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一、孟魯司特鈉背景

 

孟魯司特鈉(Montelukast sodium)是白三烯受體拮抗劑，由美國默克公司研發(fā)。1998年，孟魯司特鈉片(10mg)及咀嚼片(5mg)獲得FDA批準(zhǔn)，首次在美國上市，商品名為“ Singulair”。2000年和2002年，孟魯司特鈉咀嚼片(4mg)和孟魯司特顆粒劑(4mg)依次獲得FDA批準(zhǔn)上市。

 

1999年，默克（默沙東）公司的孟魯司特鈉咀嚼片(5mg)和片(10mg)獲準(zhǔn)進(jìn)入我國，商品名為“順爾寧”。此后，孟魯司特鈉咀嚼片(4mg)和顆粒(4mg)也相繼獲準(zhǔn)進(jìn)入中國。

 

2012年，孟魯司特鈉的美國專利屆滿，此后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了10多家制藥商的“Singulait”仿制藥上市申請(qǐng)，其中包括 Mylan、Teva等公司。為提高患者(特別是低齡幼兒和高齡老人)的順應(yīng)性，韓國SK公司和 CHA bio＆Diostech公司都開發(fā)了孟魯司特鈉口腔速溶膜，分別于2012和2013年在韓國上市。

 

二、孟魯司特鈉處方

 

2.1 原料藥BCS分類

 

NICHD和美國食品藥品管理局研究歸納的BCS分類（2011年）說是BCSI類。BDDCS（2011）歸為BCSII類，那么到底是幾類？眾所周知，BCS分類和BDDCS分類的區(qū)別在于滲透性的判斷不同，那么溶解性理論應(yīng)該一致的，也就是說只有可能是Ⅰ類和Ⅲ類或者Ⅱ類和Ⅳ的爭(zhēng)議。那就猜測(cè)一下應(yīng)該是Ⅰ類，理由很簡(jiǎn)單，①鈉鹽，溶解度肯定沒啥問題；②參考日本IF文件，易溶于水中；③盡管在有些文獻(xiàn)中孟魯司特鈉有不溶于鹽酸溶出介質(zhì)及磷酸鹽溶出介質(zhì)的情況，但是規(guī)格過小，也是易溶。因此應(yīng)該是BCSⅠ類。

 

 

2.2 原料藥晶型

 

中國專利申請(qǐng)?zhí)?00480016321提出兩種晶型，優(yōu)選無定型。

 

2.3 輔料

 

據(jù)研究原料藥和PEG等增塑劑存在相容性不好，雜質(zhì)增長的現(xiàn)象?？赡苤饕?yàn)檩o料中存在殘氧基團(tuán)。這種由于輔料殘氧引起的不相容案例較多，如交聯(lián)聚維酮在硝唑類藥物產(chǎn)生的不相容。因此處方中最好加抗氧劑，

 

2.4 處方

 

保證速溶即可（參考韓國SK化學(xué)專利CN201280070651.7）

 

三、孟魯司特鈉工藝

 

3.1 燈光

 

參考SK專利CN201280070651.7，生產(chǎn)時(shí)候盡量使用鈉燈進(jìn)行避光

 

 

3.2 抗氧

 

水進(jìn)行脫氣

 

3.3 包裝

 

雙鋁包裝，隔光，隔濕

 

四、穩(wěn)定性

 

該品種對(duì)光照和氧化敏感。參考專利韓國SK化學(xué)專利CN201280070651.7  對(duì)光照采取鈉燈進(jìn)行操作，且對(duì)光強(qiáng)度給予一定的控制即可。但是氧化這個(gè)就比較難搞定。如下：

 

氧化過程：

 

 

光照過程：

 

 

也就是說光照會(huì)引起順反異構(gòu)，而氧化會(huì)使得結(jié)構(gòu)中硫醚鍵氧化成亞砜。針對(duì)于氧化作用，硫醚鍵被氧化的能力很強(qiáng)，很容易被氧化，常規(guī)操作是隔斷氧氣防止氧化，比如加抗氧劑（韓國專利KR101077468B1，灣灣同族專利TW201302248 A1）。也有一些奇怪的操作，如專利，加入的是干燥劑，用硅酸鋁鎂等去除水分，這個(gè)專利（CN102973532A）未被授權(quán)，再如專利CN201310056457.X，將口溶膜做成泡騰制劑，完全不理解這是什么邏輯。這里就要提下齊魯?shù)膭e出心裁的操作了，齊魯專利CN104784157 A中加絡(luò)合劑依地酸二鈉，數(shù)據(jù)顯示同樣控制了雜質(zhì)亞砜的增長。畢竟硫醚鍵的氧化是顯而易見的，居然在氧化的過程中對(duì)金屬離子控制，也可能有其他潛在的作用，這種另辟蹊徑的辦法是相當(dāng)厲害的，如果在齊魯已經(jīng)上市的口溶膜中也是這么干的，那就真的很厲害了。（答案是肯定的），所以說研發(fā)人員更需要謹(jǐn)慎又大膽的嘗試，嘗試越多，可能性就越多。

 

至于韓國專利KR101077468B1，灣灣同族專利TW201302248 A1中提到的抗氧增強(qiáng)劑，我認(rèn)為偏酸的條件，一方面可以使硫醚鍵穩(wěn)定，另一方面可能讓苯并哌啶旁邊的雙鍵保持穩(wěn)定，畢竟雙鍵上有兩個(gè)大基團(tuán)，剩下的兩個(gè)氫鍵很容易被擠兌變成異構(gòu)體。

 

五、生物等效性

 

BCS I類的藥。不難。

 

六、拋磚引玉總結(jié)兩句

 

口溶膜特殊的劑型有諸多優(yōu)勢(shì)，如起效快、無需水送服、順應(yīng)性高等，尤其適合老年人和兒童等吞咽困難患者。目前國內(nèi)申報(bào)廠家不多，一方面可能是是因?yàn)樯a(chǎn)設(shè)備太貴，另一方面則是市場(chǎng)前景不明朗吧。從技術(shù)角度上來說，我認(rèn)為要做口溶膜需要特別注意幾點(diǎn)；1.專利侵權(quán)問題。如果要做新藥，避開別人的專利的同時(shí)擁有自己專利肯定錦上添花。2.載藥，口溶膜的特點(diǎn)載藥不會(huì)太大，篩選品種要仔細(xì)點(diǎn)。3.穩(wěn)定性，相對(duì)于其他劑型，口溶膜劑型的活性物質(zhì)暴露面積大，更容易接受外界的影響，如果本身活性物質(zhì)穩(wěn)定性差則更加需要注意。4.口感，口感勝于一切。(之前做過二甲雙胍復(fù)方，我問領(lǐng)導(dǎo)這么大患者怎么吃下去，領(lǐng)導(dǎo)說生病了就能吃下去)。5.要以改良新藥申報(bào)需要涉及臨床或者BE，臨床不說。BE參比制劑對(duì)比的時(shí)候最好選用咀嚼片，口含片等作為參比，畢竟口腔內(nèi)部（臉頰和舌下）能夠吸收多少藥物還需要討論。