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在創(chuàng)新藥研究或者仿制藥反向工程的研究中，晶型是普遍需要研究的內(nèi)容。創(chuàng)新藥研究中，需要進行晶型、鹽型等篩選；仿制藥項目，需要對原研藥品進行反向解剖，確認其晶型。

 

常用的晶型檢測方法你都知道哪些呢？本文整理了相關(guān)知識點為大家答疑解惑，跟小編一起來看看吧~

 

 

現(xiàn)對X射線衍射法、差示掃描量熱法（DSC）、熱重分析（TGA）檢測原理及檢測過程中可能遇到的問題進行簡單描述。

 

一、Ⅹ射線行射法

 

光在傳播過程中，遇到障礙物或小孔時，光將偏離直線傳播的途徑而繞到障礙物后面?zhèn)鞑サ默F(xiàn)象，叫光的衍射（diffraction of light）。

 

1、原理

 

光是一種電磁波，而X射線也是一種電磁波，其波長很?。s在0.001～100 nm）。當(dāng)一束單色X射線入射到晶體時，由于晶體是由原子規(guī)則排列成的晶胞組成，這些規(guī)則排列的原子間距離與入射X射線波長有X射線衍射分析相同數(shù)量級，故由不同原子散射的X射線相互干涉，在某些特殊方向上產(chǎn)生強X射線衍射，衍射線在空間分布的方位和強度，與晶體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，每種晶體所產(chǎn)生的衍射都反映出該晶體內(nèi)部的原子分布規(guī)律。

 

X射線衍射的滿足條件：布拉格方程 2dsinθ=nλ，其中，d為晶面間距，θ為入射線，反射線與反射晶面之間的夾角，λ為波長，n為反射級數(shù)，布拉格方程是X射線在晶體產(chǎn)生衍射時的必要條件，對于X射線衍射，當(dāng)光程差等于波長的整數(shù)倍時，晶面的散射線將相長加強。

 

2、掃描模式

 

（1）步進掃描

 

粉末衍射儀的一種工作方式（掃描方式）。試樣每轉(zhuǎn)動一步（固定的Δθ）就停下來，測量記錄系統(tǒng)開始測量該位置上的衍射強度。強度的測量也有兩種方式：定時計數(shù)方式和定數(shù)計時方式。然后試樣再轉(zhuǎn)過一步，再進行強度測量。如此一步步進行下去，完成指定角度范圍內(nèi)衍射圖的掃描。

 

步進掃描一般耗費時間較多，因而須認真考慮其參數(shù)。選擇步進寬度時需考慮兩個因素：一是所用接收狹縫寬度，步進寬度至少不應(yīng)大于狹縫寬度所對應(yīng)的角度；二是所測衍射線線形的尖銳程度，步進寬度過大則會降低分辨率甚至掩蓋衍射線剖面的細節(jié)。為此，步進寬度不應(yīng)大于最尖銳峰的半高度寬的1/2，但是，也不宜使步進寬度過小。步進時間即每步停留的測量時間，若長一些，可減小計數(shù)統(tǒng)計誤差，提高準確度與靈敏度，但將損失工作效率。

 

（2）定速連續(xù)掃描

 

是粉末衍射儀最常用的一種工作方式（掃描方式）。試樣和接收狹縫以角速度比1:2的關(guān)系勻速轉(zhuǎn)動。在轉(zhuǎn)動過程中，檢測器連續(xù)地測量X射線的散射強度，各晶面的衍射線依次被接收。計算機控制的衍射儀多數(shù)采用步進電機來驅(qū)動測角儀轉(zhuǎn)動，因此實際上轉(zhuǎn)動并不是嚴格連續(xù)的，而是一步一步地（每步0.0025°）跳躍式轉(zhuǎn)動，在轉(zhuǎn)動速度較慢時尤為明顯。但是檢測器及測量系統(tǒng)是連續(xù)工作的。連續(xù)掃描的優(yōu)點是工作效率較高。

 

例如以2θ每分鐘轉(zhuǎn)動4°的速度掃描，掃描范圍從20～80°的衍射圖15分鐘即可完成，而且也有不錯的分辨率、靈敏度和精確度，因而對大量的日常工作（一般是物相鑒定工作）是非常合適的。但在使用長圖記錄儀記錄時，記錄圖會受到計數(shù)率表RC的影響，須適當(dāng)?shù)剡x擇時間常數(shù)。

 

3、其他參數(shù)

 

測角儀：是粉末衍射儀上最精密的機械部件，用來精確測量衍射角。

 

發(fā)散狹縫：測角儀上用來限制發(fā)散光束的寬度。發(fā)散狹縫的寬度決定了入射X射線束在掃描平面上的發(fā)散角。

 

接收狹縫：測角儀上用來限制所接收的衍射光束的寬度。接收狹縫是為了限制待測角度位置附近區(qū)域之外的X射線進入檢測器，它的寬度對衍射儀的分辨能力、線的強度以及峰高/背底比有著重要的影響作用。

 

防散射狹縫：測角儀上用來防止一些附加散射（如各狹縫光闌邊緣的散射，光路上其它金屬附件的散射）進入檢測器，有助于減低背景。防散射狹縫是光路中的輔助狹縫，它能限制由于不同原因產(chǎn)生的附加散射進入檢測器。例如光路中空氣的散射、狹縫邊緣的散射、樣品框的散射等等。此狹縫如果選用得當(dāng)，可以得到最低的背底，而衍射線強度的降低不超過2％。如果衍射線強度損失太多，則應(yīng)改較寬的防散射狹縫。

 

Sollar狹縫：測角儀上一組平行薄金屬片光闌，由一組平行等間距的、平面與射線源焦線垂直的金屬薄片組成，用來限制X射線在測角儀軸向方向的發(fā)散，使X射線束可以近似的看作僅在掃描圓平面上發(fā)散的發(fā)散束。

 

4、檢測過程中注意事項及可能遇到的問題分析

 

（1）同一份樣品重現(xiàn)性差的可能原因

 

①樣品粉末顆粒大，導(dǎo)致樣品中顆粒能產(chǎn)生衍射的晶面減少，使得某個峰很強，其他峰很弱。

 

解決辦法：研磨或研磨過篩（研磨力度適宜，不可轉(zhuǎn)晶，顆粒不可過細而破壞了晶體結(jié)構(gòu)）

 

有些顆粒不大的樣品，但是晶體的晶癖特征（主要是針狀、棒狀、片狀：存在很窄的晶面），可能會導(dǎo)致?lián)駜?yōu)取向，某些方向過度衍射，其他方向衍射不足，這時也可采用研磨的辦法減少擇優(yōu)取向的影響。

 

②由于樣品表面不平引起的誤差。樣品表面不平整，那么 X 射 線通過樣品后就不能完全聚焦在聚焦圓上。從而使得峰變寬其不對稱。

 

解決辦法：在制備樣品時，盡量使樣品鋪平整緊密。且樣品表面應(yīng)與 樣品盤表面保持平行，樣品不應(yīng)過少或鋪得過厚。

 

③樣品本身在測試條件下不穩(wěn)定：如樣品易吸濕后轉(zhuǎn)晶，常溫下部分轉(zhuǎn)晶等。

 

（2）同一個晶型，衍射峰強度不一樣

 

不同批次結(jié)晶度存在差異，衍射峰強度變?nèi)?，結(jié)晶度變差。

 

結(jié)晶度：晶態(tài)和非晶態(tài)共存時結(jié)晶相所占比例，有時也指結(jié)晶完整度。

 

結(jié)晶完整的晶體：通常晶粒較大，衍射線強，峰尖銳且對稱。

 

結(jié)晶度差的晶體：衍射峰寬而彌散。

 

（3）不同批次的樣品，原本重疊的峰分開了，仍是同一個晶型

 

不同批次對應(yīng)晶面的結(jié)晶情況不一樣。比如，晶體在后期生長更完善后，結(jié)晶程度變高，峰變窄，進而兩個峰能分開。

 

（4）同一個樣品，衍射峰角度有偏移

 

①所有角度均整體偏移，偏移角度在0.2度以內(nèi)均正常，儀器測試誤差，可通過軟件調(diào)整。

 

②部分左偏移，部分右偏移，考慮是否發(fā)生轉(zhuǎn)晶。

 

（5）晶型一樣，晶癖不一定一樣

 

晶型是內(nèi)部結(jié)構(gòu)，晶癖是外部表現(xiàn)。同一個晶型，在不同的助（/反）溶劑的相互作用下，改變晶體生長動力學(xué)，促進或抑制某晶面生長，形成不同晶癖。

 

（6）對制劑檢測

 

①原料藥為晶體，但載藥量過低，低于儀器檢出限?？梢蕴岣咴纤庉d藥量，采用相同的工藝制備制劑成品，確認原料藥晶型在制劑工藝過程中是否發(fā)生轉(zhuǎn)晶。

 

②原料藥是晶體，但在制劑工藝生發(fā)生轉(zhuǎn)晶，轉(zhuǎn)為無定型，那么需要確定制劑中原料藥載藥量高于檢測限。

 

二、差式掃描量熱法（DSC）

 

1、原理：

 

在對供試品與熱惰性的參比物進行同時加熱(或冷卻)的條件下,當(dāng)供試品發(fā)生某種物理或化學(xué)的變化時,將使熱效應(yīng)改變,供試品和參比物質(zhì)之間將產(chǎn)生溫度差(△T)。這種在程序控制溫度下,測定供試品與參比物之間溫度差與溫度或時間)關(guān)系的方法稱為差熱法(DTA)。而測量輸給供試品與參比物熱量差(dQ/dT)與溫度(或時間)關(guān)系的方法稱差示掃描量熱法(DSC)。

 

2、DSC圖譜分析：

 

（1）玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg）

 

非晶聚物有三種力學(xué)狀態(tài)，它們是玻璃態(tài)、高彈態(tài)和粘流態(tài)。在溫度較低時，材料為剛性固體狀，與玻璃相似，在外力作用下只會發(fā)生非常小的形變，此狀態(tài)即為玻璃態(tài)：當(dāng)溫度繼續(xù)升高到一定范圍后，材料的形變明顯地增加，并在隨后的一定溫度區(qū)間形變相對穩(wěn)定，此狀態(tài)即為高彈態(tài)，溫度繼續(xù)升高形變量又逐漸增大，材料逐漸變成粘性的流體，此時形變不可能恢復(fù)，此狀態(tài)即為粘流態(tài)。

 

我們通常把玻璃態(tài)與高彈態(tài)之間的轉(zhuǎn)變，稱為玻璃化轉(zhuǎn)變，它所對應(yīng)的轉(zhuǎn)變溫度即是玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。玻璃化轉(zhuǎn)變在曲線中具體表現(xiàn)為基線的整體提升。

 

（2）熔化峰

 

熔融峰可顯示熔融發(fā)生時的溫度（oneset值），峰值溫度（peak值），但這兩種溫度值與熔點值可能并不一致（如受升溫速率等影響）；物體的熔化是一個過程，包括初熔點、融程和終熔點。

 

① 外推起始溫度Tei ℃，即“初熔點”:外推基線與對應(yīng)于轉(zhuǎn)變開始的曲線最大斜處所作切線的交點所對應(yīng)的溫度。

 

② 峰溫度Tp ℃，即“終熔點”:峰達到的最大值（或最小值）所對應(yīng)的溫度。終熔點，我們認為是樣品剛剛好完全融化。

 

③ 外推終止溫度Tef ℃，即“終熔點”:外推基線與對應(yīng)于轉(zhuǎn)變結(jié)束的曲線最大斜處所作切線的交點所對應(yīng)的溫度。

 

目前，我們測試初熔點Tei數(shù)據(jù)穩(wěn)定，但是終熔點Tp受實驗樣品量、升溫速率影響，數(shù)據(jù)有微小差異。一般都是對于小分子樣品以DSC 峰基線與峰切線的交點（Onset Point）作為熔點。

 

3、檢測過程重注意事項

 

（1）快速升溫，DSC峰型變大（相當(dāng)于靈敏度提高），特征峰向高溫偏移，相鄰峰分離能力下降；慢速升溫，相鄰峰分離增加，峰型較小，常用10K/min。

 

（2）樣品量小，特征溫度較低，更“真實”，相鄰峰分離能力增加，峰型較??；樣品量大，增加峰響應(yīng)，峰型變寬，特征峰向高溫偏移。這是因為較多的供試樣品在坩塌中厚度較大，這種情況使供試樣品內(nèi)的傳熱速度減慢，從而形成較大的溫度梯度，導(dǎo)致供試樣品的吸熱峰峰寬變大，既降低了供試樣品吸熱峰的分辨率，又使供試樣品的熔點和熔距的測定值產(chǎn)生偏差。

 

（3）樣品處理，對于不同條件的DSC樣品，如何選擇合適的制樣方式？

 

A.塊狀樣品：建議切成薄片或碎粒；

 

B.粉末樣品：使其在坩堝底部鋪平成一薄層；

 

C.堆積方式：一般建議堆積緊密，有利于樣品內(nèi)部的熱傳導(dǎo)；對于有大量氣體產(chǎn)物生成的反應(yīng)，可適當(dāng)疏松堆積；

 

D.樣品粒度越小，放熱峰越大越尖銳。粒度過大或者顆粒形狀不規(guī)則，可能會導(dǎo)致熔距變大。可研磨（研磨力度不可過大，破壞晶體構(gòu)象），緊密堆積；

 

E.選擇能與樣品兼容的材質(zhì)坩堝。

 

三、熱重分析（TGA）

 

TGA檢測原理、操作及分析比較簡單，所以簡單描述一下其原理及檢測過程中的注意事項。

 

1、原理

 

熱法(TG)是在程序控制溫度下,測量物質(zhì)的重量與溫度關(guān)系的一種方法。記錄的重量變化與溫度或時間的關(guān)系曲線即熱重曲線(TG曲線)。由于物相變化(如失去結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、轉(zhuǎn)晶或熱分解等)時的溫度保持不變,所以熱重曲線通常呈臺階狀,重量基本不變的區(qū)段稱平臺,利用這種特性，可以區(qū)分樣品中所含的水分是吸附水（或吸附溶劑）還是結(jié)晶水（或結(jié)晶溶劑），并根據(jù)平臺之間的失重率可計算出結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的比例。

 

2、影響TGA數(shù)據(jù)的因素

 

（1）樣品量過多，導(dǎo)致傳熱和揮發(fā)物揮發(fā)速度變慢，導(dǎo)致相鄰失重轉(zhuǎn)變靠近，因此，在靈敏度許可的范圍內(nèi)，樣品量盡可能少。

 

（2）樣品的細度、裝填緊密程度對傳熱及揮發(fā)物的揮發(fā)有影響，一般要求樣品細致均勻，裝填成均勻的薄層（相對緊實）。

 

（3）氣體的浮力和對流

 

浮力的影響：樣品周圍的氣體因溫度的升高而膨脹，比重減小，則樣品的TGA值增加。

 

對流的影響：對流的產(chǎn)生使得測量出現(xiàn)起伏。

 

（4）揮發(fā)物的再凝聚

 

凝聚物的影響：物質(zhì)分解產(chǎn)生的揮發(fā)物質(zhì)可能凝聚在與稱重皿相連而又較冷的部位上，影響失重的測定結(jié)果。

 

（5）樣品與稱量皿的反應(yīng)

 

反應(yīng)的影響：某些物質(zhì)在高溫下會與稱量皿發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而影響測定結(jié)果。

 

（6）升溫速率的影響

 

升溫速率的影響：升溫速率太快，TGA曲線會向高溫移動；速度太慢，實驗效率降低。

 

總之，晶型的檢測表征方法有多種，在本文中僅簡單描述了三種比較常用的檢測方法及其注意事項，檢驗操作比較簡單，但需要對結(jié)果進行有效的判斷。鑒于筆者水平，若有不對之處，希望大家指出。