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人工血管系列，將深入分析人工血管的制備、臨床應(yīng)用、市場容量、國內(nèi)外代表產(chǎn)品以及創(chuàng)新產(chǎn)品研究現(xiàn)狀。本篇首先介紹自體血管組成結(jié)構(gòu)，進(jìn)而深入整理盤點人工血管各種制作材料及制備技術(shù)，并對優(yōu)缺點進(jìn)行匯總對比。

 

 自體動脈血管結(jié)構(gòu)與功能

 

人體動脈血管由內(nèi)膜，中膜和外膜三層結(jié)構(gòu)組成。不同口徑和部位的血管，每層的厚度不同。其中：

內(nèi)膜直接與血液接觸，由附著于基底膜的結(jié)締組織床上的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成。內(nèi)皮細(xì)胞層可以阻止凝血和補體因子的活化，并抑制白細(xì)胞和血小板的粘附[1]。此外還參與血管收縮擴張，生長和血管重塑的調(diào)節(jié)[2]。

中膜是血管壁的中間層，主要由平滑肌細(xì)胞（SMC）組成，還有彈性組織層和少量膠原蛋白。中膜層有助于血管抵抗由血流和腔內(nèi)壓力的生理脈動引起的重復(fù)擴張和收縮。

外膜層由疏松結(jié)締組織組成，以成纖維細(xì)胞為主，當(dāng)血管受損傷吋，成纖維細(xì)胞具有修復(fù)外膜的能力[3]。

 

在這三層中，中膜層SMC、膠原蛋白和彈性蛋白纖維主要承擔(dān)了保證血管的機械強度和彈性的功能。

 

 

圖. 動脈三層結(jié)構(gòu)示意圖[4]

 

 

圖. 人體主要動脈血管直徑范圍[5]

 

 人工血管常用材料及制作技術(shù)

 

按照口徑大小，人工血管分為大、中、小三種規(guī)格，通常稱10毫米以上的為大口徑，介于6毫米和10毫米之間的為中等口徑，小于6毫米的是小口徑。

 

理想的支架材料力學(xué)特性應(yīng)盡可能與天然動脈相匹配，替代材料應(yīng)該是彈性的，機械上有耐用性，可降解以及具有良好的生物相容性[6]。

 

 

▍2.1人工血管的制作材料

 

（1）天然高分子材料：天然高分子材料如膠原、明膠、海藻酸鈉、殼聚糖等，一般具有無毒、親水、細(xì)胞親和性及生物相容性好等特點，特別適用于制備人工血管。但這些天然高分子材料往往力學(xué)性能欠佳，需進(jìn)行一定處理后方可滿足人工血管的材料需求；

 

（2）合成高分子材料：滌綸、聚四氟乙烯（PTFE）、聚氨酯（PU）、聚己內(nèi)酯（PCL），聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等先后被應(yīng)用于人工血管的研發(fā)。合成高分子材料具有來源可控、質(zhì)量穩(wěn)定性高、加工簡單及機械性能好等優(yōu)點，目前對這些傳統(tǒng)高分子材料的研究與改良也是目前的熱點方向之一；

 

（3）動物源脫細(xì)胞基質(zhì)材料：將同種或者異種來源的動物血管或腸系膜，通過酶處理、超聲或離心技術(shù)處理成脫細(xì)胞基質(zhì)后，制備成組織工程人工血管[7]。

 

目前，應(yīng)用滌綸、聚四氟乙烯、天然真絲等人造材料制備的大、中口徑人工血管已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并取得了滿意的效果；但迄今為止，還沒有人工小口徑(直徑<6 mm)血管上市。

 

主要原因是：材料自身的血液相容性及抗凝血性能不佳，當(dāng)與血液接觸后會不同程度的產(chǎn)生纖維蛋白和血小板沉積，造成管腔狹窄，血管閉塞；由于小血管系統(tǒng)中血流速度慢、血壓低，而這些非降解材料無法支持內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和生長，人工血管植入體內(nèi)后不能盡快內(nèi)皮化，造成血管狹窄、栓塞發(fā)生，小口徑人工血管的遠(yuǎn)期通暢率無法保證[8]。

 

目前對于小口徑血管產(chǎn)品的研究是公司以及高?？蒲械闹攸c及難點。

 

 

表1、小口徑血管支架材料種類特點[8]

 

▍2.2人工血管的制備技術(shù)

 

（1）生物涂層技術(shù)：理想的人工血管材料應(yīng)該具有抗血栓、抗血小板聚集、組織相容性好、無炎性反應(yīng)等特點，研究人員在材料的表面鏈接小分子或者表面活性劑，通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞在血管材料內(nèi)壁上的附著情況，增強抗血栓、抗凝血、提高長期血流通暢率；

 

（2）靜電紡絲技術(shù)：該技術(shù)設(shè)備簡單，成本較為低廉，可以靈活控制等優(yōu)點，廣泛用于血管支架材料的研究中。靜電紡絲技術(shù)是利用高壓靜電場作用，使材料溶液形成帶電的噴射流，并在電場中被拉伸，最后接收形成無紡狀態(tài)的納米纖維層或者微米纖維層。這種纖維層具有與人體組織細(xì)胞外基質(zhì)膜類似的結(jié)構(gòu)，且具有高孔隙率等特點，有利于自體細(xì)胞的黏附、增殖，提高人工血管的生物相容性；

 

 

圖. 靜電紡絲原理[9]

 

（3）組織工程是一門新興的交叉學(xué)科，從再生角度為血管移植提供新的途徑。其方法是將種子細(xì)胞接種于天然或合成材料支架上，進(jìn)而構(gòu)建從形態(tài)到功能均與活體血管接近的組織工程化血管，在植入前進(jìn)行脫細(xì)胞處理，避免免疫排斥問題。

 

 

圖. 組織工程原理人工血管原理圖[10]

 

參考資料：

 

【1】Zhao J, Chen H, Liu N, Chen J, Gu Y, Chen J, Yang K. Role of Hyperhomocysteinemia and Hyperuricemia in Pathogenesis of Atherosclerosis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017 Dec;26(12):2695-2699.  

【2】Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part I: aging arteries: a "set up" for vascular disease. Circulation. 2003 Jan 7;107(1):139-46. 

【3】秦怡博. 心血管生物材料的組織再生過程研究[D].北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,2019. 

【4】資料來源：網(wǎng)絡(luò)公開資料整理，侵權(quán)請聯(lián)系刪除.

【5】資料來源：網(wǎng)絡(luò)公開資料，和義廣業(yè)整理.

【6】Smit FE, Dohmen PM. Cardiovascular tissue engineering: where we come from and where are we now? Med Sci Monit Basic Res. 2015 Jan 27;21:1-3. 

【7】嚴(yán)拓,劉雅文,吳燦,周峰,劉思詩,劉園,歐陽晨曦.人工血管研究現(xiàn)狀與應(yīng)用優(yōu)勢[J].中國組織工程研究,2018,22(30):4849-4854. 

【8】徐志偉,譚燕,吳昊,李溫斌.小口徑人工血管支架材料:問題與前景[J].中國組織工程研究,2014,18(03):452-457. 

【9】Awad NK, Niu H, Ali U, Morsi YS, Lin T. Electrospun Fibrous Scaffolds for Small-Diameter Blood Vessels: A Review. Membranes (Basel). 2018 Mar 6;8(1):15. doi: 10.3390/membranes8010015. PMID: 29509698; PMCID: PMC5872197. 

【10】Shannon L. M. Dahl et al.Readily Available Tissue-Engineered Vascular Grafts. Sci Transl Med 3, 68ra9 (2011).