)，在 3.2.Ｒ 部分提供詳細的分析方法驗證報告、典型圖譜和穩(wěn)定性研究的典型圖譜。

對于生物制品，2020 年第 43 號公告［2］ 中明確了區(qū)域性信息要求，主要包括: ① 工藝驗證方案和報告，此處的工藝驗證方案和報告與正文 3.2.S．2.5 和3.2.P.3.5 工藝驗證和/或評價相比，應(yīng)該提供更加詳細完整的信息，體現(xiàn)驗收標準、驗證批次和規(guī)模、具體工藝參數(shù)、過程控制等內(nèi)容。② 批記錄，臨床試驗申請時，提供代表臨床試驗用樣品工藝的批生產(chǎn)、檢驗記錄，對具體批次數(shù)沒有要求; 上市申請時，提供關(guān)鍵臨床代表性批次和至少連續(xù)三批擬上市規(guī)模驗證批的批生產(chǎn)、檢驗記錄，并提供上述批次的檢驗報告。③ 分析方法驗證報告，提供完整的分析方法驗證報告，包含典型圖譜。④ 穩(wěn)定性圖譜，提供穩(wěn)定性研究典型原始圖譜，尤其是關(guān)鍵質(zhì)量屬性或敏感指標，包括進樣時間、分析時間、積分等信息，主要是為了更全面地進行評價。⑤ 可比性方案，主要考慮與后續(xù) ICH Q12 全生命周期中的變更管理相銜接。⑥ 其他，可提供M4 正文及3.2.Ｒ 區(qū)域性信息未提出明確要求但有必要提交的其他申報資料內(nèi)容，如生物類似藥的質(zhì)量相似性評價部分等。

 

四、結(jié)語

 

ICH M4Q 是經(jīng) ICH 協(xié)調(diào)統(tǒng)一的藥學申報資料格式規(guī)范，該指南的實施強化了質(zhì)量控制的理念，提高了藥學申報資料的撰寫水平和審評效率。然而隨著制藥行業(yè)和監(jiān)管界的不斷革新，新的技術(shù)指南的發(fā)布和實施，M4Q 現(xiàn)行 Ｒ1 版本也不可避免地暴露出了一定的局限性。如近年來美國的行業(yè)協(xié)會一直在推動進行 2.3.S 和 2.3.P 質(zhì)量綜述的格式修訂，擬增加章節(jié)用于提供原料藥和制劑整體的、系統(tǒng)的控制策略，以改良現(xiàn)行版本中控制策略分散在各個不同章節(jié)的缺陷; EMA 則一直在推動針對特殊人群用藥( 如老年人群、兒童人群等) 進行申報資料格式的進一步細化，以便于申請人和審評員均能更加明確、直觀地圍繞特殊人群的特定需求開展研究和相應(yīng)的審評。另外現(xiàn)階段隨著 ICH Q12 的全面實施，針對新提出的既定條件( ECs) 、批準后變更管理方案( PACMP) 等要求，如何科學、合理地進行整理和撰寫，也對 M4Q 提出了一步的挑戰(zhàn)。未來將需要工業(yè)界與監(jiān)管機構(gòu)一并積累經(jīng)驗，探討適宜的改革方案。