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引言

 

人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療股骨頭壞死、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、退變性髖骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病終末期病變的最重要和最有效的手術(shù)之一，其良好的臨床效果為中青年患者在治療上提供了更多的選擇。對(duì)于中青年患者初次THA術(shù)中通常使用初始穩(wěn)定性好、骨長(zhǎng)入效果更佳的生物固定型假體。生物固定型全髖關(guān)節(jié)置換的臨床療效通常被認(rèn)為與假體初始固定、表面涂層、假體材質(zhì)、以及關(guān)節(jié)摩擦界面等因素密切相關(guān)，其中與假體初始固定密切相關(guān)的表面涂層狀態(tài)至關(guān)重要。

 

生物型髖關(guān)節(jié)中的多孔涂層由圓鈦珠、鈦粉、磷酸鈣陶瓷等通過(guò)相應(yīng)工藝制備。多孔涂層的制備方法包括：高溫?zé)Y(jié)或擴(kuò)散連接、等離子噴涂、電泳沉積等。多孔涂層的空間三維結(jié)構(gòu)具有較高的孔隙率、理想的孔徑、較高的摩擦系數(shù)及較低的彈性模量，這些特性可增加骨長(zhǎng)入的速度和深度以及改善初始的穩(wěn)定性，使植入物具有更好的骨整合和生物固定效果。等離子噴涂涂層形成粗糙度較大的表面形貌，有利于骨長(zhǎng)入或骨長(zhǎng)上，以提高植入假體的穩(wěn)定性。常見(jiàn)的涂層類(lèi)型包括金屬燒結(jié)多孔涂層、等離子噴涂金屬多孔涂層、等離子噴涂磷酸鈣涂層、金屬/磷酸鈣復(fù)合涂層等。

 

但是，表面涂層技術(shù)也存在一些問(wèn)題，例如，燒結(jié)涂層工藝會(huì)導(dǎo)致假體基體材料疲勞強(qiáng)度顯著下降，等離子噴涂金屬涂層中O和N元素含量增高會(huì)造成金屬涂層脆性增大，等離子弧會(huì)導(dǎo)致羥基磷灰石高溫分解或結(jié)晶度下降等。因此，需要建立評(píng)價(jià)方法，表征表面涂層技術(shù)制備的涂層的各項(xiàng)性能是否滿(mǎn)足臨床需求。此外，諸如燒結(jié)工藝制備的多孔涂層，雖然具有較好的三維孔隙結(jié)構(gòu)，但是工序流程多、生產(chǎn)周期較長(zhǎng)。

 

作者及文章簡(jiǎn)介

 

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心張家振、翟豹等人在《生物骨科材料與臨床研究》上發(fā)表題為“用于人工髖關(guān)節(jié)領(lǐng)域的表面涂層評(píng)價(jià)方法”的綜述性論文。通過(guò)分析用于表征包括涂層形貌學(xué)、靜態(tài)剪切強(qiáng)度、剪切和彎曲疲勞強(qiáng)度、耐磨損性能、羥基磷灰石涂層相含量、溶解性等性能的表面涂層評(píng)價(jià)方法的ISO和ASTM標(biāo)準(zhǔn)，旨在針對(duì)應(yīng)用于人工髖關(guān)節(jié)領(lǐng)域的各種表面涂層技術(shù)，建立科學(xué)合理的體外評(píng)價(jià)方法，用以評(píng)價(jià)表面涂層的臨床安全性和有效性。

 

導(dǎo)讀

 

1.髖關(guān)節(jié)多孔涂層的評(píng)價(jià)

 

對(duì)髖關(guān)節(jié)涂層的評(píng)價(jià)應(yīng)遵循國(guó)內(nèi)外相關(guān)的指南文件、國(guó)際/內(nèi)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，如無(wú)特別聲明，對(duì)涂層的評(píng)價(jià)項(xiàng)目均針對(duì)最終產(chǎn)品，當(dāng)產(chǎn)品因無(wú)法取樣用于測(cè)試時(shí)，方可選取相同工藝的試件。我們應(yīng)制定原材料的規(guī)范，如基體的材料牌號(hào)及符合的標(biāo)準(zhǔn)、表面粗糙度等信息。鈦及鈦合金粉末參照ASTM F1580標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定粉末化學(xué)成分、雜質(zhì)含量、顆粒大小、粒徑分布等信息，羥基磷灰石參照ASTM F1185標(biāo)準(zhǔn)及YY0303標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定顆粒的化學(xué)成分、重金屬含量、HA的含量、Ca/P比、顆粒大小、粒徑分布等信息，β-磷酸三鈣參照ASTM F1088標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定顆粒的化學(xué)成分、重金屬含量、β-磷酸三鈣的含量、Ca/P比、顆粒大小、粒徑分布等信息。除此之外，還應(yīng)明確噴涂、燒結(jié)、電泳沉積等制備涂層的工藝方法，以及后處理措施，如用于改善噴涂之后磷酸鈣涂層結(jié)晶度和純度的退火或固溶處理的詳細(xì)過(guò)程等。

 

2.1 涂層成分及體視學(xué)評(píng)價(jià)

 

我們應(yīng)關(guān)注涂層和基體的化學(xué)成分和顯微組織（晶粒尺寸、相組成等）經(jīng)加工前后的變化，尤其是工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì)元素；并充分參考現(xiàn)有國(guó)際國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)資料。

 

涂層的表面形貌與假體初始固定和后期骨長(zhǎng)入效果密切相關(guān)，應(yīng)明確涂層層數(shù)、孔徑范圍和粗糙度，規(guī)定對(duì)涂層厚度、孔隙率、平均孔隙截距、涂層界面梯度的要求，并參照ASTM F1854標(biāo)準(zhǔn)的方法制定評(píng)價(jià)指標(biāo)（見(jiàn)圖1）。

 

圖1 ASTM F1854體視學(xué)測(cè)試方法示意圖

A涂層厚度測(cè)量示意圖   B涂層空隙率測(cè)量示意圖

C涂層平均空隙截距測(cè)量示意圖   D涂層界面梯度測(cè)量示意圖

 

2.2 涂層機(jī)械性能評(píng)價(jià)

 

髖關(guān)節(jié)表面涂層優(yōu)良的機(jī)械性能可以應(yīng)對(duì)人體在活動(dòng)中的力學(xué)挑戰(zhàn)，以保證產(chǎn)品植入身體后的安全性和有效性。常見(jiàn)的涂層機(jī)械性能測(cè)試方法包括：涂層的剪切疲勞試驗(yàn)、涂層靜態(tài)剪切強(qiáng)度測(cè)試、涂層與基體間拉伸強(qiáng)度測(cè)試、彎曲疲勞試驗(yàn)、涂層磨耗試驗(yàn)。通過(guò)系列試驗(yàn)可確定不同材料、表面條件、應(yīng)力等因素下涂層服役的可靠性。

 

涂層的剪切疲勞試驗(yàn)可參照ASTM F1160標(biāo)準(zhǔn)，其目的是確定涂層在107次正應(yīng)力循環(huán)下的抗疲勞性能，以及涂層的結(jié)合強(qiáng)度和耐久性，試驗(yàn)裝置（見(jiàn)圖2）。制造商應(yīng)根據(jù)涂層類(lèi)型，參照同類(lèi)產(chǎn)品及標(biāo)準(zhǔn)制定涂層的剪切疲勞強(qiáng)度，如ISO13179-1標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定等離子噴涂純鈦涂層107次正應(yīng)力循環(huán)下的疲勞剪切強(qiáng)度為10MPa。

 

圖2 涂層的剪切疲勞試驗(yàn)測(cè)試裝置示意圖

 

涂層靜態(tài)剪切強(qiáng)度測(cè)試參照ASTM F1044標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)連續(xù)磷酸鈣涂層或金屬涂層對(duì)于基體的剪切力或剪切后平行于水平面的涂層間的結(jié)合力。根據(jù)涂層類(lèi)型，參照同類(lèi)產(chǎn)品及標(biāo)準(zhǔn)制定涂層的剪切強(qiáng)度，如FDA關(guān)于指南文件中規(guī)定，金屬涂層與基體結(jié)合界面的靜態(tài)剪切強(qiáng)度不低于20 MPa。

 

涂層靜態(tài)拉伸強(qiáng)度測(cè)試參照ASTM F1047標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)圖3），評(píng)價(jià)連續(xù)磷酸鈣涂層或金屬涂層對(duì)于基體的附著力或涂層間的結(jié)合力。制造商應(yīng)根據(jù)涂層類(lèi)型，參照同類(lèi)產(chǎn)品及標(biāo)準(zhǔn)制定涂層的拉伸強(qiáng)度，如FDA關(guān)于指南文件中規(guī)定，金屬涂層與基體結(jié)合界面的靜態(tài)拉伸強(qiáng)度不低于22 MPa；ISO13779-2標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，羥基磷灰石涂層與基體的粘結(jié)強(qiáng)度不低于15 MPa。

 

圖3 涂層與基體間拉伸強(qiáng)度測(cè)試裝置示意圖

 

彎曲疲勞試驗(yàn)可評(píng)價(jià)基體結(jié)合涂層后的耐疲勞性能，也可為涂層粘結(jié)效果（即抗破碎、抗裂紋等）提供一個(gè)主觀評(píng)價(jià)，進(jìn)而評(píng)價(jià)涂層制備工藝及參數(shù)的合理性。試驗(yàn)方法可參照ASTM F1160標(biāo)準(zhǔn)，磷酸鈣涂層、金屬多孔和非多孔涂層、金屬/磷酸鈣均可進(jìn)行該試驗(yàn)。 

 

涂層的耐磨性試驗(yàn)按照ASTM F1978標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行磨耗試驗(yàn)（見(jiàn)圖4），利用裝載H-22砂輪的泰伯磨損機(jī)，并使用250 g的總負(fù)荷，每個(gè)樣品應(yīng)當(dāng)運(yùn)行至少100個(gè)周期。熱噴涂涂層在磨損100個(gè)周期后，其質(zhì)量損耗的總值應(yīng)當(dāng)小于65 mg（按重量計(jì)）。

 

圖4 泰伯磨耗試驗(yàn)示意圖

A泰伯磨耗試驗(yàn)機(jī)  B 試驗(yàn)前測(cè)試樣品  C試驗(yàn)后測(cè)試樣品

 

2.3 涂層穩(wěn)定性及耐腐蝕性評(píng)價(jià) 

 

對(duì)于磷酸鈣類(lèi)涂層，還應(yīng)按照ASTM F1926標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)噴涂后的涂層的溶解度和溶解速率進(jìn)行試驗(yàn)，研究其在TRIS緩沖溶液中的體外溶解特性，并與噴涂前的顆粒溶解特性相對(duì)比。 

 

除關(guān)注涂層的機(jī)械性能外，還應(yīng)關(guān)注其耐腐蝕性能，已有研究證實(shí)Ti6Al4V合金其中的V、Al是對(duì)生物體有潛在毒副作用的元素，特別是V的生物毒性要超過(guò)Ni/Cr，如出現(xiàn)過(guò)度腐蝕，會(huì)導(dǎo)致腐蝕產(chǎn)物進(jìn)入人體組織，引起嚴(yán)重周?chē)M織毒性反應(yīng)，導(dǎo)致植入假體松動(dòng)及翻修。

 

對(duì)于基體和涂層的成分不同的金屬等離子噴涂涂層，由于不同金屬間的腐蝕電位不同，可能引起電偶腐蝕；電子束熔融增材制造的產(chǎn)品，垂直于打印方向的面上的鈦合金由于α+β相界面積大，α相含量較高，且優(yōu)先被溶解，造成其開(kāi)路電位、腐蝕電位和鈍化電流密度較低，耐腐蝕性較鍛件有所下降。在開(kāi)發(fā)涂層產(chǎn)品時(shí)，如預(yù)期匹配的組合沒(méi)有骨科植入物領(lǐng)域的成功應(yīng)用，應(yīng)在產(chǎn)品上市前認(rèn)真評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)，除關(guān)注不同材質(zhì)界面間是否存在腐蝕現(xiàn)象和使用電化學(xué)法確定腐蝕電位（Ecorr）及腐蝕速率（Icorr）外，還應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品的金屬離子析出試驗(yàn)，測(cè)定離子析出濃度并進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

 

2.4 涂層生物相容性評(píng)價(jià) 

 

人工髖關(guān)節(jié)假體上的涂層，應(yīng)按照GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，必要時(shí)開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)，試驗(yàn)項(xiàng)目（見(jiàn)表1）。

 

表1 GB/T16886系列生物學(xué)試驗(yàn)

 

如果多孔涂層在成分、相組成、形態(tài)學(xué)等方面與已上市涂層產(chǎn)品無(wú)可比性，還應(yīng)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及適當(dāng)?shù)慕M織學(xué)分析，證明其在體內(nèi)的骨長(zhǎng)入效果（長(zhǎng)入深度、結(jié)合強(qiáng)度）或是否會(huì)引起周?chē)M織的損傷。

 

3 涂層工藝的評(píng)估

 

制造商除對(duì)涂層的成分、微觀組織、機(jī)械性能、生物學(xué)性能等進(jìn)行研究外，還應(yīng)評(píng)估涂層工藝對(duì)產(chǎn)品力學(xué)性能的影響。以高溫?zé)Y(jié)產(chǎn)品為例，涂層制備需要在高溫環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間加熱促進(jìn)涂層與基體的冶金結(jié)合，高溫環(huán)境會(huì)使基體晶粒長(zhǎng)大，顯微組織為粗大的網(wǎng)籃狀組織和魏氏組織，燒結(jié)態(tài)股骨柄力學(xué)性能顯著降低。為保證人工髖關(guān)節(jié)類(lèi)產(chǎn)品的安全有效性，制造商除可按照ASTM F1160標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試件彎曲疲勞試驗(yàn)以評(píng)價(jià)基體結(jié)合涂層后的耐疲勞性能，還應(yīng)提供應(yīng)選取其燒結(jié)產(chǎn)品部件中的“最差情況”按照ISO7206系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行產(chǎn)品的疲勞試驗(yàn)，如根據(jù)ISO7206-4進(jìn)行股骨柄的柄部疲勞試驗(yàn)；根據(jù)ISO7206-6進(jìn)行股骨柄的頭頸部疲勞試驗(yàn)；按照ISO7206-12標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行金屬髖臼抗變形試驗(yàn)。

 

結(jié)語(yǔ)

 

隨著臨床醫(yī)學(xué)和材料科技的進(jìn)步，表面涂層技術(shù)在關(guān)節(jié)假體領(lǐng)域得到了成功應(yīng)用，業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)也將更多的關(guān)注涂層在關(guān)節(jié)臨床中的應(yīng)用與評(píng)價(jià)。隨著基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用結(jié)合的不斷加快，未來(lái)將會(huì)涌現(xiàn)出新的多孔涂層產(chǎn)品，除本文中提及的方法外，將會(huì)有更多與之相適應(yīng)的方法應(yīng)用于涂層評(píng)價(jià)。然而，目前的表面涂層評(píng)價(jià)方法仍然有許多不足，通過(guò)體外評(píng)價(jià)方法獲得的表面涂層的形貌學(xué)、力學(xué)性能和生物學(xué)性能與人工髖關(guān)節(jié)臨床安全有效性的關(guān)聯(lián)性和可接受指標(biāo)仍然有待繼續(xù)研究確立。因此，需要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究能力，制定科學(xué)的技術(shù)指標(biāo)和試驗(yàn)方法，以確保產(chǎn)品的安全有效性，同時(shí)也為注冊(cè)申報(bào)提供充分的支持性數(shù)據(jù)。