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一、前言

 

在藥品生命周期中將某一藥品的知識(shí)、生產(chǎn)工藝、分析方法、包裝組分及其他任何步驟或工藝從轉(zhuǎn)移方轉(zhuǎn)移到一個(gè)新的場(chǎng)所（即轉(zhuǎn)入方）的過(guò)程，稱為藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移（Technology Transfer）。

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移可以發(fā)生在“上市前階段”，比如從研發(fā)到生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移或同一企業(yè)內(nèi)不同場(chǎng)地的轉(zhuǎn)移，也可發(fā)生在“上市后階段”，比如同一企業(yè)內(nèi)不同生產(chǎn)場(chǎng)地的轉(zhuǎn)移或不同企業(yè)之間的生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移。

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移內(nèi)容包括生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)移和分析方法轉(zhuǎn)移。其中分析方法轉(zhuǎn)移（analytical method transfer），是一個(gè)文件記錄和實(shí)驗(yàn)確認(rèn)的過(guò)程，目的是證明一個(gè)實(shí)驗(yàn)室（方法接收實(shí)驗(yàn)室）在采用另一實(shí)驗(yàn)室（方法建立實(shí)驗(yàn)室）建立并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的非法定分析方法檢測(cè)樣品時(shí)，該實(shí)驗(yàn)室有能力成功地操作該方法，檢測(cè)結(jié)果與方法建立實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果一致。

 

基于此，本文對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移中分析方法轉(zhuǎn)移的幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行如下總結(jié)。

 

二、 分析方法轉(zhuǎn)移的關(guān)注點(diǎn)

 

2.1 發(fā)生階段

 

2.1.1 從研發(fā)實(shí)驗(yàn)室到QC實(shí)驗(yàn)室（比如，創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)用藥品的制備，要求在GMP條件下生產(chǎn)，在IND申報(bào)完成并獲得默許后，申辦方可以將企業(yè)內(nèi)研發(fā)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控方法轉(zhuǎn)移至工廠QC實(shí)驗(yàn)室，也可以由申辦方研發(fā)實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到合同生產(chǎn)商的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室，再由研發(fā)實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到QC實(shí)驗(yàn)室，等等）；

2.1.2 場(chǎng)地變化（同一企業(yè)或不同企業(yè)之間，不同合同生產(chǎn)商之間的分析方法轉(zhuǎn)移）；

2.1.3 委托檢驗(yàn)（有些研發(fā)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的分析方法，QC實(shí)驗(yàn)室不具備檢驗(yàn)條件，需要委托有資質(zhì)的第三方進(jìn)行檢驗(yàn)，比如放行標(biāo)準(zhǔn)中的基因毒檢驗(yàn)方法，采用LC-MS/MS或GC-MS/MS，一般工廠QC實(shí)驗(yàn)室不具備）。

 

2.2 基本流程

 

基于項(xiàng)目管理，包括文件轉(zhuǎn)移、預(yù)實(shí)驗(yàn)、實(shí)施前的準(zhǔn)備、分析方法轉(zhuǎn)移的實(shí)施和分析方法轉(zhuǎn)移收尾五個(gè)過(guò)程組。

2.2.1 文件轉(zhuǎn)移

由轉(zhuǎn)出方匯總整理轉(zhuǎn)移項(xiàng)目分析方法相關(guān)資料或?qū)φ掌罚夹g(shù)包），與轉(zhuǎn)入方進(jìn)行交接（接收單），包括但不限于以下文件：

Ø 起始原料、包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

Ø 中控及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

Ø 代表性批次的檢驗(yàn)報(bào)告；

Ø 各檢驗(yàn)樣品的取樣方法；

Ø 以上方法的建立、優(yōu)化及方法學(xué)驗(yàn)證資料；

Ø 對(duì)照品的來(lái)源及證明文件、實(shí)物樣品。

2.2.2 預(yù)實(shí)驗(yàn)

轉(zhuǎn)入方接收技術(shù)文件后會(huì)進(jìn)行系統(tǒng)的分析評(píng)估，并進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，該過(guò)程關(guān)注點(diǎn)包括以下幾點(diǎn)：

Ø 與工藝轉(zhuǎn)移的小試實(shí)驗(yàn)同步進(jìn)行；

Ø 或者采用轉(zhuǎn)出方的留樣、對(duì)照品、加標(biāo)樣品等進(jìn)行方法重現(xiàn)；

Ø 轉(zhuǎn)出方應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)入方進(jìn)行培訓(xùn)、實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)及技術(shù)答疑；

Ø 轉(zhuǎn)入方盡早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，雙方探討解決方案；

Ø 確認(rèn)人員資質(zhì)、儀器設(shè)備是否滿足檢驗(yàn)要求；

Ø 確認(rèn)儀器設(shè)備是否在校驗(yàn)有效期內(nèi)；

Ø 確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室管理體系符合法規(guī)要求和內(nèi)部管理規(guī)定。

2.2.3 實(shí)施前的準(zhǔn)備

基于預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果會(huì)形成分析方法轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，并制定分析方法轉(zhuǎn)移方案。轉(zhuǎn)移方案內(nèi)容會(huì)涉及轉(zhuǎn)移目的、范圍、雙方職責(zé)、使用的材料和儀器、分析方法、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、可接受標(biāo)準(zhǔn)、報(bào)告要求（數(shù)據(jù)、圖譜）、偏差處理、參考文獻(xiàn)、附件等內(nèi)容。其中可接受標(biāo)準(zhǔn)可參考《分析方法轉(zhuǎn)移內(nèi)容介紹》許明哲等，藥物分析雜質(zhì)，2015,35（1）。比如，轉(zhuǎn)移原料藥的含量測(cè)定方法（HPLC,GC,CE），對(duì)比實(shí)驗(yàn)法，要求轉(zhuǎn)出方和轉(zhuǎn)入方平均值偏差不大于2.0%，Srel（中間精密度，n=6）不大于2.0%。

2.2.4 實(shí)施過(guò)程

（1）轉(zhuǎn)移類型

 

 

（2）轉(zhuǎn)移類型的選擇原則

Ø 轉(zhuǎn)入方實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)?zāi)芰Γ?/span>

Ø 轉(zhuǎn)入方實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)；

Ø 轉(zhuǎn)入方與轉(zhuǎn)出方實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)儀器設(shè)備的差異（儀器品牌型號(hào)、色譜柱品牌類型等）；

Ø 分析方法的復(fù)雜程度（如避光操作、前處理復(fù)雜）；

Ø 被測(cè)樣品的特性（如穩(wěn)定性差的樣品）。

（3）分析方法轉(zhuǎn)移的實(shí)施過(guò)程

Ø 與工藝轉(zhuǎn)移中的試生產(chǎn)同步進(jìn)行；

Ø 應(yīng)有轉(zhuǎn)出方人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)，提供技術(shù)支持；

Ø 嚴(yán)格按照已批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移方案執(zhí)行；

Ø 實(shí)驗(yàn)中若出現(xiàn)偏差，應(yīng)進(jìn)行偏差記錄和報(bào)告，并評(píng)估該偏差對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否有影響；

Ø 若實(shí)驗(yàn)結(jié)果不符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，雙方共同調(diào)查分析原因，并采取補(bǔ)救措施；

Ø 根據(jù)實(shí)施情況，雙方共同決定是否需要變更分析方法，若需要?jiǎng)t應(yīng)啟動(dòng)變更程序。

2.2.5 收尾

分析方法轉(zhuǎn)移收尾階段，對(duì)轉(zhuǎn)移實(shí)施過(guò)程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集，實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合方案中預(yù)設(shè)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果給出轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)與結(jié)論，說(shuō)明轉(zhuǎn)入方能成功操作該分析方法，該分析方法在轉(zhuǎn)入方能用于檢驗(yàn)和控制產(chǎn)品質(zhì)量，以此標(biāo)志著分析方法轉(zhuǎn)移完成。

在整個(gè)分析方法轉(zhuǎn)移過(guò)程，會(huì)產(chǎn)生很多文件，可由QA部門進(jìn)行整理，形成檔案。

文件內(nèi)容包括但不限于：

Ø 分析方法相關(guān)的技術(shù)資料包；

Ø 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告；

Ø 培訓(xùn)計(jì)劃及記錄；

Ø 檢驗(yàn)操作規(guī)程；

Ø 批檢驗(yàn)記錄樣稿；

Ø 分析方法轉(zhuǎn)移方案和報(bào)告；

Ø 起始原料、包裝材料、中控及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

Ø 變更控制文件。

 

三、總結(jié)

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移是藥品生命周期中必不可少的一項(xiàng)內(nèi)容，也是一個(gè)系統(tǒng)性的工程，其中分析方法轉(zhuǎn)移是保證檢驗(yàn)結(jié)果質(zhì)量，保證不同實(shí)驗(yàn)室之間得到一致、可靠和準(zhǔn)確檢驗(yàn)結(jié)果的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，同時(shí)也是對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)?zāi)芰Φ囊粋€(gè)重要評(píng)估，需要同步考慮生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)移，以項(xiàng)目管理的方式實(shí)行，應(yīng)引起企業(yè)足夠的重視。

 

1、 參考文獻(xiàn)

 

[1]《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》（國(guó)食藥監(jiān)注[2009]518號(hào)）

[2]《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過(guò)程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項(xiàng)的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2013]38號(hào)）

[3]《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過(guò)程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作有關(guān)要求的通知》（食藥監(jiān)辦藥化管[2013]101號(hào)）

[4]《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于注射劑等無(wú)菌藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項(xiàng)的通知》（食藥監(jiān)辦藥化管[2014]203號(hào)）

[5]《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項(xiàng)的通知》（食藥監(jiān)辦藥化管[2017]29號(hào)）

[6]《新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》（2012年征求意見(jiàn)稿）

[7]《分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》2020版中國(guó)藥典四部通則9100

[8]WHO：第961號(hào)技術(shù)報(bào)告附件7藥物生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指南（2011）

[9]ISPE（國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)）：Technology Transfer，2nd（2014）

[10]PDA（美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)）：第65號(hào)技術(shù)報(bào)告，Technology Transfer（2014）

[11]USP<.1224>方法轉(zhuǎn)移