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摘要

 

目的：透皮貼劑是經(jīng)皮給藥的一種劑型，通過(guò)局部作用達(dá)到全身給藥效果，具有更好的患者順應(yīng)性。

方法：本文作者結(jié)合國(guó)內(nèi)外透皮貼劑的開(kāi)發(fā)及申報(bào)情況，從處方工藝、質(zhì)量控制等多方面對(duì)透皮貼劑的藥學(xué)研究進(jìn)行探討。透皮貼劑的處方組成可影響透皮貼劑的黏附性、經(jīng)皮滲透及生物利用度等，應(yīng)與原輔料各自的功能進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究。

結(jié)果：生產(chǎn)工藝應(yīng)考慮設(shè)備能力與參數(shù)、物料加入順序等，應(yīng)關(guān)注中控，同時(shí)對(duì)批量變化而引起的放大效應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估。

結(jié)論：應(yīng)對(duì)透皮貼劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行研究與控制，重點(diǎn)關(guān)注透皮貼劑的體外藥物釋放、體外皮膚滲透和黏附性。

 

正文

 

透皮貼劑是經(jīng)皮給藥的一種劑型，用于完整 皮膚表面，將藥物透過(guò)皮膚屏障遞送進(jìn)入血液循 環(huán)系統(tǒng)而起到全身作用。與口服或注射劑型相 比，經(jīng)皮給藥是一種非侵略性的給藥形式，具有可 以避免肝臟首過(guò)效應(yīng)、避免胃腸道代謝、延長(zhǎng)有效 作用時(shí)間及穩(wěn)定血藥濃度的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，可改善 患者順應(yīng)性，尤其是改善一些自主行為不受控制 的患者采用傳統(tǒng)給藥方式困難大、風(fēng)險(xiǎn)高的情 況［1 － 2］。近幾年透皮貼劑發(fā)展較迅速，國(guó)內(nèi)外已 有多種透皮貼劑上市產(chǎn)品。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外透皮 貼劑的開(kāi)發(fā)及申報(bào)情況，從處方工藝、質(zhì)量控制等 多方面對(duì)透皮貼劑的藥學(xué)研究進(jìn)行探討。

 

一、透皮貼劑的名稱及定義

 

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)透皮貼劑的稱謂尚無(wú)明確統(tǒng)一的叫法，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)外已獲批的透皮貼劑名稱包括transdermal patch、patch、film、tapes 等。在我國(guó)，包括透皮貼劑、透皮貼片、貼片、緩釋貼片等。

《中華人民共和國(guó)藥典》( 2020 版) ＜ 0121 ＞貼劑項(xiàng)下，將透皮貼劑定義為用于完整皮膚表面 能將藥物輸送透過(guò)皮膚進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)起全身作用的貼劑［3］。

《美國(guó)藥典》＜ 1151 ＞ pharmaceutical dosageforms 項(xiàng)下，將透皮給藥系統(tǒng)( transdermal deliverysystems) 定義為用于皮膚能將藥物透過(guò)皮膚真皮層達(dá)到全身作用的給藥途徑［4］。

《歐洲藥典》EP 9. 0 通則項(xiàng)下收載了patchs，transdermal，定義為: 透皮貼劑為具有不同給藥面積、含有一種或多種活性成分的藥物制劑，用于完整皮膚表面，能透過(guò)皮膚屏障將藥物遞送至體循環(huán)。

透皮貼劑通過(guò)擴(kuò)散而起作用，藥物從活性層/儲(chǔ)庫(kù)中擴(kuò)散而直接進(jìn)入人皮膚和血液循環(huán)，若有黏合層/控釋膜則通過(guò)上述兩層進(jìn)入皮膚和血液循環(huán)。

 

二、 國(guó)內(nèi)外申報(bào)及獲批的透皮貼劑品種

 

目前已獲批上市的透皮貼劑適應(yīng)癥主要集中在精神神經(jīng)、抗炎鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域，表1 中列出了部分國(guó)內(nèi)申報(bào)及獲批的透皮貼劑，表2 中列出了部分國(guó)外上市獲批品種。

 

 

三、 透皮貼劑藥學(xué)研究

 

3. 1 透皮貼劑的構(gòu)成

 

透皮貼劑可大致分為骨架型與儲(chǔ)庫(kù)型系統(tǒng)。骨架型由皮膚的通透性控制藥物的釋放，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、成本低且易生產(chǎn); 儲(chǔ)庫(kù)型由儲(chǔ)庫(kù)與皮膚間的膜控制藥物的釋放，處方靈活性好但生產(chǎn)工藝較復(fù)雜［5］。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( food and drug administration，F(xiàn)DA) ［6］說(shuō)明，骨架型透皮貼劑通常由背襯層( backing membrane) 、含有活性物質(zhì)的支撐層( drug-in-adhesive matrix) 、保護(hù)層( releaseliner) 組成，部分骨架型透皮貼劑還包括黏合層( contact adhesive) 。其含有一種或多種活性成分、溶解或混懸于各種成分的混合物中，包括黏合劑、促滲劑等。圖1 顯示了骨架型透皮貼劑的一個(gè)示例，但是骨架型透皮貼劑可能包括其他層和/或更復(fù)雜的設(shè)計(jì)。

 

 

儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑通常由背襯層( backing membrane) 、儲(chǔ)庫(kù)( drug reservoir) 、控釋膜( controlled release membrane) 、黏合層( contact adhesive)、保護(hù)層( release liner) 組成。其包含多種液體或半固體形式的組分。圖2 顯示了儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑的一個(gè)示例。

 

 

由于儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑的活性組分通過(guò)熱封區(qū)域截留在背襯層和控釋材料之間，在生產(chǎn)、貯藏、運(yùn)輸及臨床使用過(guò)程中，由于熱封區(qū)域泄露( 如控釋膜破損) 等易導(dǎo)致藥物傾泄等安全性風(fēng)險(xiǎn)，故目前國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)均鼓勵(lì)將開(kāi)發(fā)重點(diǎn)放在骨架型透皮貼劑上。

 

3. 2 開(kāi)發(fā)目標(biāo)

 

在開(kāi)發(fā)透皮貼劑時(shí)，建議從患者利益或風(fēng)險(xiǎn)的角度，考慮藥物的治療目標(biāo)和選擇經(jīng)皮給藥途徑的理由?？紤]的因素包括治療用途、與其途徑有關(guān)的局部和全身副作用，藥物的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)特性，同時(shí)應(yīng)關(guān)注局部耐受性、給藥部位、臨床患者依從性。

透皮貼劑產(chǎn)品開(kāi)發(fā)應(yīng)關(guān)注制劑中原料藥的理化性能、藥物釋放速率及滲透率、制劑穩(wěn)定性等。

同時(shí)，處方工藝開(kāi)發(fā)通常與臨床研究緊密結(jié)合，產(chǎn)品的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為可為處方工藝開(kāi)發(fā)提供研究與優(yōu)化的方向。貼劑面積及厚度、藥物含量、處方組成等均可考慮體外研究及臨床證據(jù)。

 

3. 3 處方研究

 

原輔料對(duì)透皮貼劑的質(zhì)量屬性有較大影響。對(duì)原輔料組成及性能的了解有助于對(duì)制劑質(zhì)量及穩(wěn)定性進(jìn)行更好的控制。在原輔料供應(yīng)商提供信息的基礎(chǔ)上，建議對(duì)原輔料的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量特性進(jìn)行較深入的研究。

 

3. 3. 1 原料藥

目前已批準(zhǔn)上市的透皮貼劑其活性成分主要為易于傳遞和吸收的藥物。近年來(lái)，對(duì)透皮貼劑活性成分影響因素的研究主要集中在以下方面:①分子量，究竟多大分子量最合適通過(guò)皮膚屏障未有定論，小于500 Da 是初步共識(shí); ②相同藥性成分的不同化合鹽類療效差異( 如雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀和雙氯芬酸吡咯烷乙醇鹽之間) ［7］。

活性成分分子間的相互作用不僅會(huì)影響其在凝膠中與輔料分子的相互作用，也對(duì)藥物的透皮過(guò)程有影響。藥物分子間、藥物分子與輔料分子間及藥物分子與皮膚細(xì)胞分子間的靜電作用、色散力、偶極-偶極作用力、偶極誘導(dǎo)偶極作用力、氫鍵作用等可能會(huì)影響藥物的制劑形成及藥效的發(fā)揮。在同樣的制劑處方中，藥物含量、藥物分子立體構(gòu)效、靜電作用等可能是導(dǎo)致不同藥物經(jīng)皮透過(guò)性能差異的原因。

在透皮貼劑研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中，應(yīng)考慮原料藥中影響藥效、經(jīng)皮給藥速度及程度的特性，如分子量、熔點(diǎn)、分配系數(shù)、pKa、熱力學(xué)性質(zhì)、粒徑與晶型等。同時(shí)還應(yīng)考慮影響藥品生產(chǎn)可行性及穩(wěn)定性的原料藥特性，對(duì)于生產(chǎn)及貯藏過(guò)程中原料藥性質(zhì)的改變，如轉(zhuǎn)晶、析晶等現(xiàn)象，建議予以關(guān)注［8 － 9］。

 

3. 3. 2 輔料

透皮貼劑所使用的輔料與材料可能包括各種黏合劑、透皮促進(jìn)劑、增溶劑、增塑劑、增黏劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、交聯(lián)劑、結(jié)晶抑制劑、控釋膜、背襯材料、保護(hù)層等。輔料可影響透皮貼劑黏附性、藥物透皮滲透性及生物利用度，應(yīng)與各自的功能關(guān)聯(lián)進(jìn)行研究。

主要輔料黏合劑多為高分子聚合物的混合物，應(yīng)關(guān)注其配方組成，除了考慮其功能性指標(biāo)，如分子量及分子量分布、黏彈特性、黏附/黏聚性能、流變性能等，還應(yīng)關(guān)注安全性指標(biāo)，如可浸出物、殘留單體、殘留溶劑、重金屬等。膜性材料應(yīng)關(guān)注物理性能及化學(xué)惰性等特性，對(duì)于儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑，應(yīng)充分討論控釋膜的控釋性能［8］。

FDA 建議［6］，為更好的把控在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中所購(gòu)進(jìn)原輔料的質(zhì)量均一性，應(yīng)對(duì)原輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性予以識(shí)別、評(píng)估和適當(dāng)控制。如，制劑生產(chǎn)廠可要求膠黏劑生產(chǎn)商提供歷史流變值，以便更好地了解工藝和膠黏劑流變性變化對(duì)最終產(chǎn)品的潛在影響。

 

3. 4 工藝研究

 

透皮貼劑的生產(chǎn)工藝通常由活性層與黏合層混合物的制備、混合物的涂布與干燥、復(fù)合層壓、分切和印刷、裁切和裝袋、固化等構(gòu)成［6］。其中，混合工序應(yīng)考慮設(shè)備能力，物料加入順序，混合速度、時(shí)間及溫度，脫氣等因素; 涂布與干燥工序應(yīng)考慮生產(chǎn)線速度，泵或螺桿速度，空氣流速、溫度及濕度等因素。

在透皮貼劑生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)特別關(guān)注各工序的中間控制，如混合工序中混合物的含量及黏度的均勻性，涂布、干燥和復(fù)合工序中涂層外觀、重量及厚度的均勻性，包裝工序中包裝袋的密封完整性等。

在批量放大過(guò)程中，處方工藝、設(shè)備與生產(chǎn)線均有可能隨著批量變化而發(fā)生相應(yīng)的調(diào)整，大多數(shù)情況下，這些調(diào)整可能會(huì)對(duì)體外釋放、在體皮膚滲透與黏附性能產(chǎn)生影響，故建議對(duì)放大效應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估。

 

3. 5 質(zhì)量研究

 

透皮貼劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性主要包括外觀、尺寸、單位劑量均勻度，含量、雜質(zhì)、藥物釋放、促滲劑/防腐劑/抗氧化劑含量、黏附力( peel adhesion)、剝離力( release liner peel) 、黏性( tack) 、冷流( cold flow) 、剪切力( shear) 、殘留溶劑、殘留單體，微生物限度和包裝完整性［6］。

建議重點(diǎn)關(guān)注透皮貼劑的體外藥物釋放、體外皮膚滲透和黏附性。體外釋放試驗(yàn)評(píng)估藥物從透皮貼劑釋放的速度和程度，體外滲透試驗(yàn)可反映產(chǎn)品中藥物的熱力學(xué)活性，體外黏附試驗(yàn)表征透皮貼劑的黏附/黏彈性和黏聚性。盡管上述測(cè)試可能不模擬體內(nèi)性能，但均為質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察中重要的指標(biāo)，對(duì)于上述指標(biāo)的評(píng)估應(yīng)貫穿整個(gè)效期。若可能，建議研究藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、臨床療效( 包括載體皮膚黏附) 與體外藥物釋放、體外皮膚滲透和黏附性之間的聯(lián)系。

 

4 總結(jié)

 

透皮貼劑具有給藥方便，安全有效性良好等特點(diǎn)，極大地提高了患者的順應(yīng)性。自1979 年FDA 批準(zhǔn)了首個(gè)透皮貼劑—東莨菪堿透皮貼劑上市，透皮貼劑投入市場(chǎng)已經(jīng)有三十多年，但由于受到活性成分分子量、親水/親油性和熔點(diǎn)等因素的影響，藥物品種、數(shù)量仍十分有限。盡管透皮貼劑研究存在諸多困難，但其獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)以及廣闊的前景，仍吸引大量的研究者。隨著臨床需求增長(zhǎng)以及各項(xiàng)研究的深入，透皮貼劑會(huì)在帕金森、老年癡呆、抑郁病癥、精神分裂癥、抗炎鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域獲得更加廣泛的發(fā)展。

 

作者｜劉孟斯 ，姜典卓，岳志華，周譽(yù)（CDE，國(guó)家藥典委）