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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-12-27 21:30
1、對于變更的I、II、III類，是不是I類和II類變更只要在省局備案或?qū)徳u，III類變更才報國家局審批？
【答】《藥品注冊管理辦法》將補充申請根據(jù)事項進行分層申報、審批管理，分為國家局審批事項、省局審批事項和省局備案事項；SFDA發(fā)布的《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》按照變更程度將這些事項又分為I、II、III類變更，按照各種變更對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響程度分類，指導申報單位按照變更程度大小進行相應的研究驗證。
進行補充申請申報時是在分類的研究基礎上按照事項確定執(zhí)行哪種申報程序，目前不是按照I、II、III類變更程度確定申報程序。
2、確定可信度高的有效期應采取科學的統(tǒng)計方法，具體的指導原則是哪個？
【答】由于長期穩(wěn)定性試驗采用多批樣品，需要考察多個項目，每一個考察項目都會有多個試驗數(shù)據(jù)，一般地，制定有效期時需要對這些大量的試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析處理。
SFDA發(fā)布的化學藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則中規(guī)定：由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小，提示藥品是很穩(wěn)定的，則可以不做統(tǒng)計分析。
在ICH Q1E中，對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價方法和有效期（貨架期）的確定進行了更為系統(tǒng)和詳細的闡述，針對不同的貯藏條件、長期試驗和加速試驗是否明顯變化、數(shù)據(jù)是否具有隨時間變化的特性、數(shù)據(jù)能否進行統(tǒng)計分析等不同層面進行了詳細討論。
3、變更工藝中都要求與原產(chǎn)品穩(wěn)定性研究進行比較，但由于歷史原因，工藝從大生產(chǎn)開始就做了變更，現(xiàn)在作補充申請，不作原產(chǎn)品比較是否可行？
【答】在變更工藝、變更處方、變更規(guī)格等補充申請中，一般都需要對變更后的1-3批樣品進行3－6個月的加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較，以說明變更對藥品穩(wěn)定性是否產(chǎn)生影響。這里的穩(wěn)定性研究比較一般是指與原穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)、結(jié)果進行比較，當然，采用變更前后的樣品同時進行穩(wěn)定性考察所取得的數(shù)據(jù)更具有說服力。
在本問題所指情況下，需要關(guān)注原穩(wěn)定性研究所采用樣品的生產(chǎn)規(guī)模、所用分析方法和考察指標等，如與變更后的情況無可比性，則建議按照《化學藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》的要求對變更后的樣品開展系統(tǒng)的穩(wěn)定性考察，提交至少3批變更后大生產(chǎn)樣品的加速試驗、長期試驗等穩(wěn)定性研究結(jié)果，以支持變更后產(chǎn)品的包裝、貯存條件及有效期。
4、提交變更申請時，完成了3個月/6個月的加速及長期穩(wěn)定性試驗后，是否仍需繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究？如果已有的3個月/6個月的數(shù)據(jù)顯示變更前后無變化，能否根據(jù)對產(chǎn)品的性質(zhì)的了解及對變更的充分驗證，不再繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。
【答】正如此次介紹的變更研究的技術(shù)要求中所述，在提交變更申請時需完成變更后產(chǎn)品3－6個月的加速和長期留樣穩(wěn)定性研究，并對變更前后的結(jié)果進行分析，分析變更是否成立。考慮到變更研究的實際可操作性、參考國外的管理體系，提出了這樣的技術(shù)要求，但是其中的一個根本前提就是研究者需繼續(xù)進行變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究。一則是因為實際的長期留樣穩(wěn)定性研究結(jié)果最具有說服力，二則是某些產(chǎn)品的降解過程并非一級動力學過程，根據(jù)產(chǎn)品短期的穩(wěn)定性研究結(jié)果預測長期結(jié)果存在一定的風險。所以，在提交申請后，仍應繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究，直至擬定的有效期。如研究過程中出現(xiàn)異常情況，應及時向管理當局申報。
5、某膠囊劑，由PVC泡罩包裝修訂為PVC/PVDC泡罩包裝，是否需做兩種包裝下的高濕影響因素對比試驗，僅提供兩包材的水蒸氣透過量和氧氣透過量檢驗結(jié)果比對是否可行？說明書中如何明確包材？
【答】通過查閱包材的質(zhì)量標準，就可知道兩種包材具體的水蒸氣透過量和氧氣透過量數(shù)據(jù)，無需自行進行檢測。如果變更包材的目的是為了進一步加強包裝的防潮性能，那么進行高濕影響因素試驗對比是有必要的，可以更為直接地驗證變更是否達到預期目的。
對于說明書中包裝項下不宜籠統(tǒng)表述為鋁塑泡罩包裝，而是列明具體的包裝材料，例如鋁塑（PVC/PVDC-AL）泡罩包裝。籠統(tǒng)表述一則不科學，二則也無法反映產(chǎn)品的變化。
6、注射劑變更膠塞需進行哪些研究工作？
【答】凡涉及注射劑的變更都一般都屬于Ⅲ類變更。需進行的研究工作如下：
（1）需明確擬更改的膠塞是否獲得包材注冊證，并提供相應的包材質(zhì)量標準。
（2）需驗證在原生產(chǎn)工藝條件下，采用擬更改的膠塞能否保證產(chǎn)品在生產(chǎn)、運輸、貯藏期間的密封性。常規(guī)做法可對新生產(chǎn)的樣品進行染料測試，證明在擬定的工藝條件下，膠塞和容器之間的密合度。對于貯藏期間的密封性，可采用培養(yǎng)基灌裝模擬試驗，在設定的工藝條件下，灌裝培養(yǎng)基而非藥液，然后倒置于含有較高濃度的菌液中，一般選用游動性比較好的細菌，如大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷氏菌，放置一段時間，觀察培養(yǎng)基有無長菌情況。
（3） 進行相容性試驗并在長期穩(wěn)定性研究中進一步考察相容性。相容性試驗可參考SFDA2008[765]號文中關(guān)于頭孢類制劑相容性加速試驗方法。長期穩(wěn)定性研究中，為了考察藥物和膠塞充分接觸下是否有相互作用，可以將部分樣品倒置，并與正立下的數(shù)據(jù)進行對比，分析兩者是否有差別。
7、半通透性容器包括哪些？如PE、PVC是否屬于此類？是否要做20％RH條件下的加速試驗？
【答】半通透性容器與玻璃材質(zhì)的容器不同，因材質(zhì)自身性質(zhì)的原因，一般具有一定的透水透氣能力，如PE、PP、PVC、非PVC共擠膜制袋等均屬于半通透性容器。對采用半通透性的容器包裝的液體制劑，如口服溶液、滴眼液、大輸液等制劑，這種與外界進行水氣交換的現(xiàn)象，可能會導致容器內(nèi)藥液體積的減少和濃度的升高，這對于臨床的安全應用是一個不利因素。因此采用半通透性容器包裝的藥品，在穩(wěn)定性研究中將其放置在低濕條件下，以加大容器內(nèi)外溶劑蒸氣壓的差距，考察包裝阻止蒸氣外逸的能力，從而驗證其對藥品的保護能力。提供藥品/包裝在極端條件下的一些穩(wěn)定性信息，以更全面地評價藥品/包裝保持其穩(wěn)定性的能力。
8、對于原料藥生產(chǎn)工藝的變更，要求提供外購中間體的合成路線，當無法獲得中間體的合成路線，該怎么辦？
【答】對于藥品而言，過程控制對于藥品質(zhì)量控制至關(guān)重要，對于外購中間體，需要提供的不僅僅是其簡單的合成路線，更重要的是中間體的詳細生產(chǎn)工藝、過程控制及質(zhì)控標準等。作為藥品質(zhì)量責任主體的申報單位，應進行嚴格的原料供應商審計，從原材料開始全程監(jiān)控藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量，對外購中間體的生產(chǎn)過程具有有效的控制管理措施，以確保原料藥的質(zhì)量。如無法獲得外購中間體的質(zhì)控信息包括生產(chǎn)過程控制信息，導致外購中間體質(zhì)量不能得到有效控制，應考慮自行制備中間體。
9、改變原料藥制備操作過程，如增加或減少萃取、酸堿中和等操作步驟，屬于幾類變更？需要進行哪些研究？
【答】對于原料藥制備過程中操作步驟的變更，應屬于III類變更的范疇，需按照變更研究技術(shù)指導原則中III類變更進行相應的研究，研究工作主要包括：
1）對變更所涉及的生產(chǎn)工藝進行詳細的研究和驗證；2）對變更前后該步反應產(chǎn)物（原料藥）進行質(zhì)量對比研究，特別需關(guān)注變更前后中間體（原料藥）雜質(zhì)的變化情況；3）對連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行檢驗；4）對變更工藝后三批樣品進行3－6個月的加速和長期試驗，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進行比較。
如工藝變更涉及最后一步反應中間體，則應根據(jù)劑型的情況對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進行比較研究。
10、變更處方及工藝按指導原則需考察變更前后的溶出行為。企業(yè)原標準中無溶出度檢查項，僅檢查崩解時限，比較性研究時是否需要建立溶出度檢查方法并進行對比研究？
【答】 對于制劑處方和工藝變更，研究工作的重要內(nèi)容是對變更前后樣品影響體內(nèi)吸收和療效的重要項目進行比較研究，對于口服固體制劑而言，對變更前后制劑的溶出行為進行對比研究是比較性研究的重要內(nèi)容。因此，即使原質(zhì)量標準中未規(guī)定進行溶出度檢查，也應參照相關(guān)技術(shù)要求建立合理的溶出度檢查方法，按照變更研究技術(shù)指導原則附件二的要求進行溶出行為的對比研究。
這個問題涉及的是標準中沒有收載溶出度檢查方法的情況。需要注意的是，即使質(zhì)量標準中制訂了溶出度檢查方法，由于某些因素該溶出度方法可能存在一些需要修訂完善之處（如轉(zhuǎn)速過快，或溶出介質(zhì)體積較少而導致溶出度檢查條件過于劇烈，無法區(qū)分質(zhì)量存在差異的制劑溶出行為的不同），此時在進行比較性研究工作前，還需依據(jù)相關(guān)技術(shù)要求首先對溶出度檢查方法的合理性進行判定。
11、某緩釋制劑大生產(chǎn)發(fā)現(xiàn)原處方制劑的釋放度重現(xiàn)性差，生產(chǎn)工藝可控性差，無法達到質(zhì)量標準釋放度檢查的規(guī)定。因此，重新研究了緩釋制劑，從處方工藝設計、輔料選擇、制備工藝都發(fā)生較大改變，不是在原處方工藝基礎上的完善。對于這一補充申請，是否還需說明處方工藝變更的合理性？由于原處方放大生產(chǎn)不成功，是否還需進行變更前后制劑的比較性研究？
【答】變更技術(shù)指導原則中要求對變更前后制劑影響體內(nèi)吸收和療效的重要項目進行比較研究，其前提是變更前獲得上市許可的制劑的質(zhì)量是可控的，安全性和有效性已得到充分的證明。
但是，對于這個問題中提到的情況，實際上變更前制劑的制劑質(zhì)量是不穩(wěn)定和不可控的，再選擇與其進行比較性研究沒有意義。此時，建議考慮選擇質(zhì)量可靠的上市制劑（如進口原研產(chǎn)品，或國內(nèi)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品）進行比較性研究。
12、變更膠囊制劑的膠囊殼供貨來源，需進行哪些研究？
【答】 這個問題看似簡單，但在實際工作中需要引起足夠的重視。
不同生產(chǎn)企業(yè)的膠囊殼質(zhì)量還是存在一定差異的，一些普通膠囊殼給藥后在體內(nèi)無法崩解；還有一些腸溶膠囊殼貯藏中囊殼破裂，無法使藥物到達腸道釋放。因此，變更膠囊殼供貨來源時需注意對不同來源的膠囊殼質(zhì)量進行認真考察，其變更研究工作可參照處方II類變更中變更輔料型號、級別的內(nèi)容進行。
需要注意的是，如采用國外生產(chǎn)的牛源性明膠制備的膠囊殼，使用的牛不得來自局238號文中已發(fā)生瘋牛病疫情的國家。
同時，在變更研究技術(shù)指導原則后續(xù)增訂或修訂時，我們會增加這一變更情況。
13、注射劑的原料藥來源變更在省局備案即可，備案資料需要哪些？對于一種原料藥的變更，如果多品種、多規(guī)格使用時，是否所有相關(guān)品種和規(guī)格都要進行穩(wěn)定性考察？
【答】改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地，屬《藥品注冊管理辦法》附件4變更事項34，是在省局備案的補充申請事項；然而，原料藥來源變更與產(chǎn)地變更的內(nèi)涵不同，原料藥來源變更雖未列入附件4的變更事項，但是，其變更后可能因不同供應商生產(chǎn)的同一原料藥所采用的生產(chǎn)工藝、使用的試劑和溶劑等的不同，導致終產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和含量會有所不同，故應對不同供應商的原料藥進行質(zhì)量對比研究，考察二者是否存在質(zhì)量上的差異，以及是否會引起分析方法的變更等，同時，還要對變更前后制成的制劑的質(zhì)量進行對比研究，控制此變更不會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。如果原料藥來源變更后雜質(zhì)譜發(fā)生了變化，應按照《雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則》進行研究和控制。
對于一種原料藥的變更，如果多品種、多規(guī)格使用時，所有相關(guān)品種均應進行穩(wěn)定性考察，多規(guī)格可以參照《簡略穩(wěn)定性試驗設計》進行穩(wěn)定性試驗設計并進行考察。
14、我公司有無菌分裝的生產(chǎn)線，按GMP要求進行設備驗證，環(huán)境監(jiān)測、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，請問申報新的無菌分裝品種時是否可以借鑒已有的驗證資料？是否需要單獨為申報新品種再做上述驗證工作？
【答】無菌分裝工藝驗證需進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗實際上是對整個生產(chǎn)線的系統(tǒng)驗證，包括生產(chǎn)設備、環(huán)境和人員操作等，看起來與品種的關(guān)系不大。如果進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗采用最差條件，即瓶子最大，灌裝速度最慢，人員最多，時間長于正常生產(chǎn)的時間，則可以不必進行每個產(chǎn)品、每個規(guī)格的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗；如果不是最差條件，則應根據(jù)產(chǎn)品的實際情況進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。
15、小容量注射劑原采用“100℃流通蒸氣滅菌30分鐘”，現(xiàn)企業(yè)變更為除菌過濾+無菌生產(chǎn)工藝，請問在此基礎上是否可以增加流通蒸氣輔助滅菌工序？
【答】對未采用終端滅菌工藝的已上市的注射液品種，應按照二○○七年八月十日國食藥監(jiān)辦[2007]504號“關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知”的要求進行變更研究和申報。經(jīng)處方工藝研究確認主藥對熱穩(wěn)定，應變更為最終滅菌工藝，F(xiàn)0≥8，保證產(chǎn)品的微生物殘存概率＜10-6；對經(jīng)處方工藝研究確認主藥對熱不穩(wěn)定時，則應變更為除菌過濾+無菌生產(chǎn)工藝；如果在除菌過濾+無菌生產(chǎn)工藝的基礎上增加流通蒸氣輔助滅菌工序是鼓勵的，其前提是產(chǎn)品可以耐受流通蒸氣滅菌，并有質(zhì)量研究的證據(jù)證明產(chǎn)品經(jīng)過流通蒸氣滅菌后各項質(zhì)量指標符合安全性要求。
16、變更注射劑處方中的輔料，如何對非注射途徑的輔料進行質(zhì)量控制？
【答】首先，注射劑中輔料選用應遵循如下原則：
（1）符合注射用要求；
（2）在滿足制劑質(zhì)量指標的前提下，所用輔料的種類及用量應盡可能少；
（3）應盡可能采用注射劑常用的輔料。
按照“關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2008]7號）”，使用尚未經(jīng)國家食藥監(jiān)局按注射途徑批準生產(chǎn)或進口的輔料，除下述情況外，均應按新輔料與制劑一并申報注冊。
（1）使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料，在申請臨床研究時可暫不要求提供《進口藥品注冊證》，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標準及檢驗報告。在制劑批準生產(chǎn)前所用輔料應獲得進口注冊。
（2）對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標準產(chǎn)品生產(chǎn)或進口的輔料，可對非注射途經(jīng)輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標準。申報資料中應提供詳細的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標準的制定依據(jù)。必要時還應進行相關(guān)的安全性試驗研究。
以聚山梨酯80為例，國內(nèi)生產(chǎn)聚山梨酯80的多為化工企業(yè)，在中國藥典2005年版二部收載的聚山梨酯80也不是注射用標準。需首先對聚山梨酯80進行精制處理，結(jié)合日本藥典（JP）、歐洲藥典（EP）和英國藥典（BP）相關(guān)要求制訂（供注射用）內(nèi)控要求，同時注意以下問題： ①對聚山梨酯80反應物環(huán)氧乙烷及其含有的雜質(zhì)二氧六環(huán)、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量應進行控制，殘留溶劑檢查增加環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，限度分別為1ppm、10ppm、10ppm、0.25% ；含量測定油酸限度60.0％以上，其他脂肪酸限度和項目可參考BP。③ 由于聚山梨酯80的顏色和其質(zhì)量關(guān)系密切，顏色過深可能與所含雜質(zhì)有關(guān)(如不同脂肪酸殘基混入、更高分子量高聚物的產(chǎn)生、降解產(chǎn)物等），需注意對其顏色進行控制（如可參考JP的顏色規(guī)定）。
其他非注射途徑輔料的質(zhì)量控制可參考國食藥監(jiān)注[2008]7號文的技術(shù)要求。需要說明的是，很多輔料組成復雜，制備工藝與輔料的質(zhì)量控制關(guān)系密切，一些輔料的取代度和/或取代位置還可能影響輔料的作用。此時，對輔料進行進行精制處理尚不能保證其符合注射用要求，需根據(jù)輔料具體情況進行必要的研究工作，包括安全性評價。
17、對于注射劑變更包材的同時變更滅菌工藝條件，但F0值相同，是否為滅菌工藝變更，即應在包裝容器變更同時申請工藝變更？
【答】滅菌工藝變更包括滅菌設備變更、滅菌工藝過程變更和增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴格控制限度。其中滅菌工藝過程變更包括變更滅菌條件、變更除菌工藝過程、變更滅菌柜中藥品的裝載量和裝載方式，且變更的裝載量和裝載方式超過原驗證范疇。
滅菌工藝條件變更，雖然F0值未變，仍屬于滅菌工藝變更。因滅菌條件不同，可能對藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響不同，故應進行工藝條件變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的對比研究，并進行相應的滅菌工藝驗證。即應在包裝容器變更同時申請工藝變更，并提供相應的研究與驗證資料。
另外，在歐盟滅菌方法選擇決策樹中明確要求：（1）無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，首先應根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料；（2）使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能作為選擇無菌生產(chǎn)工藝的理由；（3）因其他因素選擇的包裝容器不能進行最終滅菌，藥品生產(chǎn)企業(yè)仍有責任不斷尋找可接受的替代容器，使得產(chǎn)品可以在可接受的時間范圍內(nèi)采用最終滅菌的方法；（4）任何商業(yè)考慮均不能作為不使用具有最高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由。歐盟滅菌方法選擇的原則，供申請人在變更包材時考慮。
18、小容量注射劑采用“100℃流通蒸氣滅菌30分鐘”是否會強制性要求改為更高的溫度條件？
【答】根據(jù)“關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2008]7號）”要求，小容量注射劑滅菌工藝選擇原則為：（1）應首選終端滅菌工藝；（2）如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝；（3）對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應修改為無菌生產(chǎn)工藝。
對采用“100℃流通蒸氣滅菌30分鐘”的小容量注射劑，應按照以上原則進行滅菌工藝的變更。申請人應根據(jù)藥品的熱穩(wěn)定性，選擇滅菌工藝，如果藥品的熱穩(wěn)定性較好，則應采用最終滅菌工藝（F0≥8，產(chǎn)品微生物殘存概率＜10-6）；如果藥品的熱穩(wěn)定性較差，經(jīng)充分研究確實不能采用最終滅菌工藝且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇無菌生產(chǎn)工藝。同時應按照二○○七年八月十日國食藥監(jiān)辦[2007]504號“關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知”的要求，進行變更研究和申報。
19、我公司的一個緩釋膠囊，生產(chǎn)設備從包衣鍋變更為流化床，變更前后藥物釋放行為等關(guān)鍵理化性質(zhì)一致，這屬于II類還是III類變更？是否還需要進行人體生物等效性試驗？
【答】根據(jù)變更研究技術(shù)指導原則，上述變更屬于制備工藝III類變更的范圍。依據(jù)處方工藝變更研究總體思路，該制劑屬于緩釋制劑，III類工藝變更可能會對產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性產(chǎn)生比較大的影響，需通過進行人體生物等效性試驗證明變更前后產(chǎn)品的等效性。
此外，包衣鍋工藝制備緩釋微丸工業(yè)化放大生產(chǎn)難度大，如果原工藝無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，無法得到變更前質(zhì)量穩(wěn)定的樣品時，建議選擇市售質(zhì)量可靠的產(chǎn)品（如進口的緩釋制劑等）作為參比品進行生物等效性試驗。
20、國內(nèi)藥用輔料質(zhì)量不穩(wěn)定，不同批次質(zhì)量有時波動很大，經(jīng)常導致在生產(chǎn)時臨時調(diào)整處方，如外用凝膠制劑使用的卡波姆等。如果申報變更可能每個月都會需要申報，遇到此種情況應如何處理？
【答】這個問題在實際工作中比較有代表性。
生產(chǎn)中的確會遇到因輔料批次間質(zhì)量波動大，需要對處方進行調(diào)整的情況。如果每次都申報處方變更是不具有可操作性的，也會導致變更申報數(shù)量的“急劇增加”。因此，建議實際工作中從以下幾個方面考慮解決：
首先，在產(chǎn)品的研發(fā)階段就需要加強輔料的質(zhì)量控制研究，對市售輔料的質(zhì)量和生產(chǎn)企業(yè)進行考察，選擇質(zhì)量穩(wěn)定的輔料生產(chǎn)企業(yè)；同時，可以針對制劑質(zhì)量控制的需要向輔料生產(chǎn)企業(yè)提出輔料質(zhì)量的內(nèi)控要求（如增加特定檢測項目、嚴格某些項目的限度等），從源頭加強輔料的質(zhì)量控制。
在嚴格控制輔料的來源和質(zhì)量的情況下，如果研究發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中仍需要對輔料量進行微小調(diào)整時，可以通過進行翔實的研究證明輔料在擬定的微小范圍內(nèi)變化對產(chǎn)品質(zhì)量、療效和安全性不會產(chǎn)生影響，并依據(jù)這些研究結(jié)果在注冊申請時將處方中該輔料用量限定在研究確定的范圍內(nèi)，以減少上市生產(chǎn)后不必要的處方變更注冊申請。
21、干混懸劑、栓劑（直腸栓和陰道栓）處方變更前后是否也需要進行溶出行為對比研究？
【答】對于水溶解性差的原料藥制備的干混懸劑，處方變更前后需要進行溶出行為的對比研究。如果原質(zhì)量標準中未制訂溶出度檢查，可以參照同類產(chǎn)品自行建立溶出度檢查方法，根據(jù)藥物的滲透性情況進行一種或多種介質(zhì)的溶出行為對比研究。
對于藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中的栓劑，處方變更前后需要進行溶出行為的對比研究。由于栓劑的特殊性，溶出度試驗操作有一些特殊性，具體可參考相關(guān)研究文獻方法，如栓劑溶出度檢查方法的研究（天津藥學，2003年4月，第15卷第2期，p13）。
22、對于變更申請（包括變更處方、工藝、規(guī)格、包裝材料等）的穩(wěn)定性研究，原標準中未設置有關(guān)物質(zhì)檢查的品種，穩(wěn)定性研究中不進行有關(guān)物質(zhì)檢查是否可行？
【答】目前已上市產(chǎn)品質(zhì)量標準中未設置有關(guān)物質(zhì)的情況一般分為兩種：一是該標準制定時間較早，當時要求較低，或受當時試驗條件的限制，未設置有關(guān)物質(zhì)檢查項；二是產(chǎn)品經(jīng)過穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)在貯藏期間有關(guān)物質(zhì)無增加。
無論是哪種情況，目前進行上市后產(chǎn)品的變更申請，都有必要進行有關(guān)物質(zhì)考察的研究，對于產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性而言，有關(guān)物質(zhì)檢查都是其中一個最主要的指標，需進行對比研究。
有關(guān)物質(zhì)檢查方法的建立需申報單位參考有關(guān)的技術(shù)指導原則進行。至于最終標準中是否設定有關(guān)物質(zhì)檢查項，需視產(chǎn)品劑型的特點及穩(wěn)定性考察結(jié)果確定。如果需在質(zhì)量標準中增加有關(guān)物質(zhì)檢查項，可同時進行質(zhì)量標準的關(guān)聯(lián)變更申請。
23、對于一個產(chǎn)品原批準劑型有水針和粉針，其中粉針是否還可以增加規(guī)格？
【答】小容量注射劑滅菌工藝選擇原則為：（1）應首選最終滅菌工藝；（2）如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝。根據(jù)藥物的熱穩(wěn)定性情況，如果屬于熱穩(wěn)定性比較好的藥物，可以采用最終滅菌工藝（F0≥8，產(chǎn)品微生物殘存概率＜10-6）的產(chǎn)品，那么現(xiàn)采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品應屬于劑型不合理的品種。目前對于這種劑型不合理的產(chǎn)品不再批準相關(guān)的變更申請，故不再批準增加規(guī)格的補充申請。
24、本公司產(chǎn)品被批準的儲存條件為冷處，但國家后批準的相同產(chǎn)品及國外產(chǎn)品的儲存條件為陰涼處，是否可以直接將本公司產(chǎn)品改為陰涼處保存？
【答】由于不同申報單位申報的相同品種可能存在處方、工藝的差異，有可能帶來產(chǎn)品穩(wěn)定性的差異，所以不進行相關(guān)的穩(wěn)定性研究不可以直接套用其它產(chǎn)品的儲存條件。
對于這種由冷處改為陰涼處保存的變更，屬于放寬儲存條件的變更申請，應提供變更前后兩種貯藏條件下相同三批樣品的穩(wěn)定性對比研究資料，以分析藥品穩(wěn)定性的差異，考察指標需全面。只有通過穩(wěn)定性研究證明這種放寬儲存條件的變更不降低藥品的穩(wěn)定性，這種變更申請才能被批準。
25、變更包裝材料/容器生產(chǎn)廠，屬于幾類變更，需進行哪些研究驗證工作？
【答】對于非無菌制劑/原料藥，變更包材生產(chǎn)廠屬于Ⅰ類變更，一般無需進行研究驗證工作。但是由于目前包裝材料的質(zhì)量標準制定不夠完善，僅僅通過檢驗說明包材符合國家標準的要求還不能證明不同廠家包材質(zhì)量的一致性，故仍建議研究者在更換包材生產(chǎn)廠時，進行變更前后包材詳細的質(zhì)量對比研究工作，尤其是需要考察和產(chǎn)品特性密切相關(guān)的指標。
對于無菌制劑/原料藥，變更包材生產(chǎn)廠屬于Ⅲ類變更，需要進行詳細的研究驗證工作。首先要進行變更前后包材詳細的質(zhì)量對比研究工作，其次要進行新包裝下的密封性考察，再者要進行新包裝下的穩(wěn)定性考察，其中需結(jié)合產(chǎn)品特點和包裝材料特點考慮必要的相容性研究。
26、變更大容量注射液包材時，對于不同規(guī)格的同一產(chǎn)品，如何開展研究，是否需要進行所有規(guī)格的考察？
【答】對于大容量注射劑，變更包材需考慮進行的研究工作有：包材和產(chǎn)品的相容性研究、新包裝下的滅菌工藝驗證、新包裝下的穩(wěn)定性研究。
對于相容性考察，可考慮采用其中一個規(guī)格產(chǎn)品進行。對于滅菌工藝驗證，熱分布試驗可采用其中一個規(guī)格產(chǎn)品進行，但是由于濃度不同熱穿透能力會有差別，熱穿透試驗和生物指示劑試驗需要采用能反映所有規(guī)格產(chǎn)品特點的極端規(guī)格來進行。
對于穩(wěn)定性考察，如已知產(chǎn)品不同規(guī)格的穩(wěn)定性基本一致或差異較小，可考慮采用括號法或矩陣法來進行穩(wěn)定性設計。如已知不同規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性差異較大，則需采用各個規(guī)格的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。
27、關(guān)于原料藥工藝變更后雜質(zhì)研究檢測方法缺乏針對性具體指的是什么？假如某藥品在中國藥典上已有雜質(zhì)檢測方法，在這個品種發(fā)生工藝變更后是否可以用中國藥典的檢測方法對變更后的產(chǎn)品進行研究？
【答】對于原料藥來說，雜質(zhì)來源有工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，雜質(zhì)研究需結(jié)合原料藥具體的工藝以及產(chǎn)品的特點開展研究。原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，產(chǎn)品中所含有的雜質(zhì)情況可能會發(fā)生改變，雜質(zhì)研究就需要根據(jù)變更后所采用的具體工藝展開相應的研究工作。雜質(zhì)檢測方法缺乏針對性指的就是沒有基于具體的制備工藝對產(chǎn)品進行雜質(zhì)研究，如未考察終產(chǎn)品與反應過程中所使用的原材料及其引入的雜質(zhì)、所生成的中間體和副產(chǎn)物的分離度和檢測靈敏度等。
如果中國藥典收載有該產(chǎn)品的雜質(zhì)檢測方法，在不能確認在研產(chǎn)品所采用的制備工藝與藥典標準一致時，不可簡單的套用藥典標準方法，還需進行全面、系統(tǒng)的方法學驗證。如研究結(jié)果顯示藥典標準方法適用于在研產(chǎn)品，那么可以采用藥典標準的方法；如研究結(jié)果顯示不適用，則需按照有關(guān)的技術(shù)指導原則重新建立雜質(zhì)檢測方法。
28、某原料藥原工藝為小試，無法進行大生產(chǎn)，現(xiàn)工藝變更，質(zhì)量對比研究采用研究工作基礎較好的上市品作為對照藥進行對比研究，如仿制藥一樣，是否可以？
【答】變更研究技術(shù)指導原則中要求對變更前后產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究的前提是變更前已上市產(chǎn)品的質(zhì)量是可控的，安全性和有效性已得到充分的證明。對于原料藥來說，質(zhì)量對比研究的重點就是原料藥的物理性質(zhì)和雜質(zhì)情況。
但是，如果原工藝不可行，實際上變更前產(chǎn)品質(zhì)量可控性難以保證，再選擇與其進行比較性研究意義不大。可以考慮選擇質(zhì)量可靠的上市產(chǎn)品（如進口原研產(chǎn)品，或國內(nèi)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品）進行對比研究。但對于原料藥來說，往往難以獲得已上市產(chǎn)品的制備工藝，所以雜質(zhì)研究還需根據(jù)自行的工藝條件進行全面的考察研究。要選擇或建立合理的、經(jīng)驗證的檢測方法，對變更前后雜質(zhì)情況（雜質(zhì)個數(shù)、雜質(zhì)量）進行比較性分析。
29、原料藥發(fā)生III類變更后，對終產(chǎn)品已做全面的結(jié)構(gòu)確證，包括四大光譜等，是否還需與原工藝終產(chǎn)品進行對比研究？
【答】在原料藥生產(chǎn)工藝變更的同時，可能會影響其結(jié)構(gòu)特征，所以應對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行必要的確證。此時，如果有原工藝的產(chǎn)品作對比，那么只需根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點，選擇針對性強的分析方法進行確證，如紅外圖譜、氫譜等。但如果對變更后的產(chǎn)品已進行了全面的結(jié)構(gòu)確證分析，可以確證變更后產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征時，可不再需要與原工藝產(chǎn)品進行對比研究。
來源：國家食藥總局藥品審評中
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