中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘要

 

我國(guó)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)開(kāi)展至今，已取得突破性進(jìn)展，目前已有數(shù)千個(gè)、 個(gè)品規(guī)通過(guò)。本文通過(guò)梳理相關(guān)政策和文獻(xiàn)調(diào)研，系統(tǒng)性概述我國(guó)開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)的沿革和評(píng)價(jià)方法，并對(duì)已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種進(jìn)行了深入分析。根據(jù)各類(lèi)評(píng)價(jià)方法的特點(diǎn)，最終提出一致性評(píng)價(jià)方法的選擇原則和決策建議，為企業(yè)合理選擇一致性評(píng)價(jià)方法提供參考。

 

仿制藥一致性評(píng)價(jià)是我國(guó)為了保障人民用藥安全和提高仿制藥質(zhì)量而開(kāi)展的一項(xiàng)質(zhì)量提升工程。對(duì)于企業(yè)而言，盡早通過(guò)一致性評(píng)價(jià)意味著在市場(chǎng)布局上獲得先手優(yōu)勢(shì)，有助于搶先鎖定市場(chǎng)地位。

 

自2012 年首次提出到2017 年12 月首批仿制藥通過(guò)評(píng)價(jià)，一致性評(píng)價(jià)政策體系不斷完善，評(píng)價(jià)工作也漸入佳境。

 

但在實(shí)踐過(guò)程中，關(guān)于評(píng)價(jià)方法分類(lèi)管理的政策邊界模糊，導(dǎo)致一致性評(píng)價(jià)方法選擇路徑不清晰，無(wú)法很好地引導(dǎo)企業(yè)開(kāi)展工作[1]。因此，本文就仿制藥一致性評(píng)價(jià)方法深入研究，通過(guò)梳理我國(guó)一致性評(píng)價(jià)的沿革和評(píng)價(jià)方法，為企業(yè)合理選擇一致性評(píng)價(jià)方法提供決策參考。

 

1、我國(guó)推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的過(guò)程

 

仿制藥是指與原研藥具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量的藥品，屬于原研藥的替代品。在我國(guó)，仿制藥包括仿制在境外上市但境內(nèi)未上市原研藥的藥品，以及仿制境內(nèi)上市原研藥的藥品。仿制藥的質(zhì)量和療效直接關(guān)系到用藥的安全性和有效性，加之仿制藥的申報(bào)要求相對(duì)原研藥是簡(jiǎn)化的，因此建立一套體系來(lái)評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥的質(zhì)量和療效一致性就特別重要。

 

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家，如美國(guó)和日本，早在20世紀(jì)就開(kāi)展了仿制藥一致性評(píng)價(jià)。美國(guó)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)可追溯到1984 年[2]，日本可追溯到1998年開(kāi)展的“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”。

 

我國(guó)是仿制藥大國(guó)，在本土企業(yè)生產(chǎn)的藥品中，約有97％為仿制藥[3]。但是我國(guó)過(guò)去沒(méi)有強(qiáng)制性要求仿制藥必須進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，所以存在部分仿制藥與原研藥在療效上有一定差異的情況，直接影響了人民用藥的安全性和有效性。為了全面提高仿制藥質(zhì)量，保障用藥安全性和有效性，我國(guó)于2012 年提出開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)。

 

1.1 啟動(dòng)階段(2012—2014 年)

 

2012 年2 月， 國(guó)務(wù)院印發(fā)《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，將全面提高仿制藥質(zhì)量作為重要任務(wù)，首次提出對(duì)2007 年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。作為響應(yīng)，原國(guó)家局( 原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局，后簡(jiǎn)稱(chēng)“原國(guó)家局”) 于2013 年2 月發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的通知( 國(guó)食藥監(jiān)注[2013]34 號(hào))》，以分階段的形式制定了仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的工作方案以及工作計(jì)劃，提出2013 年全面啟動(dòng)基本藥物目錄品種質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)的制定，并于2015 年完成，最終到2020 年全面完成基本藥物的質(zhì)量一致性審查。但是，34 號(hào)文并沒(méi)有詳細(xì)明確仿制藥一致性評(píng)價(jià)的具體方法( 參比制劑等)、時(shí)限、通過(guò)評(píng)價(jià)后的市場(chǎng)地位等，這直接影響了企業(yè)開(kāi)展相關(guān)工作的實(shí)操性和積極性。加之藥品注冊(cè)積壓、“藥用膠囊鉻超標(biāo)事件”等多重監(jiān)管壓力，各級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)及檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)難以抽調(diào)更多時(shí)間和精力開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作，2014 年仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作進(jìn)度擱置。

 

1.2 全面開(kāi)啟階段(2015—2016 年)

 

1.2.1  44號(hào)文推動(dòng)了一致性評(píng)價(jià)工作

 

2015 年8 月，國(guó)務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)( 國(guó)發(fā)〔2015〕44 號(hào))》( 以下簡(jiǎn)稱(chēng)“44 號(hào)文”) 一經(jīng)頒布，立即引發(fā)了醫(yī)藥行業(yè)的熱議。作為深化藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革的綱領(lǐng)性文件，44 號(hào)文將提高仿制藥質(zhì)量作為五大改革目標(biāo)之一，首次提出“力爭(zhēng)2018 年底完成國(guó)家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”，并規(guī)定在該期限內(nèi)未通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，不予再注冊(cè)；對(duì)通過(guò)的給予臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購(gòu)、醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)等方面的支持。時(shí)限的明確和市場(chǎng)方面的政策支持無(wú)疑給仿制藥一致性評(píng)價(jià)注入了一劑強(qiáng)心針，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作重新提上日程。

 

1.2.2  8號(hào)文使一致性評(píng)價(jià)工作進(jìn)入實(shí)操性階段

 

2016 年3 月，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)( 國(guó)辦發(fā)〔2016〕8 號(hào))》( 以下簡(jiǎn)稱(chēng)“8 號(hào)文”)，這意味著仿制藥一致性評(píng)價(jià)上升到國(guó)家層面。8 號(hào)文及時(shí)而又明確地解答了業(yè)界最為關(guān)心的難題，包括評(píng)價(jià)對(duì)象和時(shí)限、參比制劑遴選原則、評(píng)價(jià)方法的選擇、參比制劑購(gòu)買(mǎi)等，指明了開(kāi)展路徑和方向，實(shí)操性更強(qiáng)。值得關(guān)注的是，8 號(hào)文首次明確定義了我國(guó)須進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)的對(duì)象，即新化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，也就是2016 年3 月4日前批準(zhǔn)上市的仿制藥?？梢?jiàn)，除了基藥外，我國(guó)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程未來(lái)還有很長(zhǎng)的路要走。

 

1.3 攻堅(jiān)突破階段(2017 年至今)

 

2017 年8 月發(fā)布的《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》(2017 年第100 號(hào)) 對(duì)一致性評(píng)價(jià)中的環(huán)節(jié)進(jìn)行了優(yōu)化和完善，包括優(yōu)化參比制劑的選擇順序、企業(yè)自行購(gòu)買(mǎi)參比制劑的有關(guān)要求、明確生物等效性(BE) 備案及BE豁免的流程、申報(bào)流程由省局受理調(diào)整為原國(guó)家局集中受理。清晰明了地列出各個(gè)模塊的要求，為企業(yè)提供了更加明確和全面的指導(dǎo)。

 

經(jīng)過(guò)梳理發(fā)現(xiàn)，從2012 年提出要開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)至今，我國(guó)的一致性評(píng)價(jià)體系逐漸形成。從技術(shù)指導(dǎo)方面看，原國(guó)家局攻克了一系列難題，包括一致性評(píng)價(jià)方法確定、大部分參比制劑遴選、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資源緊張等，發(fā)布了10 余項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則，公布了17 批參比制劑，為企業(yè)提供了更多的技術(shù)指導(dǎo)；從注冊(cè)審批看，通過(guò)不斷優(yōu)化完善一致性評(píng)價(jià)工作機(jī)制，實(shí)現(xiàn)集中受理一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)，從而提高了審評(píng)審批效率。最終，在政府引導(dǎo)、行業(yè)協(xié)會(huì)協(xié)助、企業(yè)積極探索合力下，我國(guó)的一致性評(píng)價(jià)取得實(shí)質(zhì)性突破。2018 年1 月，首批17 個(gè)品規(guī)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，之后陸續(xù)有仿制藥通過(guò)評(píng)價(jià)。

 

2、仿制藥一致性評(píng)價(jià)方法

 

我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)進(jìn)行至今，技術(shù)評(píng)價(jià)體系和注冊(cè)審批體系在不斷完善中取得進(jìn)步。從34 號(hào)文主導(dǎo)體外方法作為一致性評(píng)價(jià)的主要方法，到100號(hào)文以BE 試驗(yàn)作為主導(dǎo)方法，一致性評(píng)價(jià)方法在不斷完善。通過(guò)梳理政策，目前我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)方法主要分為4 類(lèi)：視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)、豁免BE 試驗(yàn)、BE 試驗(yàn)、臨床有效性試驗(yàn)。

 

2.1 視同( 直接) 通過(guò)一致性評(píng)價(jià)

 

視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)方法途徑，主要適用于以下情形：

 

①?lài)?guó)內(nèi)已上市，且上市前按照現(xiàn)行一致性評(píng)價(jià)要求研究的仿制藥；

 

②國(guó)內(nèi)已上市，且在歐美日國(guó)家已上市；

 

③國(guó)內(nèi)未上市，但在歐美日國(guó)家已上市；

 

④按照原注冊(cè)分類(lèi)申報(bào)的品種，且滿足現(xiàn)行一致性評(píng)價(jià)要求。

 

對(duì)于已經(jīng)在歐盟、美國(guó)、日本上市的品種，包括境內(nèi)生產(chǎn)的以在境外設(shè)立或收購(gòu)的控股附屬企業(yè)名義上市的情形，可直接使用境外研究數(shù)據(jù)提出申請(qǐng)。具體適合情況及要求見(jiàn)表1。

 

 

由表1 可以看到，在歐美日已上市的仿制藥，除可能存在種族差異的情形外，均可以采用視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的途徑。另外，對(duì)于在國(guó)內(nèi)與美國(guó)、歐盟共線生產(chǎn)的仿制藥，還可以獲得優(yōu)先審評(píng)資格，這意味著國(guó)際化業(yè)務(wù)開(kāi)展較早的企業(yè)在一致性評(píng)價(jià)中占有先機(jī)。

 

因?yàn)橐曂ㄟ^(guò)一致性評(píng)價(jià)主要是基于已有研究來(lái)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，所以降低了企業(yè)的評(píng)價(jià)成本，節(jié)省了大量資金、人力、物力、時(shí)間等，大大提高了一致性評(píng)價(jià)的工作效率。

 

2.2 豁免BE 試驗(yàn)

 

2.2.1 豁免BE 的理念

 

1995 年Amidon 等提出生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(biopharmaceutics classification system，BCS) 理論，根據(jù)藥物體外溶解性和腸道滲透性對(duì)藥物進(jìn)行分類(lèi)。而生物等效性豁免則是基于BCS 理論，通過(guò)體外溶出試驗(yàn)來(lái)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的行為，從而替代人體BE 試驗(yàn)。美國(guó)FDA 最早將這一理念應(yīng)用到藥品監(jiān)管中，1995 年發(fā)布了BE 豁免指導(dǎo)原則，之后WHO 和EMA 也發(fā)布了基于BCS 的BE 豁免指導(dǎo)原則。它們?cè)诨砻獾幕驹瓌t和考慮因素保持一致，但在豁免標(biāo)準(zhǔn)等方面存在較大差異，WHO和EMA 拓寬了FDA 關(guān)于生物豁免應(yīng)用的范圍。

 

2.2.2 我國(guó)豁免BE 的要求

 

2016 年，我國(guó)頒布了《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》，該指導(dǎo)原則是基于BCS 理論起草，主要適用于一致性評(píng)價(jià)中的口服固體常釋制劑。

 

根據(jù)BCS 分類(lèi)系統(tǒng)， 藥品可以分為以下4類(lèi)，第1 類(lèi)：高溶解性、高滲透性(high solubilityhigh permeability) ；第2 類(lèi)：低溶解性、高滲透性(low solubility-high permeability) ；第3 類(lèi)：高溶解性、低滲透性(high solubility-low permeability) ；第4 類(lèi)：低溶解性、低滲透性( low solubilitylow permeability)。對(duì)于BCS 1 類(lèi)和BCS 3 類(lèi)，在其他輔料不顯著影響活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient，API) 吸收的情況下，可獲得BE 豁免，具體豁免要求見(jiàn)表2。

 

 

對(duì)于處方相同、活性成分及輔料呈相似比例的不同規(guī)格的同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過(guò)BE試驗(yàn)的，低劑量規(guī)格可申請(qǐng)免做BE 試驗(yàn)。如果申報(bào)的品種屬于復(fù)方制劑的，規(guī)定按“最差條件”進(jìn)行試驗(yàn)，如活性成分為BCS 1 類(lèi)和BCS 3 類(lèi)的，按BCS 3 類(lèi)要求進(jìn)行。

 

另外，指導(dǎo)原則中規(guī)定了兩類(lèi)藥品不適用于基于BCS 的BE 豁免，一類(lèi)是治療范圍狹窄的藥品，如地高辛、苯妥英等；另一類(lèi)是口腔吸收制劑，如舌下片、口含片、口崩片等制劑，因?yàn)檫@類(lèi)制劑是經(jīng)口腔吸收，而B(niǎo)CS 分類(lèi)是基于胃腸道吸收。

 

2.2.3 我國(guó)已經(jīng)公布的豁免BE 試驗(yàn)名單

 

截至2018 年10 月10 日，國(guó)家局公布了2 批可豁免或簡(jiǎn)化BE 試驗(yàn)的品種，第1 批均屬于289基藥目錄，共48 個(gè)品種。預(yù)計(jì)今后將陸續(xù)分期分批公布BE豁免目錄。

 

 

2.3 BE 試驗(yàn)

 

2.3.1 BE 試驗(yàn)的概念

 

BE 試驗(yàn)是國(guó)際公認(rèn)可用于證明仿制藥與原研藥生物等效的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。BE 試驗(yàn)以生物利用度研究為基礎(chǔ)，評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥在體內(nèi)吸收的速度與程度是否存在差異，從而間接預(yù)測(cè)藥物的臨床治療效果。與臨床試驗(yàn)相比，BE 在有效驗(yàn)證藥物安全有效性的同時(shí)，縮短了仿制藥研究周期，從而大大節(jié)約了臨床資源和臨床經(jīng)費(fèi)[7]。

 

2.3.2 我國(guó)的BE 試驗(yàn)要求

 

2015 年12 月1 日起，我國(guó)化學(xué)BE 試驗(yàn)實(shí)行備案管理，BE 試驗(yàn)備案30 天內(nèi)如國(guó)家局未提出異議，申請(qǐng)人則可自行開(kāi)展BE 試驗(yàn)，節(jié)省了注冊(cè)審批時(shí)間。

 

關(guān)于BE 試驗(yàn)要求，我國(guó)主要有2016 年3 月原國(guó)家局發(fā)布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中藥代動(dòng)力學(xué)研究為BE 研究首要選擇方法，其次是藥效動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。目前，在BE 試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料提交要求、生物樣品方面缺乏詳細(xì)說(shuō)明或?qū)ｉT(mén)指南。

 

2.4 開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)

 

在無(wú)法采用以上3 種途徑進(jìn)行評(píng)價(jià)的情況下，只能開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)。大多數(shù)情況下，找不到或無(wú)法確定參比制劑的品種，可能是：

 

①“三改”品種，即改劑型、改規(guī)格、改鹽基；

②國(guó)內(nèi)缺乏臨床數(shù)據(jù)的特有品種；

③市場(chǎng)淘汰品種( 原研退市等)；

④局部用藥。

 

這些品種無(wú)法適用于以上3 種方法，需開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)仿制藥的有效性。根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》、《總局關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)一般考慮的通告(2017 年第18 號(hào))》的要求，為明確療效，一般鼓勵(lì)選擇安慰劑對(duì)照進(jìn)行優(yōu)效性臨床試驗(yàn)，可使用普遍接受的臨床終點(diǎn)指標(biāo)，也可使用有價(jià)值的替代終點(diǎn)或生物標(biāo)記物。由于需要上臨床，而且不確定因素較多，開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)顯然是耗時(shí)最久的一種評(píng)價(jià)方式。

 

2.4.1 改規(guī)格

改規(guī)格藥品系指該規(guī)格在美國(guó)、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)上市，或無(wú)法確定同規(guī)格參比制劑的藥品。但并不是所有改規(guī)格品種都只能開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在相同適應(yīng)證情況下，如果改規(guī)格藥品和參比制劑用法用量相同，且在治療劑量范圍內(nèi)，改規(guī)格藥品可以與參比制劑以相同劑量給藥，進(jìn)行BE 試驗(yàn)。不滿足該條件的，則需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

 

2.4.2 改劑型

改劑型藥品是指該劑型在美國(guó)、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)上市，或無(wú)法確定同劑型參比制劑的藥品。從藥代動(dòng)力學(xué)角度，可將口服固體制劑改劑型藥品分為不顯著改變藥代動(dòng)力學(xué)行為和顯著改變藥代動(dòng)力學(xué)行為兩類(lèi)( 表4)。

 

 

2.4.3 改鹽基

改鹽基藥品系指制劑中使用的原料藥在美國(guó)、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)使用或無(wú)法確定含有相同原料藥的參比制劑的藥品。這類(lèi)藥品的特點(diǎn)在于活性成分相同，僅成鹽形式不同，包括改變已知鹽類(lèi)活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對(duì)游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等原料藥與制劑。由于不同成鹽形式的化合物具有獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)和生物活性，改鹽基后，其理化性質(zhì)的改變可能會(huì)引起藥理作用或體內(nèi)過(guò)程的改變，從而影響藥品的藥效，甚至出現(xiàn)新的毒性或活性。所以，改鹽基藥品是一致性評(píng)價(jià)的重點(diǎn)評(píng)價(jià)對(duì)象，評(píng)價(jià)方法見(jiàn)表5。尤其要重點(diǎn)關(guān)注其安全性，與被改鹽基藥品進(jìn)行比較，深入分析與鹽基改變相關(guān)的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)。

 

3、評(píng)價(jià)方法的應(yīng)用情況

 

截至2018 年10 月10 日，國(guó)家局公布通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種共有5 批，涉及57 個(gè)品規(guī)。針對(duì)這57 個(gè)品規(guī)，本文基于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE) 公開(kāi)的信息，包括該品種基本情況匯總表中的國(guó)外上市情況( 上市國(guó)家及上市時(shí)間)、BE 備案或臨床批件情況、完成的臨床研究?jī)?nèi)容、臨床研究豁免情況等，以及結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)及文獻(xiàn)報(bào)道，最終發(fā)現(xiàn)57 個(gè)品規(guī)所采用的評(píng)價(jià)方法中，BE 試驗(yàn)是最主要的評(píng)價(jià)方法，共31 種，另外有20 個(gè)品規(guī)符合視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的要求，只有6 個(gè)品規(guī)滿足豁免BE 的要求。截至目前，在已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種中，尚未有采用臨床試驗(yàn)作為評(píng)價(jià)方法的。

 

3.1 視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的方法

共有20 個(gè)品規(guī)視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，在國(guó)內(nèi)外均已上市的品規(guī)占到80％ (16 個(gè))，而且都在美國(guó)上市；以國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行評(píng)價(jià)的品規(guī)為4個(gè)，占比20％。在首批通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的17 個(gè)品規(guī)中，視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品規(guī)有13 個(gè)。具體見(jiàn)表6。

 

 

通過(guò)以上數(shù)據(jù)可以看到，視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)主要是國(guó)際化本土藥企，而且主要來(lái)自華海藥業(yè)、海正輝瑞和石藥歐意3 家企業(yè)。從企業(yè)來(lái)看，華海藥業(yè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品規(guī)最多，高達(dá)10 個(gè)。

 

3.2 豁免BE

采用豁免BE 通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品規(guī)有6 個(gè)，共3 個(gè)品種，分別為左乙拉西坦片、蒙脫石散和阿法骨化醇片。其中蒙脫石散屬于第1 批豁免BE 目錄中的品種，與參比制劑進(jìn)行藥學(xué)比較研究來(lái)評(píng)價(jià)一致性。具體見(jiàn)表7。

 

 

3.3 BE 試驗(yàn)是主要的評(píng)價(jià)方法

采用BE 試驗(yàn)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品規(guī)有31 個(gè)，其中基于劑量豁免的有7 個(gè)品規(guī)。在這31 個(gè)品種中有2 個(gè)改劑型品種，分別為恩替卡韋分散片和恩替卡韋膠囊。恩替卡韋是百時(shí)美施貴寶制藥公司研發(fā)的一種用于治療乙肝的核苷類(lèi)藥物，2005 年3 月在美國(guó)獲批上市，規(guī)格為0.5 mg 和1 mg，劑型有片劑和混懸劑。憑借優(yōu)越的治療效果和安全性，恩替卡韋成為治療慢性乙肝的一線首選用藥，是國(guó)內(nèi)用量最大的抗乙肝病毒品種。此次通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種均是恩替卡韋的改劑型品種，由片劑改分散片以及片劑改膠囊劑，分別為正大天晴制藥和江西青鋒藥業(yè)的恩替卡韋分散片、江西青峰藥業(yè)的恩替卡韋膠囊。這3 個(gè)品種屬于不改變藥代動(dòng)力學(xué)行為，所以采用的評(píng)價(jià)方法均為BE 試驗(yàn)。此次恩替卡韋分散片獲批，給業(yè)界開(kāi)展分散片類(lèi)改劑型品種帶來(lái)了希望。分散片類(lèi)改劑型最大難點(diǎn)是科學(xué)解釋改劑型的合理性，如果不能證明這一點(diǎn)，往往就很難開(kāi)展相關(guān)工作。具體品種見(jiàn)表8( 將低劑量豁免也納入BE 試驗(yàn)計(jì)，標(biāo)記“*”的品規(guī)基于劑量豁免BE)。

 

 

4、討論及建議

 

據(jù)丁香園Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2018 年10 月10 日，一致性評(píng)價(jià)受理記錄共有425 條，涉及151個(gè)品種數(shù)、163 家企業(yè)。而2018 年底需完成一致性評(píng)價(jià)的基藥品種就有289 個(gè)，加上已申報(bào)的151 個(gè)品種中還包括非基藥品種，可見(jiàn)，大部分品種還未進(jìn)展到最終申報(bào)階段，甚至還存在未開(kāi)展相關(guān)工作的品種。因此，本文經(jīng)梳理政策及分析實(shí)際評(píng)價(jià)方法應(yīng)用情況后，從企業(yè)角度提出決策方法，為企業(yè)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)提供參考( 圖1)。

 

 

4.1 歐美日已上市品種、“高質(zhì)量仿制藥”走視同通過(guò)路徑

在歐美日已上市的品種，無(wú)論在國(guó)內(nèi)是否已上市，都可以采用國(guó)外的申報(bào)資料來(lái)注冊(cè)，申請(qǐng)視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。另外，只要滿足現(xiàn)行一致性評(píng)價(jià)要求的仿制藥，也可以申請(qǐng)視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。因?yàn)檫@條路徑主要是依據(jù)已有的研究資料來(lái)申報(bào)，一般不用再進(jìn)行BE 試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)，所以是最快的評(píng)價(jià)方法。

 

4.2 BE 豁免名單品種和BCS 1 類(lèi)和3 類(lèi)

首先，屬于國(guó)家局已公布豁免品種，企業(yè)可以在申報(bào)有關(guān)事項(xiàng)中注明豁免，并提供豁免依據(jù)。對(duì)于豁免名單外的品種，主要是BCS 1 類(lèi)和BCS 3 類(lèi)，企業(yè)需向國(guó)家局藥品審評(píng)中心發(fā)公文申請(qǐng)BE 豁免。

 

4.3 找到參比制劑做BE，找不到參比制劑做臨床

BE 試驗(yàn)是一致性評(píng)價(jià)的主要方法，在已通過(guò)的5 批目錄中，54％的品規(guī)均采用了BE 試驗(yàn)。在這些品規(guī)中，除了3 個(gè)改劑型品規(guī)外，其余品規(guī)的參比制劑都很好確定。對(duì)于那些實(shí)在無(wú)法確定參比制劑的品種，只能通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)證明一致性。

 

5、展望

 

隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)的開(kāi)展，我國(guó)將跨入“高質(zhì)量仿制藥”時(shí)代。筆者認(rèn)為，未來(lái)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)方法相關(guān)政策可以從以下幾方面來(lái)開(kāi)展：首先，科學(xué)制定并及時(shí)更新BE 豁免名單，這樣一來(lái)可以降低企業(yè)評(píng)價(jià)成本和風(fēng)險(xiǎn)；其次，建立法定的參比制劑體系；再次，具體品種的BE 試驗(yàn)指南，指導(dǎo)仿制藥的開(kāi)發(fā)。